5 курс / Госпитальная педиатрия / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных
.pdfустановок вакуумной или шприцевой мойки. Сушку и стерилизацию ампул проводят в сушильном шкафу при температуре 180-2000С.
Согласно рабочей прописи отвешивают необходимое количество натрия хлорида и растворяют в стерильном мернике в половинном количе-
стве воды для инъекций. Раствор доводят водой для инъекций до метки и перемешивают. Полученный раствор корректируют по содержанию натрия хлорида и рН. Содержание натрия хлорида определяют аргентометрически с индикатором калия хроматом – в 1 мл препарата должно быть 0,0087-
0,0093 г натрия хлорида. Осмолярность раствора (см. информационный ма-
териал «Инфузионные растворы») должна быть 302 моль/л.
Фильтруют раствор с помощью стерильного стеклянного фильтра с максимальным размером пор 0,3 мкм и наполняют ампулы шприцевым ме-
тодом с учетом норм наполнения по НД.
Ампулы запаивают оплавлением или оттяжкой капилляров, стерили-
зуют текучим паром при температуре 1000С в течение 30 мин или паром под давлением при температуре 1200С в течение 15 мин. Затем проводят кон-
троль на:
герметичность (согласно требованиям НД);
отсутствие механических включений (ГФУ).
Контроль полупродуктов проводят в соответствии с технологической схемой производства по спецификациям.
Контроль качества готовой продукции – согласно ФС.
Маркировка и упаковка (см. информационный материал «Инъекци-
онные растворы»).
Контрольные вопросы
1.Классификация стерильных лекарственных препаратов для па-
рентерального применения согласно ГФУ.
2.Классификация инфузионных растворов.
3.Изотонирование инъекционных растворов.
151
4.Понятие осмоляльности и осмолярности растворов.
5.Методы расчета изотоничности растворов.
6.Изогидричность инъекционных растворов. Способы достижения изогидричности растворов.
7.Изоионичность инъекционных растворов.
8.Вязкость инфузионных растворов, ее значение.
9.Концентраты для внутривенных инфузий.
10.Порошки и лиофилизированные лекарственные формы для внут-
ривенных инфузий.
11.Растворители для приготовления инфузионных лекарственных
средств.
12.Стабилизация инфузионных растворов.
13.Основные стадии производства инфузионных растворов.
14.Приготовление и очистка инфузионных растворов.
15.Стерилизация инфузионных лекарственных препаратов.
16.Упаковка, маркировка готовой продукции.
Лабораторное занятие №11
Тема: Производство офтальмологических лекарственных
форм
Цель: Изучить технологию производства глазных лекарственных форм (глазных капель, мазей и т.д.). Уметь рационально подбирать обору-
дование, проводить контроль качества, упаковку и маркировку готовой продукции, составлять технологическую схему производства.
Вопросы для самоподготовки
1. Теоретические основы процесса растворения лекарственных ве-
ществ.
152
2.Технологические особенности производства мазей. Применяемое оборудование.
3.Способы стерилизации глазных лекарственных форм.
4.Виды упаковки глазных лекарственных форм. Преимущества и не-
достатки.
Информационный материал
Офтальмологические лекарственные препараты представляют собой жидкие (капли, инъекционные растворы, примочки), мягкие (мази, суспен-
зии, эмульсии), твердые (вставки, присыпки, тритурационные таблетки, ка-
рандаши) и другие лекарственные формы.
К данным лекарственным формам предъявляют такие же требования,
как и к инъекционным растворам: они должны быть максимально очищены от механических и микробных загрязнений, иметь точную концентрацию лекарственных веществ, быть изотоничными, стерильными и стабильными,
а в отдельных случаях иметь пролонгированное действие и буферные свой-
ства.
Многие действующие вещества, входящие в состав препаратов для оф-
тальмологии, обладают щелочными свойствами, например, алкалоиды, мест-
ные анестетики и некоторые антибиотики. Их офтальмологическое действие определяется строением и функциями роговицы, которая наиболее часто контактирует с лекарственными веществами. Роговица состоит из эпителия и эндотелия, между ними расположена строма. Эпителиальная ткань прони-
цаема для субстанций гидрофобного характера, свободных оснований, но яв-
ляется препятствием для электролитов в форме солей, которые хорошо про-
никают через строму.
Физиологическая область рН слезной жидкости, как и рН крови, со-
ставляет 7,4 (безболезненна), область терпимости охватывает рН от 7 до 9.
Экспериментально установлено, что растворы с рН ниже 5,8 и выше
11,4 в 99% случаев вызывают раздражение глаза.
153
Для достижения необходимого значения рН растворов для глаз при-
меняются, в основном, фосфатные, ацетатные и другие буферные растворы.
В кислой области наибольшую буферную емкость имеет ацетатный буфер, в щелочной – боратный.
Изготовление глазных лекарственных средств осуществляют в асеп-
тических условиях, это обусловлено тем, что они наносятся на конъюнк-
тиву больного глаза. В норме слезная жидкость содержит лизоцим, облада-
ющий способностью лизировать микроорганизмы, попавшие на конъюнк-
тиву, однако при глазных заболеваниях содержание лизоцима (муроми-
дазы) в слезной жидкости снижается и глаз оказывается недостаточно за-
щищенным от воздействия микроорганизмов. В связи с этим, условия про-
ведения технологического процесса производства и все подготовительные операции должны быть такими же как и в производстве стерильных лекар-
ственных форм.
Среди офтальмологических лекарственных форм наибольший удель-
ный вес занимают глазные капли, мази, вставки.
Глазные капли являются наиболее простой формой введения лекар-
ственных веществ при диагностике, профилактике и лечении многих забо-
леваний глаз.
В качестве растворителей для глазных капель используют воду для инъекций, стерильные жирные масла (персиковое, миндальное и др.).
Необходимым условием для промышленного производства глазных капель является стабильность, т.к. крупносерийное производство требует,
чтобы сроки годности глазных капель были достаточно продолжитель-
ными.
Для стабилизации глазных капель используют консерванты, веще-
ства, регулирующие рН, буферные системы, антиоксиданты.
Нестойкие (в растворах) препараты могут выпускаться в виде сухого ве-
щества или тритурационных таблеток во флаконах, которые растворяют в
154
воде для инъекций или другом стерильном растворителе перед употребле-
нием.
Гипертонические и гипотонические водные растворы при инстилля-
ции вызывают дискомфорт и плохо переносятся больными, поэтому глаз-
ные капли нуждаются в изотонировании. Помимо изотоничности имеет значение рН растворов, которое должно находится в пределах рН 4,5-9,0.
Биологическая доступность офтамологических лекарственных средств в значительной степени зависит от времени контакта лекарствен-
ного вещества с тканями в предроговичной области глаз. Увеличение вре-
мени действия (пролонгирование) лекарственных веществ позволяет уменьшить дозу и частоту инстилляций, нередко избежать побочного дей-
ствия.
Перспективными растворителями для получения глазных капель про-
лонгированного действия, увеличивающими биологическую доступность препаратов являются растворы метилцеллюлозы, 25% раствор ПЭГ-400, 0,1-0,3% растворы микробного полисахарида – аубазидана.
После растворения и стабилизации лекарственного вещества осу-
ществляется фильтрование раствора через стеклянный фильтр.
Выбор способа термической стерилизации глазных капель определя-
ется степенью устойчивости лекарственных веществ в растворах при нагре-
вании. Наиболее часто стерилизацию проводят паром под давлением, для растворов термолабильных веществ – методом тиндализации или стериль-
ного фильтрования.
Глазные мази назначают для смазывания кожи и краев век или для закладывания мази за нижнее веко в конъюнктивальный мешок.
Технология получения глазных мазей осуществляется по стадиям и операциям, характерным для производства обычных мазей. Однако суще-
ствуют свои особенности.
155
Лекарственные вещества, не растворимые в мазевой основе, измель-
чают и просеивают через сито с диаметром отверстий 0,1 мм. Мазевая ос-
нова не должна иметь посторонних включений и примесей, быть нейтраль-
ной, стерильной и легко распределятся на слизистой оболочке глаза. рН мази должна соответствовать рН слезной жидкости, иначе возникает слезо-
течение и быстрое вымывание лекарственного вещества.
Обучающие задачи
1.Определить количество натрия хлорида, необходимое для при-
готовления 100 мл 2% изотонического раствора папаверина гидрохлорида.
Изотонический эквивалент папаверина гидрохлорида по натрию хлориду ра-
вен 0,1.
2.Составьте рабочую пропись глазных капель для получения 1000
мл 1% изотонического раствора пилокарпина гидрохлорида. Изотониче-
ский эквивалент пилокарпина гидрохлорида по натрию хлориду равен 0,22.
Примеры решения
1. Приготовление 2% изотонического раствора папаверина гидрохло-
рида, необходимо проводить с учетом осмотического давления раствора:
0,1 – 1 |
|
х – 2 |
х = 0,2 г |
Это значит, что 2,0 г папаверина гидрохлорида создадут такую же ос-
мотическую концентрацию, как и 0,2 г натрия хлорида.
Для приготовления изотонического раствора только из натрия хло-
рида его нужно было бы взять 0,9 г на 100 мл раствора, но поскольку 2,0 г
папаверина гидрохлорида тоже участвует в создании осмотического давле-
ния, то от количества натрия хлорида необходимо вычесть 0,2 г: (0,9 – 0,2 =
0,7 г). |
|
Рабочая пропись: |
|
Папаверина гидрохлорида |
2,0 г |
Натрия хлорида |
0,7 г |
|
156 |
Воды для инъекций |
до 100 |
мл |
|
2. |
0,22 – 1,0 г |
|
|
|
х – 10,0 г |
х = 2,2 |
г |
К 1000 мл 1% раствора пилокарпина гидрохлорида следует добавить: |
|
9 г – 2,2 г = 6,8 г натрия хлорида. |
|
Рабочая пропись: |
|
Пилокарпина гидрохлорида |
10,0 г |
Натрия хлорида |
6,8 г |
Воды для инъекций |
до 1000 мл |
Контрольные задачи
1.Определить изотоническую концентрацию раствора натрия бромида по изотоническому эквиваленту натрия хлорида (0,62).
2.Определить количество натрия хлорида, необходимое для при-
готовления 350 мл 2% изотонического раствора папаверина гидрохлорида.
Изотонический эквивалент папаверина гидрохлорида по натрию хлориду ра-
вен 0,1.
3.Составьте рабочую пропись глазных капель для получения 1300
мл 1% изотонического раствора пилокарпина гидрохлорида. Изотониче-
ский эквивалент пилокарпина гидрохлорида по натрию хлориду равен 0,22.
Лабораторная работа Задание №1. Приготовление глазных капель раствора сульфа-
цила натрия
Производственная рецептура Solutionis Sulfacilli natrii
Глазные капли сульфацил натрия 30% во флаконах по 5 или 10 мл
157
Спецификации на исходное сырье
№ |
Исходные вещества и |
|
Массакомпонентов г помли рабочей прописи |
п/п |
материалы |
НД |
Содержание, % |
|
|
1. |
Сульфацил натрия |
ГФ Х, С. 653 |
99,0 |
300,0 |
2. |
Натрия метабисуль- |
ГФ Х, С. 895 |
Содержание |
|
|
фит |
ГОСТ 11683-76 |
натрия бисуль- |
|
|
|
|
фита в пересчете |
|
|
|
|
на SO2 не менее |
|
|
|
|
20,5% |
|
3. |
Натрия гидрооксид |
ГФУ, С. 411 |
до рН 7,7-8,0 |
|
|
|
ГОСТ 4328-77 |
|
|
4. |
Вода для инъекций |
ФС 42У-1-1201-01 |
рН 5,0-6,8 |
до 1 л |
5. |
Флаконы |
ГОСТ 107-82-85 |
|
|
|
|
1-450-1-НС-2 |
|
|
Спецификация на готовую продукцию.
Описание. Прозрачная бесцветная или со слегка желтоватым оттен-
ком жидкость. рН раствора 7,7. Посторонние примеси – суммарное содер-
жание не более 2%. Стерильность, прозрачность, пирогенность – в соответ-
ствии с требованиями ГФУ.
Хранение – в защищенном от света месте.
Срок годности – 2 года.
Применение: антибактериальное действие.
Краткое описание технологии получения
30% раствора сульфацил натрия во флаконах по 5 или 10 мл
Состав (ГФ Х, С. 319):
Сульфацил натрия – 300,0 г
Натрий метабисульфит – 5,0 г
158
Раствор натрия гидроксида 1М – до рН 7,7-8,0
Вода для инъекций – до 1 л
Рабочая пропись:
Сульфацил натрия – 30,0 г
Натрий метабисульфит – 0,5 г
Раствор натрия гидроксида 1М – до рН 7,7-8,0
Вода для инъекций – до 100 мл
Приготовление. Технологический процесс начинают с мойки, сушки и стерилизации 5 флаконов нейтрального стекла. Наружную мойку флако-
нов проводят водой деминерализованной методом душирования. Внутрен-
нюю мойку осуществляют с помощью вакуумной мойки. Сушку и стерили-
зацию флаконов проводят в сушильном шкафу при температуре 180-200оС
не менее 20 мин.
Резиновые пробки кипятят при 100оС в течение 1 ч, промывают обес-
соленной водой и ополаскивают свежеперегнанной водой очищенной до от-
рицательной реакции на ионы Сl- сушат, в закрытой емкости передают на укупорку флаконов.
Металлические колпачки также предварительно моют и сушат.
Приготовление раствора проводят согласно рабочей прописи. В асеп-
тических условиях отвешивают необходимое количество натрия метаби-
сульфита, растворяют в стерильной мерной емкости в половинном количе-
стве воды для инъекций, добавляют 1 М раствора натрия гидроксида до рН
7,7-8,0. Затем рассчитанное количество сульфацил натрия растворяют при постоянном перемешивании в растворе натрия метабисульфата и натрия гидроксида, после чего объем раствора доводят водой для инъекций до метки и снова перемешивают. Полученный раствор корректируют по содер-
жанию сульфацил натрия и рН.
Содержание сульфацил натрия в растворе должно быть 29,0-30,9%.
рН раствора 7,5-8,5 (потенциометрически).
159
Раствор фильтруют через стерильный стеклянный фильтр с макси-
мальным размером пор 0,3 мкм.
Фасовку раствора во флаконы осуществляют на универсальной раз-
ливочной машине с учетом норм наполнения.
Флаконы укупоривают резиновыми пробками и металлическими кол-
пачками, которые закатывают на закаточной машине.
Флаконы стерилизуют при температуре 100оС в течение 30 мин, после чего их подвергают контролю на: нормы наполнения; герметичность; от-
сутствие механических включений.
Контроль полупродуктов проводят в соответствии с технологической схемой производства по спецификациям.
Контроль качества готовой продукции – проводят согласно соответ-
ствующей НД.
Маркировка и упаковка (см. информационный материал «Инъекци-
онные растворы).
Задание №2. Приготовление глазных капель раствора цинка сульфата с кислотой борной
Производственная рецептура Solutionis Zinci Sulfatis et Acidi borici
Глазные капли цинка сульфата 0,25% или 0,5% и кислоты борной 2% во флаконах по 10 мл
Спецификации на исходное сырье
№ |
Исходные вещества и |
НД |
Содержание, % |
компонентовМасса г рабочейпомли прописи |
|
|
|||
п/п |
материалы |
|
|
|
|
|
|
1. |
Цинка сульфат |
ГФУ, С. 484 |
99,5% |
2,5 |
|
|
ГФ Х, С. 739 |
|
|
2. |
Кислота борная |
ГФ Х, С. 46 |
99,5% |
20,0 |
|
|
160 |
|
|