5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

мому, реализуется в силу ингибирования М-холинорецепторами через неидентифицированный Ор-белок, блокируемый коклюшным токсином, Са2+-активируемых К+-каналов. Разрыв ингибиторной связи между мускариновым рецептором и Са2+-активированным К+-каналом осуществля­ ется через G -белок или активацию канала через связанный с С8-аденилат- циклаза механизм.

Таким образом, регуляция Са2+-зависимых К+-каналов ингибирующи­ ми и стимулирующими G -белками имеет важное значение в антагонисти­ ческом действии М-холинолитиков и р-агонистов на тонус ГМК ВП (Кише, 1995).

Рассмотренные выше результаты исследований намечают новые под­ ходы фармакологической коррекции бронхоконстрикции, а также застав­ ляют по-новому взглянуть на традиционно развиваемые направления. Про­ иллюстрируем это положение некоторыми примерами, ограничиваясь только рассмотрением взаимодействия лекарственных препаратов с ГМК.

Существующие подходы

{5-агонисты

Р-агонисты остаются пока наиболее широко используемыми и эффек­ тивными бронходилататорами в клинической практике. Механизм ихдей­ ствия на гладкую мускулатуру ВП уже рассмотрен нами подробно выше. Надежды в развитии этого направления связывались с созданием высоко­ селективных агонистов Р-рецепторов ГМК ВП и Р-агонистов пролонги­ рованного действия.

Однако достижение архиселективности вряд ли целесообразно для кли­ нического использования, поскольку ингаляционное введение уже имею­ щихся препаратов обеспечивает бронходилатирующий эффект на 90-95%, а побочные эффекты (тремор, тахикардия, гипокалиемия) опосредуются, как правило, через р,-рецепторы. Что же касается пролонгированное™, то она оправдана лишь в том случае, если не приводит к развитию так на­ зываемого феномена down-regulation (уменьшение числа p-рецепторов в ответ на длительность воздействия) и достигается за счет снижения дозы Р2-агониста.

По-видимому, с десенситизацией рецепторов связан тот факт, что при длительном применении р-агонистов короткого действия происходит ухуд­ шение симптомов астмы и увеличение бронхиальной гиперреактивности (Witt Enderby, 1993).

Классический пример десенситизации рецепторов, взаимодействующих с С5-белками, опосредован через фосфорилирование а-субъединицы G- белка различными типами протеинкиназ, в том числе протеинкиназой А.

60

Для Р2-адренорецепторов этот механизм детально рассмотрен в обзоре (Hausdorff, 1990). Из сказанного выше следует, что использование инги­ биторов этого фермента для предотвращения феномена down-regulation 13рецепторов нежелательно, так как этот же фермент вовлечен в регуляцию сродства MLCK к Са4...М. Сравнительно недавно было, однако, обнару­ жено наличие особого класса киназ, взаимодействующих с G -белками и избирательно фосфорилирующих (5-адренорецепторы. Наиболее полно изучен этот механизм на примере киназы p-адренорецепторов, получив­ шей свое название PARK,. Центральным моментом этой модели является взаимодействие pARK, с Ру-димером, после чего фермент способен фосфорилировать Р-рецепторы и вызывать их последующее взаимодействие с белком-ингибитором Р-аррестином (Lefkovitz, 1993). В бесклеточных сис­ темах PARK, ингибируется гепарином. Фармакологические подходы мо­ дификации PARK, в интактной клетке не разработаны.

Наиболее важным событием последних лет явилось создание ингаля­ ционных Р-агонистов пролонгированного действия, таких как салметерол (salmeterol) и формотерол (formoterol), обеспечивающих бронходилатацию и предупреждение бронхоконстрикции более чем на 12 часов. Клиничес­ кие исследования показали, что оба эти препарата высокоэффективны и не имеют побочных эффектов. Не описано появления толерантности к бронходилатирующему действию препарата, а толерантность на защиту от бронхоконстрикторных влияний описана в небольшом количестве наблю­ дений (Barnes, 1992). Это особенно важно, так как на стадии профилакти­ ки, когда синдром бронхоспазма еще не выражен, электрическую актив­ ность можно поддерживать низкими концентрациями р2-агониста, кото­ рые гиперполяризуют мембрану через “membrane-limited” механизм и не вызывают существенного прироста сАМР с последующей интернализацией Р-рецепторов.

Теофиллин иродственные соединения

Действие этих соединений как бронходилататоров связывалось с инги­ бированием фосфодиэстеразы ГМК и повышением уровня сАМР. В этой связи изучалось распространение различных изоформ фосфодиэстеразы в ГМК ВП и поиск их селективных ингибиторов. Исследования послед­ них лет показали, что в гладкой мускулатуре дыхательных путей человека идентифицировано 6 изоформ фосфодиэстеразы. Продемонстрировано, что их ингибиторы являются бронходилататорами in vitro и могут потен­ цировать действие других соединений (изопротеренола, нитропруссида натрия) через сАМР и cGMP-опосредованные механизмы (Torphy, 1993). Это представляет несомненный интерес для создания новых лекарствен­ ных препаратов для профилактики и симптоматического лечения брон­ хиальной астмы.

61

Таблица 2

Влияние харибдотоксина (СЬТХ) на расслабление гладкомышечных клеток бронхов человека, индуцированное изопротереиолом

и теофиллином (Miura, 1992)

	Препарат		ЕС 50 (мкМ)
		-ChTX	+ChTX
	Изопротеренол	0,0046	0,019
	Теофиллин	32	71

Теофиллин в настоящее время рассматривается как неселективный ин­ гибитор фосфодиэстеразы. Материалы, представленные в табл. 2, пока­ зывают, что относительное участие ингибиторов фосфодиэстеразы в регу­ ляции мембранного потенциала ГМК ВП относительно невелико. В са­ мом деле, как видно из табл.2, ЕС50 для расслабляющего действия изопротеренола на контрактуру ГМК ВП человека увеличивается примерно в 5 раз в присутствии харибдотоксина (ChTX). Этот результат иллюстрирует рассмотренные выше данные электрофизиологических экспериментов, по­ казывающих решающую роль открытия Са2+-активируемых К+-каналов в механизме бронхорасширяющего действия Р-агонистов. Из этой же таб­ лицы видно, что эффективность теофиллина как бронходилататора на 4 порядка ниже, чем р-агонистов, и относительно слабо уменьшается в при­ сутствии ChTX. Ранее было установлено, что другое соединение, форколин, резко повышающее сАМР за счет непосредственной активации аденилатциклазы (то есть минуя стадию активации Gs), также оказывается малоэффективным расслабляющим агентом ГМК ВП in vitro (Weldeck, 1985). В этой связи можно предположить, что основной мишенью теофил­ лина при терапии бронхиальной астмы являются клетки, отличные от глад­ комышечных. В самом деле, в настоящее время широко обсуждается во­ прос об участии этих препаратов в подавлении воспалительной и аллерги­ ческой реакций (подробнее см. Barnes, 1992).

Влитературе дискутируется вопрос о совместном использовании ^-аго­ нистов и производных теофиллина для купирования приступов удушья. Теоретической предпосылкой является гипотеза о пролонгировании при­ роста сАМР, вызванного активацией (3-рецепторов. Эта гипотеза в свою очередь основывается на предпосылке о ключевой роли фосфодиэстеразы в нормализации уровня внутриклеточного сАМР в ответ на действие ак­

62

тиватора аденилатциклазы. Следует, однако, отметить, что в последнее время эта концепция, высказанная первооткрывателем системы цикли­ ческого АМР Сюзерландом,претерпела существенные изменения. Так, по крайней мере для клеток гладкой мускулатуры сосудов было установлено, что основной причиной нормализации уровня сАМР является его транс­ порт из клетки через цитоплазматическую мембрану (Orlov, 1994). Меха­ низм транспорта циклитических нуклеотидов из клеток до сих пор не ус­ тановлен. Решение этой проблемы, наряду с созданием веществ, регули­ рующих активность этой системы, открывает новые перспективы терапии бронхиальной астмы.

Холинолитики

Наиболее мощными бронхолитиками являются антагонисты М-холи- норецепторов и особенно М3-холинорецепторов, локализованных на сар­ колемме ГМК ВП. Субтипы мускариновых рецепторов в гладкой муску­ латуре дыхательных путей имеют различные физиологические функции (Barnes, 1993). М,-рецепторы облегчают нейротрансмиссию через парасим­ патический ганглий и усиливают холинергический ответ. Они также лока­ лизованы на альвеолярных стенках. М2-рецепторы действуют как ауторе­ цепторы на постганглионарных холинергических нервах и ингибируют выброс ацетилхолина. Имеются доказательства, что они дефектны при астме (возможно, вследствие воспалительного процесса), что может уси­ ливать холинергический рефлекс. М2-рецепторы могут участвовать в бронходилатирующем действии Р-агонистов. М3-рецепторы опосредуют контрактильный ответ в ГМК ВП через гидролиз фосфоинозитидов. М4- и М5рецепторы не идентифицированы в дыхательных путях человека, однако существуют у некоторых животных. Антагонист М-холинорецепторов ипратропиум бромид не различает указанные выше подтипы рецепторов, в связи в чем трудно предсказать его конечный эффект. В этой связи жела­ тельно иметь специфические антагонисты М3- и М,-рецепторов. Однако, учитывая особенности структуры холинорецепторов, такая задача кажет­ ся трудно разрешимой.

Новые подходы

Са2*-антагонисты

Как уже отмечалось выше, эти соединения должны проявлять свое бронхорасшир яющее действие на фоне частичной деполяризации и появле­ ния спонтанной электрической активности ГМК. Такая ситуация ожида­ ется в условиях повышенной активности парасимпатической иннервации. Так как высокоселективные антагонисты М-рецепторов отсутствуют, нам представляется эффективным использование Са-антагонистов на фоне не­

63

селективных антагонистов М-холинорецепторов. Многообещающим яв­ ляется также создание соединений, блокирующих рецепторуправляемые Са2+-каналы. В настоящее время такие соединения находятся в начальной стадии преклинических испытаний.

Антагонисты кальмодулина (СаМ)

К настоящему времени имеется достаточное количество соединений, высокоселективно взаимодействующих с комплексом Са4...СаМ. В каче­ стве контроля в этих экспериментах используют высокоселективные каль- ций-связывающие белки и прежде всего тропонин С. Тем не менее, такой подход нам кажется малоперспективным. Кальмодулин является универ­ сальным связывающим белком, в силу чего использование его антагонис­ тов может сопровождаться сильным побочным цитотоксическим дейст­ вием. Кроме того в эритроцитах и клетках некоторых других тканей анта­ гонисты СаМ блокируют открытие Са2+-активированных К+-каналов и связанный с этим гиперполяризационный эффект. Если СаМ также во­ влечен в функционирование высокопроницаемых Са2+-активируемых К+- каналов ГМК ВП, то от использования его антагонистов можно ожидать двоякого эффекта: расслабления за счет ингибирования киназы легких цепей миозина и развития контрактуры при ингибировании Са2+-индуци- рованной проводимости и реполяризации ГМК.

Активаторы К*-каналов

К настоящему времени расслабляющее действие этих соединений на ГМК ВП надежно установлено только в опытах in vitro (Black, 1990). In vivo эффект активаторов К+-каналов изучен гораздо слабее (Barnes, 1992). Это, возможно, связано с тем, что используемые в настоящее время со­ единения открывают только один тип К+-каналов, а именно, К+-каналы, чувствительные к АТФ. Первоначально эти каналы были обнаружены в островковых клетках поджелудочной железы и их блокирование толбутамидом или глибенкламидом, приводящее к выбросу инсулина, до сих пор является одним из основных методов лечения инсулиннезависимого типа сахарного диабета. В миоцитах эти каналы в контрольных условиях нахо­ дятся в открытом состоянии при концентрации AT<Di < 2 х 10~4М. Актива­ торы АТФ-чувствительных К+-каналов (в данном случае RP 49359) умень­ шают сродство этих каналов к АТФ, и их частичное открытие наблюдается при АТФ1 < 1-2 х 10 3М. Следует, однако, отметить, что именно в этом диапазоне находится концентрация АТФ в ГМК, а потому действие тако­ го рода соединений может быть эффективно только в случае частично ише­ мизированных тканей. Это положение нашло подтверждение в экспери­ ментах in vitro: установлено, что бронходилатация в условиях гипоксии связана с открытием АТФ-зависимых К+-каналов (Lindeman, 1994). Не ис­ ключено, что в ряде случаев расслабляющее действие соединений, откры­

64

вающих АТФ-чувствительные К+-каналы, вовсе не связано с этими кана­ лами и реполяризацией клеток.

Специфические активаторы Са2+-зависимых К+-каналов, вносящих ос­ новной вклад в формирование мембранного потенциала ГМК ВП в усло­ виях возбуждающих символов, только начинают исследовать. Возможно, к ним относится препарат SCA40 (новый дериват imidazol [1,2-ос]pyrazine), обладающий сильным релаксирующим действием на ГМ ВП морской свинки in vitro, которое может быть ингибировано действием харибдотоксина и ибериотоксина (Laurent, 1993). Описано выделение активатора Са2+- зависимых К+-каналов из растений (McManus, 1993).

Соединения, повышающиеуровень cGMP

В последнее время накоплено большое количество данных, подтверж­ дающих роль cGMP в механизмах релаксации ГМК ВП.

Нитропруссид натрия и другие соединения, активирующие раствори­ мую форму гуанилатциклазы, оказывают мощное расслабляющее дейст­ вие на ГМК ВП экспериментальных животных in vitro (Gruetter, 1994). Данные об эффективности этих соединений при бронхиальной астме про­ тиворечивы (Barnes, 1992).

Совсем недавно были получены данные, свидетельствующие о том, что N 0 может выступать в роли нейромедиатора некоторых систем иннерва­ ции ВП (Belviski, 1992). В экспериментах на животных было показано, что ингаляционное введение N 0 снимет спазм дыхательных путей, вызван­ ный метахолином и гистамином (Brown, 1994).

В этой связи перспективным может оказаться использование атриаль­ ного натрийуретического фактора (ANF) и других родственных ему пеп­ тидных регуляторов мембраносвязанной формы гуанилатциклазы. Про­ гресс в этом направлении существенным образом зависит от выяснения механизма расслабляющего действия активаторов гуанилатциклазы на ГМК ВП. К настоящему времени этот вопрос фактически не изучен. Не ясными остаются и следующие его аспекты:

в отличие от агонистов 3-рецепторов расслабляющее действие актива­ торов растворимой гуанилатциклазы на ГМК ВП уменьшается по мере про­ движения от трахеи к бронхам (Gruetter, 1989);

ANF в концентрации 10'8—10'10М вызывает полное расслабление ГМ трахеи крупного рогатого скота после воздействия холиномиметиков, но не влияет на контрактуру, вызванную К+-деполяризацией (Ishi, 1989). Не исключено, что этот эффект связан с ингибированием цГМФ-зависимой формой протеинкиназы передачи сигнала от М3-холинорецепторов на по- лифосфоинозитид-специфическую форму фосфолипазы С. В этом случае в плане фармакологии представляется интересным сопоставление эффек­ тивности этого механизма гашения сигнала по отношению к другим фор­ мам протеинкиназ.

3— 3747

65

Модуляторывзаимодействия G-белковсрецепторамиибелками-исполнителями

Эти соединения должны модифицировать эффективность проведения сигнала на самых ранних стадиях. Как показали последние исследования, результаты которых рассмотрены нами выше, именно эти стадии оказы­ вают наиболее существенное влияние на формирование электрической ак­ тивности ГМК ВП, осуществляя контроль проводимости Са2+-активируе- мых К+-каналов агонистами р2-адренорецепторов и М3-холинорецепто- ров. В первом случае центральная роль принадлежит а-субъединице Gsбелка, освобождающейся в комплексе с ГТФ после взаимодействия с р- рецепторами (Kume, 1992). Эта реакция инактивируется во времени за счет ГТФ-азной активности сс-субъединицы, ингибируемой холерным токси­ ном, катализирующим ее АДФ-рибозилирование. Трансдукция сигнала от М3-рецептора опосредована G -белком, инактивирующимся при реакции АТФ-рибозилирования, катализируемых коклюшным токсином. Быстрый прогресс в области клонирования генов различных субъединиц и в приме­ нении нуклеотидов, избирательно блокирующих транскрипцию индиви­ дуального белка, позволяют с уверенностью говорить, что субъединицы G -белков, вовлеченные в это взаимодействие, будут идентифицированы в самое ближайшее время. Гораздо более сложная задача —научиться изби­ рательно модифицировать взаимодействие данных субъединиц Gp с бел- ками-исполнителями или изменять содержание субъединиц ГТФ-связы- вающих белков, вовлеченных в эти взаимодействия. Сравнительно недав­ но последний подход был разработан с помощью 15-20-членных олиго­ нуклеотидов, комплиментарных к участкам цДНК, кодирующих клони­ рованные в настоящее время а - и р-субъединицы Gp. Правомочность та­ кого подхода была подтверждена как функциональными тестами, так и ме­ тодами иммуногистохимии. Можно, однако, с уверенностью сказать, что именно этот генноинженерный подход позволит разработать новые эф­ фективные подходы контроля функциональной активности клеток, в том числе и клеток ГМК ВП.

ЛИТЕРАТУРА ■■■4 'V v ,,'

Баскаков М.Б., Орлов С.Н., Агнаев В.М. и др. Высокоселективный хелатор кальция (квин 2) подавляет активацию кальцием К+-каналов. Биол. мембраны. 1989, 6 (2):167-176.

Орлов С.Н., Покудин Н.И., Агнаев В.М. Блокатор кальмодулин-зависимых реакций (R 24571) подавляет активацию кальцием калиевых каналов и не влияет на активность Са-насоса эри­ троцитов. Докл. АН СССР. 1989, 304: 213-216.

Barnes P.J. New drags in asthma. Eur. Respir. J. 1992, .5:1126-1136.

Barnes P.J. Muscarinic receptor subtypes in airway. Life Sci. 1993, 52: 521-527.

Belviski M.J., Stretton C.D., Barnes P.J. Nitric oxide is the endogenous neurotransmitter of bronchodilator nerves in human airways. Eur.J.Pharmacol. 1992, 210: 221-222.

Black J.L., Barnes P.J. Potassium channels and airway function: a bew therapeutic approches. Thorax. 1990, 45:213-218.

66

Bourreau J.P. Cross talk between plasma membrane and sarcoplasmic reticulum in canine airway smooth muscle. Biol.Signals. 1993,.215:272.-283.

Brown R.N., Zerhouni E.A., Hirshman C.A. Reversal ofbronchoconstriction by inhaled nitric oxide. Histamin versus methacholine. AmJ. Respir. Crit. Care Med. 1994,150:233-237.

Escande D., Cavern I. K+ channel openers and natural cardioprotection. Trends Pharmacol. Sci. 1992,13:269-271.

Gruetter C.A., Childers С.C., Bosseman M.K. Comparison ofrelaxation induced byglycerol trinitrate, isosoibide dinitrate and sodium nitroprusside in bovine airways. Am.Rev.Respir.Dis. 1989, 139: 11921197.

Hartshome D.S., Kawanuira R. Regulation of contraction-relaxtion in smooth muscle. NIPS. 1992, 7: 59-64.

Hausdorff W.P., Caron M.G., Lejkowitz R.J. Turning ofTsignal: desensitization of beta-adrenergic receptor function. FASEB J. 1990,4: 2881-2889.

Ishi K , Murad F. ANF relax bovine tracheal smooth muscle and increase cGMP. Am.J. Physiol. 1989, 256: C495-C500.

KotlikoffM.I. Potassium channels in airwaysmooth muscle: atale oftwo channels. Pharmacol. Ther. 1993,58:1-12.

Ките H., Graziano M.P., KotlikoffM.I. Stimulatory and inhibitory regulation of calcium-activated potassiumchannels byguanine nucleotide-bindingproteins. Proc. Natl.Acad.Sci. 1992,89:11051-11055.

KumeH., Halll.P., WashabauR.J., TakagiK., KotlikoffM.I. Beta-adrenergic agonists regulate Kca channels in airway smooth muscle by сАМР-dependent and -independent mechanisms. J.Clin.Invest. 1994,93:371-379.

КитеH., MikawaK , Takagi K., KotlikoffM.I. Role ofG-proteins and Kca Channels in the muscarinic and beta-adrenergic regulation of airway smooth muscle. Am.J. Physiol. 1995,268: L221-229.

Ките H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulation of Ca2+dependent K+-channel activity in tracheal myocytes by phosphorylation. Nature. 1989, 341:152-154.

Laurent F., MichelA., BonnetPA. etal. Effects de toxines, apamine, charybdotoxine et iberiotoxine sur la relaxation de la fibre musculaire lisse induite par un derive de L imidazo [l,2-a]pyrazine. C.R. Soc. Biol. 1993,187: 526-535.

Lefkovitz R.L. G protein coupled receptor kinase. Cell. 1993,74:409-412.

Lindeman K.S., FernandesL.B., Croxton T.L., Hirshman C.A. Role ofpotassium channels in hypoxic relaxation of porcine bronchi in vitro. Am.J. Physiol. 1994, 266: L232-237.

McManus O.B., Harris G.H., GiagiacomoK.M. et al. An activator ofcalcium-dependent ofcalciumdependent potassium channels isolated from a medicinae herb. Bichemistry. 1993, 32: 6128-6133.

Miura M., BelvisisM. G., Strelton C.D. etal. Role ofpotassium channels in bronchodilatator responses in human airways. Am.Rev.Repir.Dis. 1992,146,132-136.

Morthan R., Martin C., Amidce Т., MirroneauJ. Calcium channel currents in isolated smooth muscle cells from human bronchus. J. Appl. Physiol. 1989,66:1706-1714.

OrlovS.N., TremblayJ., Hamet P. cAMP and cGMP influx and efflux in cultured vasculared smooth muscle cells (VSMC). In Abstracts 12-th Congress, of Pharmacology. Montreal, 1994: R. 1381.

Sakai Y., Kwan C. Y. Calcium regulation and contractile dysfunction ofsmooth muscle. Biol. Signals. 1993,2: 305-312.

Salari H., Bramley A., Langlands Jet al. Effects of phospholipase С inhibitor U-73122 on antigeninduced airway smooth muscle contraction in guinea pigs. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993,9:405410.

Torphy T.J., Undem B.L., CieslinskiL.B. etal. Identification, characterization and functional role of phosphodiesterase isoenzymes in human airwaysmooth muscle. J.Pharmacol.Exp.Ther. 1993,265:12131223.

Weldeck B., Widmack E. Comparison ofthe effects offorscolin and isoprenalin on tracheal, cardiac and sceletal muscle from guinea - pig. Eur.J.Pharmacol. 1985,112: 349-359.

Witt Enderby P.A., Yamamura H.I., Halonen M. et al. Chronic exposure to a beta 2-adrenoceptor agonists increases airway response to methacholine. Eur.J.Pharmacol. 1993,214:121-123.

YamauchiH., Miiura М., Ichinose Metal. Involvment ofapamin-sensitive K+ channels in antigeninduced spasm ofguinea-pig isolated trachea. Br.J.Pharmacol. 1994,112:958-962.

3*

67

А.Г. Чучалин, И.А. Баранова

Функциональное состояние кальцийрегулирующей системы

убольных бронхиальной астмой

иего коррекция кальцитонином

Биологическая роль кальция определяется множеством функций в ор­

ганизме человека: от формирования костной ткани до участия в сложных внутриклеточных процессах. 99% его содержится в костях и зубах (вы­ полняя свою структурную функцию) и лишь 1% - в плазме крови и клет­ ках организма. Однако как раз эта малая часть играет важную роль в та­ ких сложных процессах, как контроль клеточной проницаемости, пере­ дача нервного импульса, мышечное сокращение, активация определен­ ных ферментов, участие в эндокринной секреции, функции сердца и свер­ тывании крови. Наряду с циклическими нуклеотидами и метаболитами фосфоинозитидного превращения, внутриклеточный кальций является основным мессенджером клетки.

Регуляция обмена кальция и последовательность внутриклеточных со­ бытий в условиях нормы и патологии активно изучаются в последние годы. Нарушение гомеостаза кальция выявлено при многих заболеваниях, в том числе и при бронхиальной астме.

Среди современных концепций гиперреактивности дыхательных пу­ тей “кальциевая” гипотеза занимает особое место. Основой для нее яви­ лось положение о ключевой роли ионов кальция в процессах секреции гормонов, нейромедиаторов, сокращения клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей, реакции хемотаксиса клеток, ответственных за фор­ мирование воспалительной реакции.

Повышение внутриклеточной концентрации кальция может приводить к нарушениям в этих процессах при бронхиальной астме (Middleton,

68

1984). В последние 10-15 лет исследования в этой области ведутся наибо­ лее интенсивно. Наиболее активно изучаются процессы внутриклеточ­ ной регуляции Са2+, что позволило выявить изменения в рецепторном аппарате, регуляторных белках, а также наметить новые пути фармаколо­ гической коррекции. Гормональная регуляция внеклеточного кальция при бронхиальной астме изучена недостаточно. А между тем ее измене­ ния могут повлиять и на характер внутриклеточных событий.

Гормональная рефляция обмена кальция

и ее изменения у больных бронхиальной астмой

Среди гормонов, контролирующих уровень кальция, лучше других изучены кальцитонин, паратгормон и витамин D. Воздействуя на ос­ новные органы-мишени: почки, кишечник и кости, они поддерживают концентрацию кальция в крови на нормальном уровне.

Многочисленными исследованиями, предпринятыми в последние годы, раскрыты основные закономерности регуляции метаболизма кальция в организме человека. Взаимосвязь между несколькими компонентами на­ правлена на поддержание минерального гомеостаза, что изображено на рисунке.

Схема регуляции гомеостаза кальция

Г а

С

	-	сывороточный кальций
	-	фосфор мочи
	- фосфор крови
КТ	-	кальцитонин
ПТГ	—паратиреоидный гормон

69