3 курс / Патологическая физиология / ОБЩАЯ_НОЗОЛОГИЯ_–_ОБЩЕЕ_УЧЕНИЕ_О_БОЛЕЗНИ,_ЭТИОЛОГИИ_И_ПАТОГЕНЕЗЕ

Виды несовершенного остеогенеза, не связанные с патологией коллагена I типа

V тип относят к аутосомно-доминантному типу наследования. Клиническая картина подобна IV типу. Особенностью является склонность к формированию гиперпластической костной мозоли; оссификации межкостной мембраны предплечья и голени, что ведёт к ограничению супинации и пронации; непроницаемость рентгеновских лучей в метафизах костей у детей.

VI тип клинически подобен II и IV типу, но отличается типичной гистологической картиной

– формированием обширных полей остеоида за счёт нарушения минерализации, которые не сопровождаются нарушениями минерального обмена в кости.

VII тип проявляется деформациями длинных костей, укорочением проксимальных отделов конечностей, соxa vara, сопровождается нормальным дентиногенезом и обычным цветом склер. Характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. VII тип несовершенного остеогенеза обусловлен мутацией гена в хромосоме 3р22-24.1, который кодирует ассоциированный с хрящом протеин (the cartilageassociated protein gene – СRTAP). СRTAP является кофактором для посттрансляционной модификации коллагена I типа. Тяжесть заболевания зависит от степени дефицита СRTAP. При абсолютном дефиците СRTAP наступает пренатальная смерть или ребёнок рождается с тяжёлой формой несовершенного остеогенеза.

VIII тип – тяжёлый тип течения, клинически подобен ІІ типу, характеризуется аутосомнорецессивным типом наследования, связан с мутацией LEPRE1. Диагностируется в перинатальном возрасте. Характерны тяжёлые деформации костей, белые склеры, сопровождается нормальным дентиногенезом.

Такие варианты несовершенного остеогенеза, как остеопороз-псевдоглиома, Bruck-синдром, Cole-Carpenter синдром, не входят в вышеупомянутые типы несовершенного остеогенеза.

Синдром остеопороз-псевдоглиома вызван мутациями в гене, который кодирует низкой плотности липопротеин-рецептор-связанный протеин 5 (LRP5), клинически проявляется слепотой и ломкостью костей. Считают, что LRP5 принимает участие в пролиферации и дифференцировке остеобластов.

Bruck-синдром – аутосомно-рецессивное заболевание, которое связано с мутациями фермента телопептидлизилгидроксилазы костного коллагена I типа. Сопровождается врождёнными суставными контрактурами и ломкостью костей.

Cole-Carpenter синдром – тяжёлая прогрессирующая форма несовершенного остеогенеза, сопровождается множественными краниосиностозами и задержкой роста.

Клиническая картина несовершенного остеогенеза

Клиническая картина охватывает широкий спектр как скелетных, так и экстраскелетных симптомов. Переломы могут возникать во внутриутробном периоде, в момент родов или в постнатальном периоде.

Иногда переломы начинаются в возрасте 7-12 лет. Чаще отмечаются переломы диафизов длинных костей, рёбер и ключиц. Переломы чаще бывают поперечными, иногда – косыми. Множественные переломы одной и той же конечности приводят к её незначительному анатомическому укорочению и искривлению. Однако не только переломы являются причиной тех тяжёлых деформаций, которые наблюдаются у этих больных. В их возникновении и усугублении большое значение имеют статико-динамические условия и вынужденное положение, в котором длительное время находится больной.

Экстраскелетные проявления НО происходят в других органах, которые содержат коллаген:

глаза: тонкие голубые склеры, склонные к перфорации;

зубы: при прорезывании отчасти прозрачные и бесцветные (коричневатые), склонные к выпадению;

уши: глухота (одноили двусторонняя), возникает из-за повреждения костей среднего уха;

сердце и сосуды: аномалии клапанов сердца и аорты;

почки: камни и гиперкальциемия;

кожа: келоидные рубцы после повреждений или операций.

371

Диагностические критерии

Пациенты с остеопорозом неясной этиологии и/или с множественными периферическими переломами должны быть обследованы на предмет несовершенного остеогенеза. Исследование должно включать:

изучение семейного анамнеза,

общий осмотр,

исследование слуха,

обследование глаз и зубов,

обследование сердца.

Инструментальные методы исследования позволяют выявлять деформации скелета, остаточные явления предыдущих переломов и деформаций.

Лечение несовершенного остеогенеза

Целью лечения больных с несовершенным остеогенезом является улучшение физической активности пациентов, что включает:

o уменьшение частоты переломов,

o предотвращение развития деформаций и кифосколиоза,

o предупреждение снижения плотности костной ткани при иммобилизации конечности,

oулучшение функциональной активности пациента.

Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы (мукополисахариды + -ōsis) – группа наследственных болезней соединительной ткани, обусловленных нарушением обмена гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов) в результате генетически обусловленной неполноценности ферментов, участвующих в их расщеплении. Наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Поражается система лизосомных ферментов, участвующих в катаболизме гликозаминоглика-

нов.

Вследствие ферментативной недостаточности гликозаминогликаны накапливаются в большом количестве в органах и тканях, поэтому мукополисахаридозы относят к болезням накопления. В результате нарушается функциональное состояние различных органов и систем. Поскольку гликозаминогликаны входят в состав соединительной ткани, одним из ведущих проявлений мукополисахаридоза является системное поражение скелета и задержка физического развития.

По современной классификации, в зависимости от характера ферментативного дефекта, выделяют восемь основных типов мукополисахаридозов. Встречающийся в литературе термин «гаргоилизм», введенный английским врачом Эллисом в 1936 г., объединяет мукополисахаридозы типа I (Н и S) и типа II.

Мукополисахаридоз типа I-Н (синдром Гурлер). Впервые описан немецким педиат-

ром Гурлер в 1919 г. Часто наблюдается у детей, родители которых находятся в кровном родстве. Частота среди новорожденных 1:20000–1:25000.

Признаки болезни появляются уже на первом году жизни, а к 1-2 годам все клинические проявления достаточно выражены. Отмечаются:

скафоцефалия (череп в форме киля лодки),

грубые черты лица,

шумное дыхание ртом, обусловленное аденоидами и пороками развития лица и носа,

постепенно прогрессирует отставание в росте,

формируются неправильное телосложение и деформации скелета: шея короткая, нижние ребра выступают, наблюдаются кифоз грудного и поясничного отделов позвоночника (в положении сидя вид «кошачьей спины»), лопатки расположены высоко, кисти широкие, V палец короткий, искривлен (кисть напоминает когтистую лапу),

постепенно развиваются сгибательные контрактуры, сначала плечевых и локтевых суставов, несколько позже – суставов нижних конечностей, вследствие чего больные ходят на полусогнутых ногах на цыпочках (рис. 13),

372

за счёт слабости брюшной стенки и значительной гепатоспленомегалии живот увеличен в размерах,

поражение соединительной ткани проявляется пупочными и паховыми грыжами, гидроцеле, изменениями со стороны сердца (систолический шум, приглушенные тоны, расширение границ сердца, на ЭКГ – диффузное поражение миокарда),

изменения со стороны глаз: помутнение роговицы различной степени выраженности, нередко увеличение размеров роговицы, врожденная глаукома, застойные явления на глазном дне и атрофия сосков зрительных нервов, пигментная дистрофия сетчатки,

снижение слуха,

чрезмерное развитие пушковых волос,

нарастающая с возрастом умственная отсталость вплоть до состояния, напоминающего ювенильную амавротическую идиотию,

неврологическая симптоматика (повышение тонуса мышц, параличи, нарушение координации движений).

Рис. 13. Синдром Гурлер: типичные внешние проявления.

Рис. 14. Синдром Гурлер. Рентгенологическое исследование: изменения позвонков и позвоночного столба.

13

14

При рентгенологическом исследовании выявляются:

изменения позвонков и позвоночного столба (тела позвонков кубовидные с закругленными контурами, постепенно уплощаются, XII грудной и I-II поясничные позвонки языкообразные со скошенным передне-верхним углом, короткими и утолщенными отростками, углообразный кифоз пояснично-грудного отдела) (рис. 14);

изменения грудной клетки (ребра в передних отделах утолщены, в задних истончены, в результате чего имеют саблевидную и лопатовидную форму);

изменения ключиц (они короткие, с утолщенными медиальными концами и изогнутыми и опущенными книзу латеральными);

изменения плечевых костей (головки их уменьшены в размерах и смещены кнаружи и дистально от недостаточно развитых суставных впадин лопаток);

изменения таза (он как бы сдавлен с боков, крыша вертлужных впадин скошена);

изменения бедренных костей (их головки небольших размеров, поэтому возможен подвывих и вывих головки бедра): других длинных трубчатых костей (диафизы и костномозговой канал расширены, кортикальный слой истончен);

изменения кистей (пястные кости, средние и проксимальные фаланги широкие и короткие, ногтевые фаланги гипоплазированы);

изменения черепа (макроцефалия, краниостеноз, турецкое седло в виде башмака, кости лицевого черепа недоразвиты).

Вначале развития болезни у детей раннего возраста синдром Гурлер необходимо дифферен-

цировать с:

373

врожденными деформациями позвоночника (для последних не характерна поза «кошачьей спины», умственная отсталость, грубые черты лица, специфические биохимические нарушения);

гипотиреозом (для него характерны затянувшаяся желтуха и запоры в анамнезе, сухость кожи; тонкие, тусклые, ломкие, сухие волосы, нет характерных костных деформаций).

Мукополисахаридоз типа I-S (болезнь Шейе; поздний синдром Гурлер). Впервые описан американским офтальмологом Шейе в 1962 г. Мукополисахаридозы типов I-Н и I-S рассматривают как варианты одной болезни.

При рождении признаки болезни отсутствуют. Первые симптомы (ограничение разгибания пальцев рук) появляются в 3-6 лет.

Постепенно развивается ограничение движений и в других суставах верхних конечностей. Ограничения движений нижних конечностей незначительны, возможна их вальгусная деформация. Наиболее выраженными все симптомы болезни становятся к периоду полового созревания (рис.

15).

Рис. 15. Болезнь Шейе: типичные внешние проявления

Отмечается небольшая задержка роста. Больные коренасты с сильно развитой мускулатурой, черты лица грубые, характерен широкий рот с опущенными вниз углами. Наблюдается повышенное оволосение, утолщение и натяжение кожи на пальцах, пупочная или паховая грыжа. Возможны также синдром запястною канала вследствие сдавления срединного нерва, что сопровождается парестезиями в III-IV пальцах кисти и атрофией мышц возвышения большого пальца, помутнение роговицы, глаукома (у больных старше 30 лет), пигментная дистрофия сетчатки. Иногда развивается недостаточность клапанов аорты или аортальный стеноз, гепатоспленомегалия отмечается редко. Интеллект больных сохранен. При рентгенологическом исследовании скелета выявляются те же изменения, что и при синдроме Гурлер, но менее выраженные.

Мукополисахаридоз типа II (синдром Гунтера). Клинические симптомы появляются позднее, чем при синдроме Гурлер (у детей старше 2 лет) и менее выражены. Чаще болеют мальчики. Характерны грубые черты лица, скафоцефалия (аномально удлиненный и узкий череп, неправильная форма которого связана с преждевременным закрытием проходящего в верхней его части сагиттального шва между теменными костями) (рис. 14), шумное дыхание, низкий грубый голос, частые ост-

рые респираторные вирусные инфекции. Кифоз обычно не развивается; в 3-4 года появляются нарушения координации движений – походка становится неуклюжей, дети при ходьбе часто падают, изменяется поведение – характерна эмоциональная лабильность, агрессивность. Отмечаются также прогрессирующая тугоухость, узелковые поражения кожи спины, остеоартриты, незначительная гепатоспленомегалия. В более старшем возрасте появляется лёгкое помутнение роговицы. Снижение интеллекта выражено в меньшей степени, чем при синдроме Гурлер.

При рентгенологическом исследовании костной системы изменения те же, что и при мукополисахаридозе I-Н, но менее выражены.

Рис. 16. Синдром Гунтера у мальчика 2 лет – грубые черты лица, скафоцефалия.

Выделяют два варианта болезни – А и В. При варианте А все симптомы выражены, болезнь протекает тяжело, с умственной отсталостью; смерть наступает до 15 лет. При варианте В течение болезни лёгкое, умственная отсталость выражена незначительно или отсутствует, больные нередко доживают до 30 лет.

374

Мукополисахаридоз типа III (синдром Санфилиппо, болезнь Санфилиппо). Опи-

сан американским педиатром Санфилиппо в 1963 г. Частота 1 на 100000-200000 новорождённых. После рождения в течение 3-5 лет ребёнок развивается нормально, однако в некоторых случаях наблюдаются неуклюжая походка, затрудненное глотание. Первые симптомы болезни в виде нарушений сна появляются у детей старше 3 лет. Постепенно развивается апатия, снижается интерес к игрушкам, отмечается задержка психомоторного развития, нарушения речи, черты лица грубеют. Появляются недержание мочи и кала, дети перестают узнавать окружающих. Отмечаются также задержка роста, контрактуры суставов, гипертрихоз, умеренная гепатоспленомегалия.

При рентгенологическом исследовании костные изменения такие же, как при синдроме Гурлер (но выражены незначительно), или отсутствуют. В отличие от описанных выше типов мукополисахаридозов при болезни Санфилиппо в клинической картине преобладает умственная отсталость; поражения роговицы и сердечно-сосудистой системы отсутствуют. Летальный исход наступает обычно в возрасте 10-20 лет вследствие присоединения интеркуррентных инфекций.

Мукополисахаридоз типа IV (синонимы: синдром Моркио, болезнь Моркио, недостаточность галактозо-6-сульфатазы, недостаточность бета-галактозидазы, мукополисахаридоз IVA, мукополисахаридоза IVB). Заболевание в 1929 г. независимо друг от друга впервые описали уругвайский педиатр Моркио и английский радиолог Брейлсфорд.

Частота до 1: 40000. Дети рождаются без признаков болезни. Первые симптомы появляются в возрасте 1-3 года, и к 7-8 годам клиническая картина уже полностью выражена. Отмечаются резкая задержка роста (рост взрослого больного около 100 см), непропорциональное телосложение (относительно короткое туловище, микроцефалия, короткая шея), грубые черты лица, деформация грудной клетки (куриная, бочкообразная, килеобразная), кифоз или сколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника (рис. 17). Питание снижено. Возникают контрактуры в локтевых, плечевых, коленных суставах, отмечается вальгусная деформация нижних конечностей, плоскостопие. Мышечная сила снижена.

В случае компрессии спинного мозга помимо мышечной гипотонии отмечается поражение пирамидной системы, возможно развитие параплегии, паралича дыхания. Кожа утолщена, её тургор и эластичность снижены. Часто выявляются пупочные и паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота. Нередко отмечается снижение слуха, дистрофические процессы в роговице. Почти у всех больных, доживших до 20 лет, развивается глухота. Интеллект не снижен.

Рис. 17. Синдром Моркио: типичные внешние проявления.

При рентгенологическом исследовании обнаруживаются изменения позвонков: в шейном отделе выявляется гипоплазия или аплазия зубовидного отростка, в грудном – сколиоз, поясничном – кифоз. Во всех отделах отмечается платиспондилия – уплощение и расширение тел позвонков, чем объясняется характерное укорочение туловища и необычно короткая шея. Изменяются кости таза: вертлужные впадины плоские и широкие, их крыша скошена, крылья подвздошных костей неправильной формы; контуры всех костей неровные; головки бедренных костей уплощены. Характерна увеличивающаяся с возрастом вальгусная деформация нижних конечностей. Пястные кости и фаланги укорочены и утолщены; проксимальные концы пястных костей конусообразные, концевые фаланги гипоплазированы. Кости предплечья укорочены; локтевая кость не достигает лучезапястного су-

375

става, отмечается вывих её головки в локтевом суставе; эпифизы треугольной формы. Дистальные эпифизы костей голени скошены, стопы деформированы.

Дифференциальный диагноз проводят с различными вариантами нанизма, при котором отсутствуют специфические изменения скелета.

В большинстве случаев летальный исход наступает до 20 лет вследствие сердечно-легочной недостаточности, развивающейся на фоне интеркуррентных заболеваний. Возможна внезапная смерть в результате смещения атланто-окципитального сочленения и повреждения ствола мозга.

Мукополисахаридоз типа VI (синдром Марото-Лами, болезнь Марото-Лами) в

1960 г. впервые описан французскими врачами Марото и Лами.

Первые симптомы появляются у детей старше 2 лет. Характерно отставание в росте, грубые черты лица (как при синдроме Гурлер, но менее выражены), малые размеры верхней челюсти, короткая шея, бочкообразная грудная клетка, укороченные ключицы (рис. 18). Отмечаются сгибательные контрактуры суставов верхних конечностей (больные не могут поднять руки вверх); с возрастом появляются контрактуры в суставах нижних конечностей, нарушается походка (рис. 19). Часто присоединяются острые респираторные вирусные инфекции. Нередко выявляются грыжи, гепатоспленомегалия. Могут наблюдаться гидроцефалия, спастические параличи. Интеллект не страдает.

При рентгенологическом исследовании выявляются изменения формы позвонков, которые вначале имеют двояковыпуклую форму, а затем приобретают кубовидную или клиновидную; деформации таза: он приобретает форму треугольника, вертлужные впадины мелкие, головки бедренных костей гипоплазированы, треугольной формы или уплощенные. Малые берцовые кости укорочены. Кисти и стопы чаще обычной формы, иногда напоминают изменения при синдроме Гурлер (когтистая лапа) и болезни Моркио (деформация стопы). Отмечается деформация костей верхних и нижних конечностей, ребер, ключиц; возможен асептический некроз головки бедренной кости.

По степени выраженности симптомов болезнь Марото-Лами делят на типичную классическую форму (А) и лёгкую, или мягкую (В), с незначительной выраженностью симптомов. Дифференциальный диагноз проводят с синдромом Гурлер, при котором страдает интеллект.

Рис. 18. Синдром Марото-Лами: (типичные	Рис. 19. Синдром Марото-Лами: (типичные
внешние проявления у девочки 9 лет) – гру-	внешние проявления у девочки 9 лет) – кон-
бые черты лица, бочкообразная грудная клет-	трактуры верхних и нижних конечностей
ка.

Мукополисахаридоз типа VII (синдром Слая). Описан Слаем в 1973 г. Клинические проявления схожи с синдромом Санфилиппо. Диагноз устанавливают только при детальном биохимическом исследовании.

Мукополисахаридоз типа VIII (синдром Ди Ферранте). Описан Ди Ферранте и др. в 1978 г. По клиническим проявлениям схож с мукополисахаридозом типа IV (синдром Моркио), но в отличие от него при мукополисахаридозе типа VIII выражена задержка психомоторного и интеллектуального развития.

Диагноз основывается на:

клинических проявлениях,

данных рентгенологического исследования,

определении экскреции с мочой гликозаминогликанов,

376

исследовании активности специфических ферментов в культуре клеток (фибробластах кожи и лейкоцитах),

исследовании амниотической жидкости (антенатальная диагностика).

Лечение симптоматическое. При этом больных наблюдают разные специалисты – хирурги (удаление грыж), ортопеды (ортопедическая коррекция нарушений опорно-двигатель-ного аппарата), педиатры (в связи с частыми острыми респираторными вирусными инфекци-ями, сердечнососудистой недостаточностью), оториноларингологи (в связи с нарушениями слуха, хроническими отитами и синуситами), офтальмологи, нейрохирурги и невропатологи (внутричерепная гипертензия).

Прогноз при всех формах неблагоприятный, т.к. с возрастом нарастают изменения скелета, нарушения функций различных органов и систем.

Диффузные болезни соединительной ткани

Диффузные болезни соединительной ткани (коллагенозы) представляют собой группу болезней, при которых наблюдается генерализованное поражение соединительной ткани. Это поражение может проявляться главным образом со стороны суставов (ревматоидный артрит), сердца (ревматизм), кожи (склеродермия) или сосудов (узелковый периартериит). Системная красная волчанка проявляется поражением всей соединительной ткани.

Этиология

Болезни коллагена, в том числе так называемые коллагенозы, возникают из-за множества причин. Причиной болезни могут послужить:

инфекция, особенно стрептококковая,

охлаждение,

избыточная инсоляция,

лекарственная непереносимость,

наследственная предрасположенность.

Коллагеноза возникают из-за мутации гена, приводящей к изменению формы коллагеновой молекулы, или ошибки в пострансляционной модификации коллагена. Также болезни могут быть вызваны недостатком или «неправильной работой» ферментов, вовлеченных в биосинтез коллагена – дефицит ферментов гидроксилирования (пролин-, лизингидроксилазы), гликозилтрансфераз, N- проколлагеновой и С-проколлагеновой пептидаз, лизилоксидаз с последующим нарушением поперечных сшивок, дефицит меди, витаминов В6, C.

Практически любая генная мутация, вёдет к утрате или изменению функций коллагена, что, в свою очередь, отражается на свойствах тканей и органов. Генные мутации в коллагеновом домене могут привести к изменению формы тройной спирали, путем вставки/делеции аминокислоты или замены Gly на другое основание. Мутации в неколлагеновых доменах могут привести к неправильной сборке α-цепей в надмолекулярные структуры (фибриллы или сети), что также ведёт к утрате функций. Мутантные α-цепи способны образовывать трехспиральный комплекс с нормальными α-цепями. В большинстве случаев, такие комплексы не стабильны и быстро разрушаются, однако такая молекула может и нормально выполнять свою роль, если не затронуты функционально важные области. Большинство болезней, вызванных мутациями в коллагеновых генах, являются доминантными.

Патогенез

Диффузные болезни соединительной ткани являются типичным примером аутоиммунных болезней. Доказательством этого являются:

содержание в крови антител, реагирующих с собственными тканями организма;

скопление в пораженной ткани лимфоцитов и плазмоцитов;

наличие в очаге поражения комплексов антиген-антитело;

эффективность иммунодепрессантов.

Начинается процесс тем, что появившийся аутоантиген действует на иммунокомпетентные клетки, и они вырабатывают антитела против «своего».

Вторая возможность возникновения болезни заключается в том, что под влиянием этиологического фактора лимфоциты так меняют свои свойства, что начинают реагировать на своё, как на чужое (запретные клоны). Это относится как к В-, так и Т-лимфоцитам. Антитела при этом образуются

377

против всех элементов соединительной ткани, в том числе против ядерной ДНК и цельных ядер клеток.

Что касается коллагена, то здесь возможна специфическая аутоиммунная реакция, но, как уже было сказано выше, вероятность этого невелика. Повреждение коллагена скорее объясняется тем, что циркулирующие в крови комплексы антиген-антитело при прохождении через сосудистую стенку задерживаются на базальной мембране, в состав которой входит коллаген. К комплексам антигенантитело присоединяется комплемент, который вызывает дополнительное повреждение коллагена. Процесс усугубляется тем, что сюда устремляются нейтрофильные гранулоциты и другие клетки воспаления. Фагоцитируя комплексы, они сами после этого часто разрушаются, освобождая свои лизосомальные ферменты. Последние подвергают гидролитическому расщеплению белки, нуклеиновые кислоты и тем создают условия для появления новых аутоантигенов. Создается своеобразный порочный круг, объясняющий системность поражения и длительность течения болезни.

Иммунологические расстройства при этом всегда сочетаются с нарушениями микроциркуляции. Иммунные комплексы, оседая на мембранах капиллярных сосудов, увеличивают их проницаемость. Контакт с поврежденной сосудистой стенкой активирует фактор Хагемана и кининовую систему. Выход фибрина за пределы сосуда и отложение его между коллагеновыми волокнами и внутри них приводят к фибриноидному набуханию, что является одним из самых характерных признаков диффузных болезней соединительной ткани.

Таким образом, соединительная ткань – это сложнейшая структурная и многофункциональная система, которая объединяет в единое целое различные органы и ткани организма. Поэтому от метаболических процессов, происходящих в соединительной ткани, зависят процессы адаптации организма, стабильность его органов и систем. Понимание особенности метаболизма соединительной ткани и раннее выявление его нарушений может составить основу профилактики формирования и прогрессирования многих хронических состояний в детском возрасте.

378