5 курс / Госпитальная педиатрия / Основы_GMP_производство_лекарственных_средств_Федотов
.pdfГдава 3
"оставlШ из-за рубежа
До 1991 Г. мы имели мошные произволства АФС. которые обес~
ПС'IИВали наши потребности и поставляли АФС на экспорт более чем в 100 стран мира. Затем Россия почти полностью потеряла соб
ственнос производство АФС и к настояшему времени на 85% по-
крывает свои потребности |
счет импорта. |
Это не просто плохо, это опасно.
Говорят, что российская промышленность АФС не выдержала
конкуренции стран, производяших дешевые АФС по иене в три-
четыре |
россииской. |
|
Остановимся на этом |
звучашем доводе подробнее. |
Что можно сраlшивать по иене? - Можно сравнивать только
продукuию одинакового качества. это ясно каждому. Нельзя срав
нивать по иене надежный. безопасный и экологически зффеКТИШIЫЙ
автомобиль с транспортным срелством на |
отравляюшим |
окружаюшую среду и опасным для всех.
Советская промышленность проюводила субетанuии высокого качества. Это подтверждается высоким объемом экспорта.
Кто и как проверяет кa'lecтвo импортируемых субстанuий сейчас?
Как вообше можно говорить о качсстве импортируемых субстанций,
если их |
проверяет никто? |
|
Ответ ясен: ни о каком качестве говорить нельзя. |
||
Cpa8Нaвamь можно тOllЬКО cpaBHUМoe. Высокос качество наших |
||
прежних субетанuий |
и контроль |
ИХ ПРОЮВОДСТ80М никак нельзя |
сравнивать с «зарубежным» уровнем. У нас качество было выше.
Производство АФС потеряла не только Россия. 20 лет назад
США и другие страны производили АФС, 13 основном, сами. Сейчас
ВВОЗ)IТ из Юro-Восточной Азии.
Но проводить параллель России с западны ии странами нельзя.
В российской глубинке люди готовы работать за 300-400 Евро в месяц.
ЭТО в 10 раз чем в Европе и США Например, в Финляндии
средняя заработная плата у МУЖ'IИН сocrdвляет более 3 тыс. Евро.
Мы вполне могли конкурировать с Азией, вьшускаи АФС более
высокого качества в соответствии с амр.
мы потеряли не только лекарственную независимость. Мы по
теряли независимость в получении исходных материалов даже для
ГЛС, что производим сами.
Это - угроза безопасности страны. Ситуаuия. когда практичеСК~i BCJI фармацевти',еская промышлеflНОСТЬ з<шисит от одной-двух зару
бежных (,7ран, неприемлема.
Во веех странах на рынке правит препприниматели, ~IСХОдЯ из собствеНIIЫХ ПОllИl\.шемых интерссOl!, заБЫI~'1Я о соuиальной
стороне (заНИТ()(,7И собствеюlOГО населения) и безопаСIIОСТИ евоей
80 |
|
|
ClOBO 3 |
3.5.1 Первичиые упаковочные материалы - Европейская Фар
макопея
Общие требования к обеспечению качества при производстве
первичных упакооочных материалов |
ГОСТ Р 53699- |
2009 <,Первичные ynaKOOO<IHbIe материалы |
лекарственных |
средств. Частные требования по применению ГОСТ Р ИСО 9001-
2008 с учетом правил ОМР». Стандарт содержит множестоо искус ственных формулирооок области ИСО 9000, но, тем не менее, от
ра;.каf:Т общий |
ОМР. Он предусматривает аудит поставщиков, |
|
подготовку персонала, аттестаuию проиессов, |
аудит (са |
моинспекuии) и пр.
В Европейской Фармакопее для обозначения упаковочных ма
териалОR применятся термин «контейнер') - «соntа;nеГ». Под этим
понимается предмст, который содержит продукт или предназначен него и КОТОРЫЙ находится или может находиться в непосред-
ственном контакте с продуктом ([23]. 3.2). Укупорочный материал
также являетея первичным упакооочным материалом.
Материал не должен влиять на содержимое, приводя к измсне
нию его характеристик за допустимые предслы.
Европейская Фармакопея устанавливает требования к следую
щим первичным упакооочным материалам:
-материалам из стекла (флаконы, бутылки. ампулы и пр.);
-материалам из пластика, в т. ч. для оодных инфузионных рас-
творов;
- стерильным пластиковым контейнерам для крови человека и
компонентов крови;
-пустым стерильным контейнерам из поливинилхлорида ДНЯ
крови человека и компонентов крови;
- стерильным контейнерам из поливинилхлорида для КроliИ че
ловека, содержащим раствор антикоагулянта:
наборам |
трансфузии крови и компонентов крови; |
-
-
стерильным одноразовым пластиковым шприuам;
резиновым укупорочным |
контейнеров |
оодных растооров, порошков и ЛИОфИJlизированных порошков.
Даются требования по числу раз использования (одноразовый.
многоразовый), прозра"ности. абсорбируюшим и другим соойствам,
физико-химическим параметрам и методам контроля.
JНотеРОILIIОВ из cmelt.iUl. в числе прочего. приведены требо вания к I'ИДРОJJитической стабильности. выражаемые в сопроти
нии выделению растворимых минеральных веществ в ооду при orlpe-
деленных условиях |
контакта ВНУ1РСННСЙ поверхности контейнер" |
или rpанул стекпа с |
водой. ГИДРОЛlпиt[еска~1 СТdБИЛЬНОL'ТЬ оuенива- |
eTCSI 'гитршшнием |
щеЛО'lеЙ. |
Глава 3
ВОЗМОЖНОL'ТЬ nepeKpccTHoro загрязнения другими материалами или
добавками.
Важно, чтобы в процессс производства «(231, 3.2.2):
- не было изменении в составе материалов относительно испы
образцов;
- не было изменений по сравнению с изroтовпением испытанных образцов, ОТКJlOнений температуры при технологиче-
ских операциях или стерилизации;
- не использовались отходы.
ПостаВLЩ1КИ первичных упаковочных материалов также под."е
жат аудиту.
3.5.2 Входной контроль
Производитель лекарственных средств несет ответственность
перед надзорным органом за качество материалов и продукции, в
том числе и первичных упаковочных материалов. С этой целью про
изводитель отбирает пробы материалов для входного контроля и
проверяет их соответствие заданным критериям.
Примером хорошеro руководства по визуальному входному кон
тролю материалов из стекла (кроме шприцев и ампул) явпяется тех
нический OТ'leт РОД TR 43 148), в котором дана классификация де
фектов рекомендации по отбору проб, установлению крите риев приемлемости и приведено множество примеров дефектов ной степени тяжести, обнаруживаемых при визуальном контроле (от
сколов. трешин, неровностей дна до морозноro узора на горлышке
флаконов).
3.5.3 Возможные проблемы Проблемы с первичными упаковочными материа.:1ЗМИ
ве:ще даже в |
работаюших по GМР |
Одной из распро |
||||
страненных проблем явпяется |
(разрушение) флаконов и шпри |
|||||
цев на линии наполнения. |
|
|
|
|||
|
Прнмер |
|
|
|
|
|
|
На ОВНОМ из предприятий лолгое |
не могли установить при- |
||||
|
чину боя шприцев на линии наполнения 1471. На самои линии после |
|||||
|
BblnVI:K<J серии |
были остатки |
пользователем ВЫЯВJlя.:1ИСЬ скры |
|||
|
тые дефекты, на предприятие шли рекламации. Первым деиствием |
|||||
|
ло увеличение |
|
ПРОf!eРКИ шприцев при входном кон- |
|||
|
|
РеЗ:УЛl,ТЗ1ra не ОЫJlО. З81'ем UblJli1 ПIJИI)бt!еТ,~Н<J |
автомз- |
|||
|
|
|||||
|
тичеекого контроля Llелостности |
шприцев. |
Тdкже не |
решило про- |
||
|
блему. |
|
|
|
|
ИССЛfШОВ"li"lие ПРИ'IИН заняло восемь месяцев. В итоге было vссгя
новлено, 'ITO допуски на размеры шприцев выхоnили за
ков |
ЛIНШИ, Т. е. |
:элементов ШГlРИIUlI выходил за |
84
му можetпредставить подтверждение сохранения стерильности при
импорте с учетом таможенных процедур_
Одним из |
'rистоты являстся уровень общеro орга- |
ничсскоro углерода, выделяемоro стеклом в раствор.
"ример из практнки
Мы столкнулись С интересным |
поставив |
из первых |
установок контроля общего органического |
в воде |
800 |
на нащ рынок. Предельно допустимая конuеН1J)ЗUИЯ тое в воде очи
щенной и инъекuий - 500 ррЬ. Оказалось, что отечественные
флаконы дают фон 800 ррЬ. т. е. значительно больше предельно
_"\Я!<lе~ш отечественного флакона на импортный
Фон импортных флаконов составляет 10-20 ррЬ. Использование
флаконов с более высоким выделением органических веществ из
должно быть запрещено, причем немедленно.
3.6 Биотехнолоrия
Производство био.110гически активных субстанций имеет свои четко выраженные особенности:
- в процсссах участвуют материмы живой природы - микроор ганизмы, они изменчивы в отличие от ХИМИ'lеских сосдинений, про-
цессы гибели |
и размножения |
микроорганизмов |
зависят от |
внешних |
может |
на состав |
и процесс |
очистки, условия могут меняться от серии к серии;
-может потребоваться более жесткий контроль оборудования,
материалов и окружающей среды дпя сведения к минимуму риска
загрязнений;
-на проиессы вдияет ряд параметров, к изменению которых
микроорганизмы имеют высокую чувствительность, продукт и про-
цесс |
могут быть охарактеризованы точно; |
- незначительное изменение условий может привести к нежела тельным и неожиданным изменениям субстанuии и roroooro продукта.
Таким образом, главным отличием биотехнологии от химиче
ского синтеза является ВЩJuа6ельность происсса. Он сильно зависит
от количестна микроорганизмов. проиессов очистки и др.
&е это относится IМК к субстанu,uям. так и к готовому nрооукту, получаемому метоОами 6иотехНOJlozии!
Аттестаuия проиессов выполняется
-демонстраuии стаБилыlстии и надеЖIIОСТИ проиесса;
-оценки вдияния изменеllИ~1 параметров проиесса на качеспlO
IIРОДУКUИИ.
86 |
|
|
Глава |
ПО Европейской фармакопее допускается использование только
яиц от SРF-стал кур (chicken flocks free /огm specijied po/hogens) - стад
кур, свободных 01 специфИ'lеских патогенных микроорганизмов. Есть специальные правила формирования и содержания таких стад.
Согласно 5.2.2 Европейской фармакопеи CТ'dДO - это ''Руппа
птиц, содержащихся в одних условиях, уход за которыми осуществ
ляет специально вьщеленныи дЛя этого персонал, не имеющий кон е не SРF-стадами и веществами, которые могут привести к инфицироваЮ1Ю стада. После того, как SРF-стало определено, в не
го не добамяютея не SРF-птицы.
Все материалы, используемые дЛЯ содержания SPF-cтaдa,
ны быть стерильными. Оргаliизуется специальнос питание, искаю
чающее попалание KYJYdM нежелательных микроорганизмов и т. д.
Помещения ОРГ'ilНИЗУЮТСЯ в виде изоляторов или находятся под
избыточным давлением с подачей воздуха через фильтры. Выполня
ются специальные требования к периодическому контролю Здоровья
птиц и многое другое.
Это подход амр. Пругой подход - это использование каких yronHO яиц и выборочный контроль на присутствие naToreHHblX микроорганизмов. Этот контроль крайне неэффективен и пропуска
ет много инфицированных яиц (крайняя неэффективность выбороч
ного контроля стерильности показана во введении к книге). Если
так работать, то вакцина вполне может содержать вирус саркомы, не
выявленный при контроле серии яиц.
Высокая |
смертность в Роесии - прямое следетвие не- |
выполнения в России цивилизованных требовании 1{ производетву
вакцин.
Интересно, что российская ветеринарная наука использует яйца
именно от SPF-cтaд, закупая их в Европе. ВаtlЩ1НЫ ддя животных
(по данным ВНИИЗЖ - Всероссийского научно-исследовательского
института зашиты животных) производятся из таких яиц.
Это хорошо. Но |
и горькая ирония - |
в Роесии ветеринары о |
животных заботятся больше, (leM те, кому |
поручено - о |
|
Итак, первым |
|
и эффективных ле- |
карственных средств является использование хорошux исxoiJных и
упаковочных материалов. Без этого нет смысла СОЗдавать систему документации, приобретать хорошее оборудование, испьггывать его
и пр. Если это делать при плохих материалах, то производство "\111"" устойчиво и гарантированно производить негодную продукцию.
Хорошие материалы - обя:)атсльное требование GMP.