5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

Подобным образом концентрация катионного белка эозинофилов (ЕСР) и EDN повышены в ЖБАЛ больных БА и степень повышения коррелиру­ ет с клинической симптоматикой (Smith & Deshazo, 1993). Несмотря на то, что повышенное относительное количество эозинофилов в ЖБАЛ больных БА коррелирует с развитием поздней фазы ответа через 12 часов после ингаляционного теста с аллергенами, не выявлено подобной связи между концентрацией продукта эозинофилов LTC, и развитием поздней фазы ответа. Роль эозинофилов в развитии ночной БА только начинает изучаться. Вьмвлено, что у пациентов с симптомами ночной астмы коли­ чество эозинофилов в БАЛ выше в 4 часа утра, чем в 16 часов дня (Smith & Deshazo, 1993).

Экспериментальные модели бронхоспазма к аллергену Ascaris позво­ лили уточнить этапы вовлечения эозинофилов в воспалительный ответ при БА: миграция эозинофилов из кровяного русла, активация, адгезия эозинофилов к эндотелию капилляров и эпителию бронхов. Если сенси­ билизированным обезьянам перед очередным провокационным тестом проводить премедикацию моноклональной сывороткой к молекуле меж­ клеточной адгезии-1 (ICAM-1), то наблюдается значительное уменьше­ ние интенсивности аллергического ответа (в том числе и в абсолютном количестве эозинофилов ЖБАЛ). Эти данные позволили авторам сделать вывод, что существенным звеном в развитии патофизиологических меха­ низмов при БА является адгезия эозинофилов к эпителиальным клеткам. Кроме того, было выявлено, что содержание в БАЛ L-селектина и бета-2- интегринов (CR-3 ир150/95), веществ регулирующих адгезивную способ­ ность эозинофилов, существенно повышено при атопической БА (Menglersetal., 1994)

Таким образом, изучение ЖБАЛ подтвеждает полученные ранее сведе­ ния о важной роли эозинофилов при БА. При БА в ЖБАЛ не просто уве­ личивается число эозинофилов, а происходит резкая активация этих эффекторных клеток, степень которой коррелирует с выраженностью гипер­ чувствительности бронхов. Кроме того, накапливаются данные о важной взаимосвязи эозинофилов и Т-лимфоцитов.

Нейтрофилы ЖБАЛ при БА Роль нейтрофилов в развитии воспаления при БА широко обсуждает­

ся. Сообщается о повышении двигательной активности нейтрофилов ЖБАЛ больных БА. Большинство исследователей выявили стойкое по­ вышение доли нейтрофилов ЖБАЛ во время реакции поздней фазы отве­ та на разнообразные аллергены ( Djukanovic R. et al., 1990; Fabbri et al.,1991).

40

Удалось обнаружить положительную корреляцию между числом нейтрофилов в ЖБАЛ и в ткани бронхобиоптата и длительностью БА по данным анамнеза (Smith & Deshazo, 1993). Некоторые исследователи считают, что нейтрофилия ЖБАЛ является отличительной чертой двухфазного от монофазного течения БА (Smith & Deshazo, 1993), однако это предположе­ ние не нашло подтверждения в других исследованиях. Hunt et al. (1992) считают, что повышение доли нейтрофилов ЖБАЛ является следствием влияния эндотоксина в составе аллергена, используемого при провока­ ционных тестах. Однако исследования последних лет выявили, что пер­ вой эффекторной клеткой, появляющейся в ЖБАЛ после введения ал­ лергена, к которому диагностирована сенсибилизация у больного БА, яв­ ляется нейтрофильный лейкоцит. Другие эффекторные клетки воспале­ ния (эозинофилы, лимфоциты, моноциты) появляются в ЖБАЛ значи­ тельно позже и характеризуют позднюю фазу ответа. Активированные нейтрофилы БАЛ больных БА активно секретируют фактор реализации гис­ тамина - HRF.

Таким образом, последние исследования позволили изменить представ­ ление о нейтрофиле как о клетке поздней фазы ответа и роли продуктов нейтрофила в развитии и поддержании воспалительного процесса в стенке бронха.

Эпителиальные клетки и моноциты ЖБАЛ при БА Десквамация эпителиальных клеток в просвет бронхов является клас­

сическим гистопатологическим признаком БА. Увеличенное количество эпителиальных клеток в ЖБАЛ больных БА коррелирует с выраженнос­ тью гиперчувствительности бронхов (Smith & Deshazo, 1993). Увеличение количества эпителиальных клеток в ЖБАЛ было выявлено после бронхо­ провокационного теста с plicatic кислотой и отсутствовало при использо­ вании аллергена Dermatophagoides pteronyssinus и после метахолинового теста. При обострении БА выявляют повышение содержания в ЖБАЛ эндотелина - белка, вызывающего бронхоспазм и синтезируемого эпите­ лием бронхов. Комбинированная терапия пероральными кортикостеро­ идами и ингаляционными бета-агонистами снижает содержание этого белка. Последние исследования по изучению действия ингаляционных кортикостероидов, кроме снижения выраженности воспалительных ин­ фильтратов слизистой оболочки бронхов (из лимфоцитов, эозинофилов и тучных клеток), выявили положительный эффект на интегративные свойства эпителия бронхов. Следствием этого эффекта явились норма­ лизация рядного строения эпителия, снижение числа внутриэпителиаль-

41

ных лимфоцитов, снижение выраженности десквамативных и дистрофи­ ческих процессов (Smith & Deshazo, 1993).

При БА у взрослых не удается выявить признаков притока моноцитов в ЖБАЛ. После бронхопровокационных тестов у взрослых удается обна­ ружить увеличение в ЖБАЛ видимо незрелых моноцитов с положитель­ ной окраской на пероксидазу. Выявлена положительная корреляционная связь между количеством альвеолярных макрофагов в ЖБАЛ и выражен­ ностью гиперчувствительности бронхов у детей. Клетки линии моноцитмакрофаг также активированы при БА. Они усиленно синтезируют фак­ тор активации тромбоцитов (PAF), IL-lbeta, IL-6, GM-CSF, TNF-alfa, вырабатывают активные формы кислорода. Smith & Deshazo (1993) ука­ зывают, что кортикостероиды оказывают ингибирующее влияние на про­ дукцию IL-lbeta альвеолярными макрофагами при БА. При БА обнару­ жено более высокое, чем в контроле, количество низкоплотностных мак­ рофагов БАЛ, синтезирующих ТхВ2. Изучение альвеолярных макрофагов после провокационного теста позволило описать ультраструктурные ха­ рактеристики: извитая цитоплазматическая мембрана; многочисленные везикулы и выросты цитоплазмы; фагоцитоз гранул эозинофилов и туч­ ных клеток. Кроме того, альвеолярные макрофаги при БА синтезируют и имеют на поверхности большое количество низко аффинных рецепторов к IgE (CD23), что в свою очередь является следствием стимулирующего влияния GM-CSF.

Таким образом, клетки эпителия бронхов и моноцит-макрофагальной линии вовлечены в патогенез БА. Однако необходимы дальнейшие ис­ следования для уточнения причинно-следственных связей активации этих клеток.

Лимфоциты в ЖБАЛ при БА

Smith & Deshazo (1993) установили повышение содержания Т-лимфо- цитов в ЖБАЛ больных БА. Изучение рецепторного аппарата этих клеток позволило установить, что увеличивается количество как хелперов, так и супрессоров (CD4+ и CD8+). Легкое течение БА характеризовалось пре­ имущественным увеличением С 08+-клеток. Преимущественное повыше­ ние этой субпопуляции лимфоцитов характерно также для больных БА, у которых не развивается поздняя фаза реакции после бронхопровокаци­ онного теста. Через 10 минут после эндобронхиального введения аллер­ гена у больных легкой атопической БА отмечается снижение CD4+ и по­ вышение CD8+, не сопровождающееся повышением экспрессии рецеп­ торов к IL-2 (IL-R2) или признаков активации HLA-DR рецепторов. В связи с этим авторы предполагают, что снижение количества CD4+ связа­ но с повышенной адгезией лимфоцитов данной субпопуляции к клеткам

42

бронхиального эпителия. Mengless et al. (1994) выявили увеличение CD4+ Т-лимфоцитов на сроках 48 и 96 часов после провокационных тестов, од­ нако количество этих клеток не коррелировало с выраженностью гипер­ чувствительности бронхов. Robinson et al. (1992) предположили, но не доказали, что выявляемые CD4+ клетки могут относиться к ТН2 субклас­ су, который стимулирует синтез IgE и вызывает эозинофилию. Пока из­ вестно, что после эндобронхиального введения аллергена лимфоциты ЖБАЛ больных легкой атопической БА синтезируют GM-CSF —цито- кин, активирующий эозинофилы.

Постепенно накапливаются данные об особенностях субпопуляционного состава лимфоцитов ЖБАЛ при атопической и неатопической фор­ мах БА. В настоящее время в костном мозге выделены два типа Т-хелпе- ров, различающихся по своим синтетическим возможностям: Thl и ТЬ2 клетки. T hl-лимфоциты синтезируют IL-2, IFN-гамма, но не продуци­ руют IL-4, IL-5 и IL-10. ТЬ2-клетки, напротив, вырабатывают IL-4, IL- 5 и IL-10, но не могут секретировать IL-2 и гамма-интерферон. Оба под­ класса вырабатывают IL-3 и GM-CSF. Предполагают, что оба видаТ-хел- перов под действием разнообразных стимулов дифференцируются из ThOклеток, которые обладают синтетическими способностями как Thl-, так и Th2-cy6классов. К сожалению, субпопуляционный состав Т-хелперов ЖБАЛ при БА на настоящий момент не оценен. О присутствии различ­ ных клеток можно лишь косвенно судить по обнаруженным гуморальным компонентам ЖБАЛ.

При атопической форме БА Т-лимфоциты активированы (IL-2R+), ак­ тивно синтезируют IL-4 и IL-5, но не IL-2; количество Т-лимфоцитов кор­ релирует с количеством В-клеток, несущих CD232. Лимфоциты ЖБАЛ при неатопической форме заболевания синтезируют IL-2 и IL-5, но не IL-4. Кроме того, продукция IL-5 лимфоцитами ЖБАЛ in vitro коррели­ рует с уровнем эозинофилии периферической крови как при атопичес­ кой, так и при неатопической форме заболевания.

В последние годы выдвинута концепция “intristic asthma”, в развитии ко­ торой ведущуя роль отводится лимфоцитам. Поэтому исследования ЖБАЛ при данной форме заболевания будут безусловно перспективными.

Учитывая важное место Т-лимфоцитов в развитии иммунологических реакций при других заболеваниях, не удивительно, что эти клетки участ­ вуют и в воспалительных реакциях бронхов при БА. В этом смысле изуче­ ние ЖБАЛ является без сомнения ведущим методом исследования.

43

Другие компоненты ЖБАЛ при БА После бронхопровокационных тестов отмечают повышение содержа­

ния в ЖБАЛ белка и мочевины, что, возможно, является отражением по­ вышенной сосудистой проницаемости ( Mengelers et al., 1994). Концент­ рация этих веществ коррелирует с выраженностью гиперчувствительно­ сти бронхов и снижается на фоне приема кортикостероидов. Повышение концентрации иммуноглобулинов в ЖБАЛ отмечается даже после прове­ дения терапии, направленной на снижение сосудистой проницаемости. Это свидетельствует о повышении местного синтеза иммуноглобулинов. Гиалуроновая кислота, продукт фибробластов, также повышается вЖБАЛ боль­ ных БА и коррелирует с выраженностью клинической симптоматики.

Нейропептиды являются веществами, контролирующими тонус и уро­ вень секреции дыхательных путей. При атопической форме БА удалось выявить значительное повышение концентрации субстанции Р и бетаэндорфина, содержание которых еще больше увеличивалось при прове­ дении эндобронхиальной провокации (Smith & Deshazo, 1993).

Перспективы изучения БАЛ при БА

Новое направление последних лет связано с определением количества разнообразных медиаторов, особенно интерлейкинов, и проведением кор­ реляций между клеточными пулами периферической крови, ЖБАЛ и в ткани бронхиальных биоптатов. Полимеразная технология (PCR) и ме­ тод определения мессенджера транскрипции РНК (mRNA) были исполь­ зованы для выявления состояния зон РНК, ответственных за синтез ме­ диаторов, концентрация которых часто повышена в ЖБАЛ при БА. При помощи определения mRNA были выявлены основные особенности со­ держания IL-lbeta, IL-6, IL-2, GM-CSF и TNF-alfa при обострении и ре­ миссии заболевания, доказан местный синтез TNF-alfa и ILlbeta макро­ фагами, Т-лимфоцитами и, возможно, эпителиальными клетками (Smith & Deshazo, 1993). Кроме того, была описана повышенная экспрессия IL-2 и IL-4 mRNA через 48 часов после бронхопровокационного теста с аллергеном, к которому у пациента была выявлена сенсибилизация.

Стало возможным селективное введение аллергена в изолированный сегмент легких и затем, позднее, проведение БАЛ на территории именно этого сегмента. Через 12 минут после введения аллергена было отмечено повышение концентрации гистамина и триптазы, но не количества иммунокомпетентных клеток. Через 48 часов ЖБАЛ характеризовалась уве­ личением эозинофилов и их продуктов, а также LTC4 и IL-4. Содержание гистамина было повышено, но в меньшей степени, чем на первом сроке

44

исследования. Триптаза в ЖБАЛ отсутствовала. Более выраженные изме­ нения соответствовали сегментам с большей антигенной нагрузкой. По­ добные изменения не были найдены в сегментах, в которые вводили изо­ тонический раствор хлорида натрия и у здоровых добровольцев. Эти и по­ добные исследования (Smith & Deshazo, 1993) позволяют сделать вывод, что эозинофилы играют важную роль в реакциях поздней фазы воспале­ ния, что приток эозинофилов в позднюю фазу вызван медиаторами лим­ фоцитов и что гистамин, определяемый в позднюю фазу ответа, является не столько продуктом тучных клеток, сколько базофилов.

Таким образом, применение новых бронхоскопических подходов и мо­ лекулярных технологий с использованием разнообразных моноклональ­ ных сывороток повышает количество и качество информации, получае­ мой при исследовании ЖБАЛ больных БА. Более того, изучение несколь­ ких порций ЖБАЛ после введения аллергена позволяет составить дина­ мичную картину развития бронхиального воспаления во всем многооб­ разии тонких механизмов клеточных взаимодействий.

Коррелируют ли изменения в ЖБАЛ с изменениями

вткани бронхиальных биопсий и данными аутопсии?

Вбольшинстве летальных случаев БА смерть сочеталась с закупоркой бронхов слизью, клеточным детритом и белками плазмы. Многие иссле­ дователи отмечали слущивание бронхиального эпителия, вплоть до пол­ ной потери реснитчатых клеток. Эти находки сочетаются с увеличением доли эпителия в ЖБАЛ при легком течении БА, как обсуждалось выше. Еще одним классическим морфологическим признаком является утол­ щение базальной мембраны эпителия, вторичное по происхождению и связанное с подмембранным отложением плотных 3 и 5 типов коллагена, которые могут вырабатываться фибробластами под влиянием трансфор­ мирующего фактора роста из эозинофилов - TGF-alfa (Smith & Deshazo, 1993). Дальнейшим доказательством этой гипотезы является факт о кор­ реляционной связи толщины базальной мембраны бронхов и количества эозинофилов в подслизистом слое. Кроме того, обычно описывают отек

иумеренно выраженную инфильтрацию подслизистой оболочки нейтрофилами и эозинофилами, гипертрофию желез и гладкомышечных элемен­ тов бронхов. Подобные, но менее выраженные изменения находят в тка­ ни бронхобиоптатов у больных с легким течением БА.

Насколько же коррелируют гистологические изменения и параметры ЖБАЛ? При легком течении БА Smith & Deshazo (1993) выявили много­ численные положительные корреляции: 1) между общим количеством

45

клеток, содержанием эозинофилов и тучных клеток в ЖБАЛ и общим количеством клеток инфильтрата подслизистого слоя бронхобиоптата; 2) между количеством лимфоцитов ЖБАЛ и числом эозинофилов в подслизистом слое биоптата ; 3) между количеством клеток цилиндрического эпителия в ЖБАЛ и количеством клеток межэпителиального лейкопедеза. Таким образом, были выявлены статистически значимые корреляции между показателями ЖБАЛ и бронхиального биоптата. Однако в связи с невозможностью подтверждения этих данных на большом количестве материала ряд взаимосвязей может оказаться случайным. В частности, не было выявлено подобных корреляций, анализируя повышенное количе­ ство CD45RO+ Т-лимфоцитов, в ЖБАЛ и в бронхиальном биоптате.

Большинство исследователей считают, что изменения в ЖБАЛ лишь частично отражают как динамичные по своей природе воспалительные изменения бронхиальной стенки при БА, так и содержание клеточных популяций по другую сторону базальной мембраны в здоровом легком. Тем не менее, бронхиальная биопсия считается менее чувствительным материалом, чем ЖБАЛ, в отражении изменений в количественном и ка­ чественном составе клеток. Статичное гистологическое исследование может, в частности, лишь подтвердить факт миграции таких клеток, как эозинофилы или моноциты из кровяного русла в направлении просвета дыхательных путей. При помощи исследования ЖБАЛ можно точно оп­ ределить выраженность этой клеточной миграции во времени. Однако обнаруженное при сочетанном использовании ЖБАЛ и биопсии нерав­ номерное распределение клеточных популяций на территории слизистой оболочки бронха и в его просвете несколько снижает важность находок при изучении ЖБАЛ. Затрудняет трактовку полученных результатов и возможность сопоставления между собой клеточных популяций, обнару­ женных в биоптате и ЖБАЛ, так как биоптат составляет лишь незначи­ тельную часть поверхности сечения одного бронха, а ЖБАЛ является ин­ тегративным материалом сегмента легкого. И хотя окончательный вывод в этом вопросе еще не сделан, имеются все предпосылки утверждать, что изменения в ЖБАЛ и бронхиальных биоптатах дополняют друг друга и чрезвычайно информативны.

Использование БАЛ для диагностики и наблюдения за развитием БА

Диагноз БА может быть однозначно установлен без применения БАЛ. Применение БАЛ может быть обосновано при дифференциальной диа­ гностике синдромов, сопровождающихся легочной эозинофилией и име­ ющих клиническое начало заболевания, сходное с БА.

46

Использование БАЛ и биопсии для оценки эффективности терапии

ЖБАЛ и бронхобиоптаты при БА изучались именно с целью оценки лекарственной терапии и уровня содержания лекарств в легких. Четырех­ недельный прием будесонида в ингаляционной форме приводит к сни­ жению концентрации катионного белка эозинофилов в ЖБАЛ; более дли­ тельная терапия ассоциировалась с более низкими показателями как об­ щего числа клеток ЖБАЛ, так и тучных клеток (Smith & Deshazo, 1993). Эти данные соотносятся с исследованиями, указывающими на эффекты ингаляции беклометазона в течение 6 недель: снижение числа тучных кле­ ток и эозинофилов в бронхиальных биопсиях и числа активированных HLA-DR+ и IL-2+ Т-лимфоцитов ЖБАЛ. Кромогликат натрия уменьшает выраженность эозинофилии ЖБАЛ и уровень содержания в ней специфичеких IgE. ЖБАЛ является очень хорошим материалом для изучения эффектов ингибиторов лейкотриенов при БА. Применение цетиризина снижает приток эозинофилов в легкие через 24 часа после проведения ингаляционных тестов и неэффективно на этапе поздней фазы ответа. Концентрация теофиллина в ЖБАЛ составляет 1/3 от уровня сыворотки крови.

Таким образом, БАЛ практически не используется для диагностики или наблюдения за течением БА, кроме редких ситуаций или для исследова­ тельских целей. Мы считаем, что время лучших идей - впереди.

Использование БАЛ в терапевтических целях С терапевтической целью БАЛ используется при других патологичес­

ких состояниях. В частности, при протеинозе БАЛ является и диагности­ ческой и терапевтической процедурой. Кроме того, с хорошими резуль­ татами БАЛ применялся для удаления ингалированных частиц при пневмокониозах, радиоактивных частиц (Chuchalin et al., 1995) и густого со­ держимого бронхов при муковисцидозе легких.

Первое использование БАЛ при БА датируется 1960. Ранние сообще­ ния были очень оптимистичны; сообщалось о длительной ремиссии за­ болевания после БАЛ у пациентов с тяжелым течением заболевания, ре­ комендовалось применение БАЛ в данной группе больных при отсутст­ вии тяжелых нарушений показателей функции дыхания. В качестве вво­ димой жидкости применяли как изотонический раствор хлорида натрия, так и смесь ацетилцистеина с бронходилататором и глюкокортикоидами.

47

Возможность того, что терапевтический БАЛ может быть в ряде случаев процедурой по жизненным показаниям, указывает на необходимость кон­ тролируемых исследований в этой области с определением оптимальных показаний и условий проведения. Первым этапом могло бы быть иссле­ дование группы тяжелых больных и ответ на вопрос: “Приносит или нет БАЛ положительный эффект?”. Если “да”, то вторым этапом было бы определение более четких показаний и лечебных мероприятий. Предпо­ лагается, что раннее введение жидкости, содержащей кортикостероиды, в бронхи больного с развивающимся тяжелым бронхоспазмом может при­ нести положительный эффект.

Заключение

1.Процесс понимания механизмов БА прошел через поиск безопасно­ го получения жидкостей и тканей, необходимых для изучения патофизи­ ологических реакций. Доказательство относительной безопасности брон­ хоскопии и лаважа при активной БА привело к современным исследова­ ниям бронхиальных биопсий, а затем и сочетанного изучения ЖБАЛ и биопсий. В настоящее время возможно проведение сравнительного изу­ чения легочной физиологии с изменениями в ЖБАЛ и биоптатах боль­ ных БА.

2.В отличие от других методов исследования, БАЛ позволяет изучить достаточно разнообразный клеточный пул и большое количество медиа­ торов воспаления. Именно этот метод окончательно подтвердил более ранние предположения на основе гистологических изменений, что БА является воспалительным заболеванием. Концентрация эффекторных клеток и медиаторов в ЖБАЛ после бронхопровокации и многие другие изменения часто коррелируют с выраженностью гиперчувствительности бронхов и/или другими клиническими проявлениями заболевания. По­ добная высокая корреляционная связь между изменениями в ЖБАЛ и тестами на гиперчувствительность, а также данными аутопсии и экспе­ риментальных моделей на животных позволяет сделать вывод, что ЖБАЛ адекватным образом отражает процессы в ткани легких.

3.В настоящее время представляется безусловным, что изменения ЖБАЛ не полностью коррелируют со спектром гистологических находок при БА. Более того, изучение ЖБАЛ и нельзя рассматривать как суррогат гистологических изменений. ВЖБАЛ было найдено несколько биохими­ ческих маркеров, позволяющих получить уникальную информацию для оценки функциональных возможностей легких при БА, изучение кото­ рых помогает понять тонкие защитные процессы при БА. Сравнитель­

48

ные исследования изменений в сыворотке крови, биопсиях и ЖБАЛ не­ обходимы для выяснения, является ли именно ЖБАЛ материалом, кото­ рый наиболее правдиво отражает основополагающие процессы воспале­ ния легких при БА.

4. Существует некоторый скептицизм по отношению к данным БАЛ. Предыдущий опыт изучения патогенетических звеньев саркоидоза лег­ ких указывает на необходимость исследования разнообразных показате­ лей при заболеваниях легких с целью предотвращения одностороннего суждения.

5.Бронхиальная биопсия дополняет, но не заменяет исследование ЖБАЛ при БА. Воспаление является динамичным процессом и наилуч­ шим образом отражается при сочетании нескольких методик. Видимо, изучение биоптатов предпочтительно для оценки эффектов эозинофиль­ ного воспаления в четко определенных участках легких. Напротив, про­ ведение БАЛ предпочтительнее для анализа функциональной активнос­ ти клеток и содержания медиаторов, проникающих в дыхательные пути. Это особенно важно, так как БАЛ позволяет изучать эти разнообразные и многочисленные процессы во времени.

6.Наиболее активно разрабатываемой областью исследования ЖБАЛ

внастоящее время является роль лимфоцитов как активаторов воспале­ ния при БА, их связи с тучными клетками, эозинофилами и нейтрофилами. Мы считаем этот раздел наиболее важным для поиска четких разгра­ ничений различных вариантов воспаления и роли каждой из эффекторных клеток при БА.

7.Роль БАЛ в рутинной диагностике и при наблюдении за течением БА сомнительна. Несомненна возможность применения этого метода при анализе действия лекарственных препаратов.

8.Мнение о том, что метод БАЛ не имеет показаний в терапии тяжелой БА, не является адекватным отражением опубликованныхданных, так как исследования проводились без четкого протокола. Видимо, БАЛ может применяться для освобождения дыхательных путей от слизи у наиболее тяжелых больных как сберегающая жизнь процедура. Использование те­ рапевтического БАЛ при БА должно быть объектом активного изучения.

49