5 курс / Госпитальная педиатрия / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных
.pdfЗадание №3. Определение химической стойкости ампульного
стекла потенциометрически
Промытые ампулы дважды ополаскивают водой очищенной, напол-
няют свежеперегнанной водой очищенной, значение рН которой при потен-
циометрическом определении должно быть в пределах 5,8-6,2; запаивают
(проверяют качество запайки) и стерилизуют в автоклаве при 120±1оС и давлении 0,10-0,11 МПа в течение 30 мин. После охлаждения до темпера-
туры 20±5˚С за время, не превышающее 60 мин, снова определяют рН воды потенциометрически (с точностью до 0,1 единицы рН). Параллельно прово-
дят не менее 3-х определений для ампул до 6 мл и 5 измерений для ампул вместимостью от 10 до 50 мл. Сдвиг рН воды не должен превышать для стекла марки УСП-1 – 0,8; НС-3 – 0,9; НС-1 – 1,3; НС-2 – 2,0; АБ-1 – 4,5.
Задание №4. Определение химической стойкости стекла индика-
торным методом
Химическую устойчивость стекла можно определить по изменению окраски кислотно-основных индикаторов (метилового красного и фенол-
фталеина).
1. Предварительно вымытые ампулы заполняют кислым раствором метилового красного, запаивают и стерилизуют при 120оС в течение 30 мин.
Ампулы, в которых после стерилизации индикатор изменил окраску, отно-
сятся ко второму классу. Если же видимых изменений не произошло – ам-
пулы относятся к первому классу, где процессы выщелачивания незначи-
тельны.
2.Предварительно вымытые ампулы заполняют водой для инъекций
сдобавлением 1 капли 1% спиртового раствора фенолфталеина на каждые
2 мл воды, запаивают и стерилизуют при 120 0С в течение 30 мин. Ампулы,
в которых изменение окраски не произошло, относятся к первому классу.
Содержимое окрашенных ампул титруют 0,01 М раствором кислоты хлори-
стоводородной, по количеству которой определяется химическая стойкость
91
ампульного стекла. Если ее израсходовано менее 0,05 мл – ампулы отно-
сятся ко второму классу, более 0,05 мл – ампулы считаются непригодными для хранения инъекционных растворов.
Контрольные вопросы
1.Охарактеризуйте состав ампульного стекла.
2.Назовите основные типы ампул и их особенности.
3.Какие операции предусмотрены на этапах изготовления ампул и их последующей обработки; какое оборудование при этом используется?
4.Какие параметры определяются при оценке качества ампульного
стекла?
5.Что такое химическая стойкость ампульного стекла и какими ме-
тодами она определяется?
6.На какие классы и марки делится ампульное стекло? По каким признакам?
7.Как возникает остаточное напряжение ампульного стекла? Как его устранить?
8.Какими методами определяется термическая стойкость ампуль-
ного стекла?
9. Охарактеризуйте способы мойки ампул, их сушку и стерилиза-
цию.
10. Назовите основные положения GMP, касающиеся производства препаратов для парентерального применения (требования к технологиче-
скому процессу, помещениям, оборудованию и персоналу).
92
Лабораторное занятие №7
Тема: Приготовление растворов для инъекций, не требующих
стабилизации.
Цель: Изучить технологию инъекционных растворов. Уметь рацио-
нально подбирать оборудование, проводить контроль качества, упаковку и маркировку готовой продукции.
Вопросы для самоподготовки
1.Массообъемный способ приготовления растворов для инъекций.
2.Классы чистоты воздушной среды производственных помещений для получения препаратов для парентерального применения.
3.Характеристика препаратов для парентерального применения и требования, предъявляемые к ним ГФУ.
Информационный материал
Технология производства инъекционных готовых лекарственных средств осуществляется в соответствии с требованиями GMP и представ-
ляет собой сложный многостадийный технологический процесс, включаю-
щий как основные, так и вспомогательные работы. Принципиальная техно-
логическая блок-схема получения инъекционных растворов включает такие стадии: подготовку производства, подготовку лекарственных и вспомога-
тельных веществ, подготовку сосудов к наполнению, приготовление и очистку раствора, ампулирование раствора, стерилизацию, контроль каче-
ства, упаковку и маркировку готовой продукции.
Подготовка производства включает следующие операции:
санитарная подготовка производственных помещений;
подготовка стерильного вентиляционного воздуха;
подготовка технологического оборудования и инвентаря;
подготовка технологической одежды;
93
подготовка персонала.
При подготовке необходимых веществ и растворителей должны быть учтены и выполнены требования НД (фармакопейная статья, МКК, техно-
логические условия и ГОСТы).
Наиболее распространенным растворителем для получения инъекци-
онных растворов является вода для инъекций.
Для непрерывной оценки качества получаемой воды используется из-
мерение удельной электропроводности.
Одними из основных показателей качества воды для инъекций явля-
ются стерильность и апирогенность. Стерильность воды определяется ме-
тодами, изложенными в статье «Стерильность» ГФУ, вып. 1, доп. 4,
С. 69. Испытание пирогенности воды проводят биологическим методом,
приведенным в статье «Пирогены» ГФУ, вып. 1, доп. 1, С. 107.
Наиболее широко распространенным методом получения воды очи-
щенной (ГФУ, вып. 1, доп. 4, С. 389) и воды для инъекций (ГФУ, вып. 1,
доп. 4, С. 385) является дистилляция, т.е. процесс выпаривания с последу-
ющей конденсацией пара. При этом происходит фазовое превращение жид-
кости в пар, а затем снова в жидкость при конденсации. Для этого исполь-
зуют питьевую или обессоленную воду. Такой метод требует затрат боль-
шого количества энергии.
В настоящее время на многих заводах получают воду очищенную и воду для инъекций методами разделения через мембрану (обратный осмос,
ультрафильтрация, диализ, электродиализ, испарение через мембрану).
Эти методы основаны на использовании перегородок, обладающих селек-
тивной проницаемостью, благодаря чему возможно получение воды без фа-
зовых и химических превращений. Преимуществом мембранных методов,
все больше внедряемых в производство, является значительная экономия энергии. Расход ее при получении воды очищенной составляет (кВт час/м3):
94
дистилляцией – 63,6; электролизом – 35,8; обратным осмосом – 3,7. Недо-
статком методов является опасность концентрационной поляризации мем-
бран и пор, что может вызвать прохождение нежелательных ионов или мо-
лекул в фильтрат.
НД предъявляет высокие требования к чистоте инъекционных раство-
ров, что достигается фильтрованием. Среди большого количества фильтру-
ющих установок используют нутч-, друк-фильтры, фильтры ХНИХФИ и др.
Для зарядки фильтра используют комбинированный фильтрующий слой: шелк, капрон, бязь, бельтинг, или же фильтрующие слои, состоящие из капрона, ткани ФПП-15 и плотной целлюлозы, фильтры для тонких осад-
ков.
Для тонкой и стерилизующей фильтрации инъекционных растворов в фармацевтической практике применяют различные типы мембран, получа-
емые из нитроцеллюлозы, капрона, полипропилена, тефлона и др.
Так, в производстве инъекционных растворов на предприятиях Укра-
ины широкой популярностью пользуются мембранные фильтры «Мифил»,
которые выпускают в России и Эстонии.
Мембранные фильтры «Владипор», разработанные ВНИИ синтетиче-
ских смол на основе триацетата целлюлозы, характеризуются незначитель-
ной сорбционной способностью, безвредностью и устойчивостью к жидким средам с интервалом величины рН от 1,0 до 10,0.
Фильтры «Миллипор» (США), изготовленные из тонких целлюлоз-
ных, тефлоновых, поливинилхлоридных и нейлоновых волокон, также об-
ладают свойствами стерилизующей фильтрации.
Профильтрованный раствор передают на стадию ампулирования, ко-
торая включает операции наполнения и запайки ампул.
95
Наполнение ампул растворами проводят в помещениях класса чи-
стоты А–С с соблюдением правил асептики и осуществляют тремя спосо-
бами: вакуумным, шприцевым и пароконденсационным.
Преимуществом вакуумного способа наполнения ампул (рис. 6) явля-
ется высокая производительность (30-50 тыс. ампул в час).
Недостатки: невысокая точность дозирования ( 15%), на повторную фильтрацию раствора подается в три раза больше, чем расходуется на за-
полнение ампул, значительно усложняется ампулирование растворов в токе инертных газов.
на перефильтрацию
Рис. 6. Полуавтомат для наполнения ампул раствором:
1 – емкость с раствором; 2 – пневмомембранные клапаны; 3 – вакуумный датчик; 4, 5 – логические элементы; 6 – датчик уровня
Преимуществом шприцевого способа наполнения является высокая точность дозирования ( 2%), легко осуществляется газовая защита. В
96
настоящее время все фармацевтические предприятия, выпускающие рас-
творы для инъекций, проводят наполнение ампул шприцевым способом
(рис. 7).
Рис. 7. Автомат для наполнения и запайки ампул:
1 - бункер, 2 – основной транспортер, 3 – горелка предварительного нагрева, 4 – горелка для запаивания; 5 – шприцевой дозатор
Фактический объем наполнения ампул и флаконов должен соответ-
ствовать нормам наполнения сосудов согласно ГФУ.
Операция запайки ампул (укупорка флаконов) является наиболее от-
ветственной в технологическом процессе ампулирования, поскольку дли-
тельная во времени запайка приводит к браку продукции.
В настоящее время запайка ампул с помощью газовых горелок осу-
ществляется двумя основными способами:
оплавлением кончиков капилляров (рис. 7);
оттяжкой капилляров.
В исключительных случаях может использоваться запайка электри-
ческим нагревом или укупорка пластмассой.
Для укупорки инъекционных форм во флаконы используют пробки специальных сортов каучука и металлические колпачки.
97
Наполненные и запаянные сосуды подвергают стерилизации. В
настоящее время существует три группы методов стерилизации:
механические;
химические;
физические.
К механическим методам стерилизации относят стерильную фильтра-
цию с использованием глубинных и мембранных фильтров.
Кхимическим методам стерилизации относятся газовая стерилизация
сприменением стерилизантов, обладающих бактериостатическим или бак-
терицидным эффектом. Использование консервантов также условно можно отнести к методам химической стерилизации.
К физическим методам относятся виды стерилизации, вызванные фи-
зическими факторами: термическая (тепловая), радиационная, ультразвуко-
вая, токами высокой частоты и СВЧ-излучением, УФ-излучением и др.
В зависимости от температурного режима и условий проведения теп-
ловая стерилизация подразделяется на: автоклавирование, текучим паром,
тиндализацию, воздушную стерилизацию.
В последнее время появились работы о возможности использования стерилизации инфракрасным, лазерным и электронным излучением. После положительного заключения о качестве готового продукта по всем показа-
телям НД ампулы маркируют и упаковывают.
Обучающие задачи
1. Составить рабочую пропись для приготовления 200 мл 10% рас-
твора натрия хлорида. Коэффициент увеличения объема 0,33 мл/г, плот-
ность 10% раствора 1,061 г/мл.
2. Составить рабочую пропись для получения 200 ампул объемом 5
мл 0,9% раствора натрия хлорида. Приготовление раствора ведут по массе,
плотность раствора 1,031 г/мл.
98
3. Приготовлено 500 мл 20% раствора АФИ. Анализ показал, что рас-
твор содержит 22% препарата. Сколько необходимо добавить воды для инъ-
екций для получения 20% стандартного раствора?
4. Приготовлено 500 мл инъекционного раствора. Анализ показал,
что содержание лекарственного вещества составляет 19%. Сколько необхо-
димо добавить АФИ для получения раствора стандартной концентрации
(20%), плотность которого 1,073 г/мл?
|
Примеры решения |
|
1. Рассчитывают количество натрия хлорида, необходимое для полу- |
||
чения 200 мл 10% раствора: |
|
|
100 |
мл – 10 г |
|
200 |
мл – х |
х = 20,0 г |
В случае, если приготовление проводят в мерной посуде, рабочая про- |
||
пись имеет следующий вид: |
|
|
Натрия хлорид |
- 20,0 г |
|
Вода для инъекций «in bulk» |
до 200,0 мл |
Если приготовление проводят по массе, то количество воды для инъ-
екций рассчитывают, используя коэффициент увеличения объема или
плотность раствора.
Коэффициент увеличения объема показывает прирост объема рас-
твора в мл при растворении 1 г вещества: |
|
1 г – 0,33 мл |
|
20 г – х |
х = 6,60 мл (г) |
Объем воды для инъекций: 200 – 6,60 = 193,4 г. |
|
Рабочая пропись: |
|
Натрия хлорид |
- 20,0 г |
Вода для инъекций «in bulk» |
- 193,4 г |
Для рассчета количества воды для инъекций через плотность раствора находят массу 200 мл 10% раствора натрия хлорида:
99
200 ∙ 1,061 = 212,2 г
Рассчитывают количество воды, необходимое для приготовления рас-
твора: |
|
212,2 – 20,0 = 192,2 г |
|
Рабочая пропись: |
|
Натрия хлорид |
- 20,0 г |
Вода для инъекций «in bulk» |
- 192,2 г |
2. Определяют необходимый объем раствора для наполнения 200
ампул с учетом норм наполнения ампул емкостью 5 мл. Согласно ДФУ фак-
тический объем для невязких жидкостей в такие ампулы будет составлять
5,3 мл, тогда:
200 ∙ 5,3 = 1060 мл.
Рассчитывают количество натрия хлорида, необходимое для получе-
ния 1060 мл 0,9% раствора: 100 мл – 0,9 г
1060 мл – х х = 9,54 г.
Находят массу 1060 мл 0,9% раствора натрия хлорида: 1060 ∙ 1,031 = 1092,86 г.
Рассчитывают количество воды, необходимое для приготовления рас-
твора:
1092,86 – 9,54 = 1083,32 г
Рабочая пропись: |
|
|
|
Натрия хлорид |
- 9,54 г |
|
Вода для инъекций «in bulk» |
- 1083,32 г |
3. |
Расчет можно проводить, используя правила смешивания (1) и |
по формуле (2).
1) Правила смешивания дают возможность рассчитать, в каких соот-
ношениях следует взять растворы, чтобы получить раствор нужной концен-
100