5 курс / Госпитальная педиатрия / Основы_GMP_производство_лекарственных_средств_Федотов

/08 Гдова 4

Суть GMP состоит в том, <ITO на смену траОIlЦllЯМt МIlеllllЯМ и

оооерию приходит четlШ.Я нормативная Сllстема, которая ИСКlIЮL!аСТ

возможность ошибки (или не выявленной ошибки) и ставит каждого в условия, когда он должен работать так, как предусмотрено, и выполнение работы должно быть документально подтвер.жлено.

Это закон выпуска ответственной ПРОДУКIlИИ,			места глаголам
«хочу'> И «думаю» нет, а есть единственная схема работы:
-	ошжен сделать;
-	:lIIаю, как	(по ИНСТРУКIlИИ);

-вЫnОJlНlLIl работу~

-nодтвердlLll выполнение протоколом на серию продукции.

Объем документации на серию определяется спецификой про­

ИЗВОДства. Например, в производстве стерильных лекарственных

средств,	финишной стерилизации,	к протоколу серии
	прикладывать распечатки диаграмм	всех термодаТ'IИ-

ков Ilикла стерилизации и т. д.

В промышленности есть	схемы выдачи разрешения на вы-
Л"!"'''' продукции (рис. 4.3):
- по результатам испытаний (контроля);
- по докумеНТdllИИ на серию	и	выбороч-
ного контроля.
Первый подход		еДИНИIlЫ продук-

ции могут быть проверенЬJ неразрушающими методами (автомобиль, микросхема, электрический прибор и т. д.).

rю~~~лq---IIJак
				rиспытаний		06ЬIЧНwtIt
			единиц			ПОДХОД

контроль

невозможен,

проееРllет<:я ТОЛЬКО

Рис. 4.3. Два варианта принятия решения о выпуске продукции

к лскар<-'ТвеНIIЫМ средствам не ОТНОСИТСSI. ОНИ не могут быть ПРОl.lерены нераJРУШ:IЮЩИМИ методами. ПровереЮIaЯ еДИНИllа

продукции,	н.шримср, на	не при годна к использова-
нию. Дело	усугубляется	'11'0 лекарствеtllюе средство должно

быть не просто эффективным. Оно LI"Jjл\'f"" быть беJОЛtIСВЫМ.

110		Гдава 4

Целью производства является выпуск продукции заданного

наименования и в нужном количестве с выполнением требований к идентичности, активности (эффективности), качеству и чистоте.

(cGMP. § 211.100).

Серия продукции должна быть однородной во всем ее объеме.

Это свойство зависит

однородности или идентичности:

-исходных и упаковочных материалов;

-оборудования;

-процессов;

-порядка выполнения всех Шlераний;

-персонала;

-документации.

Вопределении серии ключевыми понятиями являются:

-один объем или одна серия исходного материала;

-один произвопственныи цикл (для непрерывного проювопства --

продукция, выпущенная в течение определенного времени, или

определенное количество продукции). Остановимся на этих понятиях подробнее.

Под «одним объемом исходного материала» ПОН~1мается то, 'IТO все исходные и упаковочные матсриа"гIЫ должны быть взяты из од­

них и серий материалов, прошедших входной контроль и до­

пущенных в производство.

Это следует отразить в протоколе серии готовой продукции.

В нем

быть

номера серии всех исходных и упа-

ковочных материалов, использованных при производстве данной се­

рни готовой продукции.

в Оllределении серии дается указание на «едuную nOClleooвamellb­

иость nРОII::июikтвенньц операции» и ",единый цикл стерилизации».

Эти понятия сВязаны с затратами на оборудование, вьшсленисм

Производственных площадсй и пр.

Технологические схемы могут иметь разветвления с последую­

щим объединением в один процесс. Определение серии в таких слу­

чаях может вызывать конфликты интересов.

Некоторые руководители предприятии стремятся объединять в

"по,,, серию

что выпускается

одного

ИСХОДНЫХ

РИалов, независимо от схемы пронесса и количества оборудования

одного назначения.

Всегда

это допустимо? Рассмотрим это на примерах.

lJ2				Глава 4

поЗволиет найти проблему, если обнаружена нестерильность про-

дукuии, е. по номеру подсерии установить, в каком

проиесс неудовлстворителен.

В зак,lЮ<Jается роль правильноro определения серии и

серий продукuии: несмотря на то, что в проuесее есть развствление, можно fiаити причину при отклонениях продукuии от заданных тре­

бований.

ЛоptU.llе.Аьные ветви внутри nрои.ессо

Примером может служить производство таблеток: все стадии

(прием материалов,

просеивание, гранулирование и

пр.) идут по последовательной схеме, затем разветВJIЯЮТСЯ на

или три таблетпресса, чеro снова объединяются в одну линию

и направляются на упаковку в блистеры (рис. 4.6).

Рис. 4.6. Схема с пара.,тлсльными звеньями внутри проuесса

-неоднозначный вариант.

Разделить серию на подсерии в данном СЛУ'ше не всеГШI воз­

можно, учитывая, что нужно исключить перепутывание разных под­

серий и перекрестные загрязнения и доказать, что они исключены в

действительности, понимая это как УСJЮlше обеспе<lения однородно-

Чтобы серия была однородной, раоотаюшие параллельно таб­

летпрессы должны быть идентичными.

Понятие серии продукuии должно быть определено на самь'7I.

ранних сталиях СОЗдания производства - сталиях проскта и даже конuепuии проекта, поскольку от этого зависит ВСН орп:шизаuия

Производства, паrребности в оБОРУДО8ании

в KOHCtlHOM ~1Тoгe, не­

обходимых затратах.

/14

Глава 4

а)

ПРОИЗ60дС1'ВО в выделенных зонах (обязательное дЛЯ таких про­

llVIIcrCtB

как пеНИЦИJL1ИН, живые вакцины.

из

живых микроорraнизмов и

некоторые другие

биологические лекар-

или

uиклов

во времени с

соответствующей уборкой Ilомещения и оборудования

ЦИКJlами;

Ь)

организаuия воздушных шлюзов и вьггяжных устройств;

сведение к минимуму риска

вызываемого реuир-

куляuией или повторным постуилением необработанного или недоста­

точно об!:mботз,НН1Оro воздуха;

д)

хранение защитной (спеuиальной)

в пределах зон

ИЗIЮДСТЕlа продукции с высоким риском перекрестноro загрязнения;

е) исполыование высокоэффективных методов очистки и обра­

ботки с целью исключения недостаточнои очистки, часто являющеися

причиной перекрестноro заГDЯ:lненИI~:

f)ИСПОJlьзование «закрьпых систем» производства;

наличия остатков преДЫдущего продукта или мою­

щю: средств и маркировка оборудования с указанием статуса tIИСТОТЫ.

5.20 Следует периодиtlески	проверять эффективность	по
предОТВращению перекрестноro	в соотвеТС1вии с	угвер-
жденными инструкциями.

Рассмотрим некоторые примеры перекрестных заrpязнений и методы борьбы с ними.

ВьtmяЖllllR веlllllllAЯЦUЯ

Правильная организаuия вытяжной вентиляuии (местных отсо­

сов ИЛИ систем аспираuии) имеет критическое значение. ОРГdниза­

uия вытяжки	разлиtiается	от"рытых	и З1l"рытых	проиессов,
Особенно чувствительными являются открытые процессы,
Вытяжная	вентиляция должна		заrpязнения	пределы

здания или осаждать их на вытяжные фильтры, а не подавать за­

грязнения в другие части помещения или «ВПIГИвать» загрязнения со

всего помешения в рабочую зону,

lL1Я многих операции вытяжная вентиляция играет критическую

роль. Например, для исключения попадания загрязнений в материал

при взвешивании могут воздушные завесы с ПОI\ЮШЬЮ

однонаправленного (ламинарного) потока воздуха. Вытяжная fJefПИ­

ляция должна предусматриваться открытых проиессов, напри-

при провелении операuий смешивания порошков, измельtlения.

просеивания и пр.

Неправильные решения по вентиляuии широко распространены.

Пример из практики

При посещении предприятия, выпускающего фильтры крови по «Ilaнотехнологиям», нам был задаН вопрос: как избавиться от ]8-

ГDJIЗН'СНИИ продукции" На готовы"

есть ПОСТОРОШlие ВКЛЮ'lе­

ния, Вроде бы все сделано праIШЛЬНО, помещение выполнено rю'гги

люди псрео.neваЮ1'I:Я в постиранную ОДI:ж,ilУ, ра()отает

/16		Глава 4

ривается встряхивание фильтра, ручное или автоматическое, в тече­

ние процесса и по его окончании.

Вытяжные фильтры должны удерживать пыль, не допуская

распространения в другие места. Фильтры

своевременно за­

менять. Их замена должна выполняться аккуратно, не допуская вы­

ГПЯiЗНI~НlArй В окружающую среду.

При производстlЗC высокоэффективных, сенсибилизирующих и

других аНaJЮГИ'IНЫХ видов продукции должны ИСJЮЛЬЗОваться только

индивидуальные фильтры. Каждый такой фильтр следует маркиро­ вать, его использование и утилизацию следует оформлять докумсн-

тально.

Подача в оборудование выполняется через НЕРА

фильтр.

Организаll,UЯ выiJиеняых и чистых 30Н

При работе с опасными веществами организуются вьщеленные

зоны с пониженным давлением воздуха, преШlТствующие распро-

загрязнений пределы рабочего помещения. Эффективным средством является применение зв«рытъlX схем и

ll3O/l.ЯторtнJ. Правильная комбинация nepenaiJtнJ Оавленuя воздуха

также позволяет разделять зоны, не допуская перекрестных

нений и обеспечивая чистоту продукции.

Ответственные операции в производстве стерильных лекар­

CТl'!eHiHbIX среДСТВ должны выполняться в чистых nомещенШlX 111, Практикой подтверждена эффективность применения чистых поме­

щений и в производстве нестерильной продукции.

Таблеточные nрессы

Таблеточные прессы (таблетпрессы), если они не выполнены в

виде изоляторов, размещаться в отдельных помещениях или

зонах, чтобы искпючить псрепутывание продукuии и перекрестные

загрязнения, Они должны быть снабжены эффективными вытяжка­ ми, Примеры рещения показаны в главе 3 для производства

ных фармаuеJIТических субстанций.

Жu(JICОСRШ

Для РЯда процессов, например, гранулирования и обволакива­

ния рекомендуется использовать только свежеприготовленные рас­

творы индивидуально для каждой серии.

При приготовлении раСТВОРОВ

разных серий и их хранении

в течение длительного времени возникает риск хими'/ескою и мик­

робного загрязнения.