5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Тромбоэмболия_легочной_артерии_Дзяк_Г_В_
.pdfние эмбрла из легочной артерии. В случаях ТЭЛА с нарушени ем перфузии легкой и средней степени (перфузионный дефи цит менее 30%) проводят лечение гепарином.
Важным компонентом лечебных мероприятий при ТЭЛА является предотвращении рецидива эмболии. При рецидиви рующем течении заболевания, массивной тромбоэмболии, эмбологенном флеботромбозе проводят имплантацию противоэмболического кава-фильтра.
Уже несколько десятков лет врачи всего мира для лече ния и профилактики артериальных и венозных тромбоэмбо лических осложнений широко используют гепарин. Гепаринотерапия эффективна при остром инфаркте миокарда, неста бильной стенокардии, тромбозе глубоких вен нижних конеч ностей, тромбоэмболии легочной артерии и некоторых других состояниях. Однако при лечении гепарином трудно с точнос тью предсказать выраженность антикоагулянтного эффекта, что требует регулярного и неоднократного проведения лаборатор ных исследований для определения времени свертывания кро ви или активированного частичного тромбопластинового вре мени. Длительная терапия гепарином приводит к развитию побочных эффектов, в частности, повышенной кровоточивости в послеоперационный период, остеопороза, тромбоцитопении, а также агрегации тромбоцитов. До настоящего времени, наи более часто используемым профилактическим препаратом был НФГ. Н Ф Г назначается внутривенно или в виде подкожной инъекции в высоких (лечебных) дозах для начального лечения острых тромбоэмболий и в низких (превентивных) для профи лактики. Мета-анализ результатов клинических исследований демонстрирует, что использование НФГ может снизить смерт ность от ТЭЛА у хирургических пациентов (рис. 5.1).
Однако Н Ф Г имеет несколько значительных недостатков, в большой степени обусловленных неспецифичным связывани ем с белками плазмы и клетками. Это приводит к таким нега тивным фармакокинетическим характеристикам, как низкая биодоступность при использовании низких доз и сравнительно короткий период полувыведения из плазмы, что определяет значительную вариабельность антикоагулянтного действия. Высокие дозы гепарина назначаются в виде длительной внут ривенной инфузии под контролем коагуляционных парамет ров, следовательно, пациента необходимо госпитализировать. Кроме того, профилактическую доза нужно вводится два или три раза в день в виде подкожной инъекции.
В конце восьмидесятых годов 20-го столетия был создан новый класс антитромботических препаратов — низкомолеку лярные гепарины (НМГ). НМГ производят из стандартного ге-
201
3,50%
3,00%
2,50%
2,00%
1,50%
1,00%
0,50%
0,00%
3,47%
3.30%
Heparin
р<0.0005
І Control
2,12%
p<O.O00t
0,86%
*Д1% 0,09%
Non fatal PE |
Fatal PE |
XH her-peaths |
Рис. 5.1 Мета-анализ результатов клинических исследований по использованию НФГ на смертность от ТЭЛА
парина путем химической или ферметативной деполимериза ции для получения фрагментов, составляющих примерно одну треть длины НФГ. Последние значительно слабее связываются с белками плазмы, форменными элементами крови и клетками эндотелия, следовательно, имеют более длительный период полувыведения, высокую биодоступность, а также более пред сказуемый антикоагулянтный эффект. НМГ применяют для профилактики и лечения венозных ТЭО в виде одно-двухкрат- ной в сутки подкожной инъекции фиксированной дозы при отсутствии необходимости лабораторного мониторинга (кро ме определения числа тромбоцитов). Этот вид профилактики гораздо удобен и значительно снижает затраты со стороны здравоохранения. Многочисленные клинические исследования продемонстрировали то, что НМГ, по крайней мере, также эффективны и безопасны, как и Н Ф Г для профилактики и лечения ТЭО. Но, даже несмотря на широкое применение НМГ, как наиболее адекватного метода профилактики венозных тромбоэмболий, уровень осложнений у пациентов из группы высокого риска остается существенным (В. Ф. Саенко и со авт., 2003).
Низкомолекулярные гепарины (НМ Г), выделенные из «нефракционированного» гепарина по сравнению с последним име ют ряд преимуществ. Так, при их использовании можно с боль шей точностью предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект. Для них характерны повышенная биодоступность при подкожном введении, более продолжительный период полувы ведения, низкая частота развития тромбоцитопении, остеопороза, кроме того, нет необходимости регулярно проводить ла бораторные исследования (табл. 5.1).
|
|
|
Таблица 5.1 |
НИ ЗКОМ ОЛЕКУЛЯРНЫ Е ГЕ П АРИ Н Ы |
|||
ПРЕПАРАТ |
Код |
Коммерческие названия |
Производитель |
• 1 |
2 |
3 |
4 |
НАДРО- |
CY216 |
Fraxiparine® |
Sanofi-Synthelabo |
ПАРИН |
|
Seleparina® |
(Франция) |
кальция |
|
Ultraparina® |
|
ЭНОКСА- |
РК 10169 |
Lovenox® |
Aventis |
ПАРИН |
|
Clexane® |
|
натрия |
|
Klexane® |
|
|
|
Decipar® |
|
Trombenox®
Plaucina®
203
1 |
2 |
3 |
|
4 |
АРДЕ- |
RD 11885 |
Normiflo® |
|
Wyeth- |
ПАРИН |
|
|
|
Ayerst (США) |
натрия |
|
|
|
|
ЦЕРТО- |
СН 140 |
Embolex® |
Mono |
Biochemie |
ПАРИН |
|
Embolex® |
|
NOVARTIS |
натрия |
|
Sandoparine® |
Group |
|
|
|
Troparine® |
|
(Швейцария) |
|
|
Alphaparin® |
|
|
ДАЛЬТЕ- |
KABI2125 |
Fragmin® |
Low |
Pharmacia |
ПАРИН |
FR8 |
Liquemine® |
|
Upjohn |
натрия |
|
Boxol® |
|
(Швейцария) |
|
|
Fragmine® |
|
|
ПАРНА- |
ОР2123 |
Fluxum® |
|
Alfa- |
ПАРИН |
Alfa |
Minidalton® |
|
Wasserman |
натрия |
LMWH |
Lowepa® |
|
(Италия) |
|
|
Lowhepa® |
|
|
ТИНЗА- |
LNH1 |
Innohep® |
|
Novo-Nordisk |
ПАРИН |
|
Logiparin® |
|
(Дания) |
натрия |
|
|
|
|
РЕВИ- |
LU47311 |
Clivarin® |
|
Knoll |
ПАРИН |
|
Clivarine® |
|
(Германия) |
натрия |
|
|
|
|
Низкомолекулярные гепарины (Н М Г) производят с помо щью различных технологий (в т. ч. фракционирования, фер ментативной деполимеризации, химической деградации). НМГ отличаются по структуре и молекулярному весу, имеют раз личные фармакологические свойства и фармакокинетический профиль (рис. 5.2). Согласно рекомендациям FDA каждый пре парат рассматривается независимо, а доза устанавливается в соответствии с антитромботическим потенциалом и возможны ми геморрагическими побочными эффектами каждого НМГ, не экстраполируя свойства и дозы в мг одного продукта на другие.
Гепарин угнетает свертывание крови благодаря влиянию в основном на факторы свертывания Па (тромбин) и Ха. Сниже ние среднего молекулярного веса фракций гепарина приводит к увеличению соотношения анти-Ха и анти-ІІа активности пре парата (рис. 5.3). Известно, что снижение молекулярного веса гепарина уменьшает его влияние на тромбян (11а фактор), а, следовательно, и на активированное частичное тромбопласти-
204
новое время (АЧТВ), при этом антитромботическая его актив ность сохраняется. НМ Г обладают более высоким соотношени ем анти-Ха/анти-ІІа активности, чем НФГ. Поэтому при той же антитромботической активности НМГ реже вызывают ге моррагические осложнения.
Предполагается, что антитромботическое влияние гепарина в большей степени обусловлено его активностью против Ха фак тора, в то время как геморрагические эффекты связаны с антиИа активностью. Такое предположение позволило внедрению характеристики НМГ и НФГ по соотношению их анти-Ха и антиПа активности. Молекулярный вес НМГ колеблется от 2000 до 10000 дальтон (в среднем 4000-6000 Д), в то время как молеку лярный вес Н ФГ составляет в среднем около 12000 Д. Доказа но, что НМГ с молекулярным весом менее 5400 Д обладают пре имущественно активностью против Ха фактора (рис. 5.2). Уве личение молекулярного веса свыше 5400 Д способствует усиле нии ингибирующей активности в отношении Ха и Па фактора. НФГ крайне редко (до 5% молекул НФГ) обладают анти-Ха активностью (Samama et al. 1996). Фраксипарин и Эноксапарин имеют практически одинаковый молекулярный вес, меньший, чем у Дальтепарина и Тинзапарина (Фраксипарин - 4500 Д).
Средний молекулярный вес (Д)
12000
10000
8000-
6000-
4000-
2000-
Фраксипарин |
Клексан |
Фрагмин |
Тропарин |
НФГ |
Рис. 5.2 Средний молекулярный вес некоторых гепаринов
205
ю
о
О )
Р а з л и ч н ы е г р у п п ы п р е п а р а т о в для л е ч е н и я Т Э О д е й с т в у ю т на н е с к о л ь к о э т а п о в к о а г у л я ц и о н н о г о к а с к а д а
В н у т р е н н и й путь |
В не ш ний путь |
|
і г |
T F . tis s u e f a c t o r |
' 1 |
Р L . p h o s p h o l i p i d
TFPI tissue factor pathway inhibitor PS protein S
PC protein С
PCa activated protein С 1M throm bom odulm ATIII a ntith rom bin III
■ о
Фи б р и н о г е н *
Кр о в я н о й с г уст ок
a * |
О б о з н а ч е н и е |
|
^ ____ |
X a |
К о а г у л я ц и о н н ы е |
|
|
м е х а н и з м ы |
^ — A T I II |
Э н д о г е н н ы е |
|
— — — |
а н т и к о а г у л я н т ы |
|
ОИ н г и б и р о в а н и е г е п а р и н а м и
|
|
|
И н г и б и р о в а н и е |
|
Ф и б р и н |
|
|
а н т а г о н и с т а м и |
|
* |
|
|
В и т а м и н а |
К |
|
|
|
|
|
1 |
R o s e n b e r g R D . Ai rd W C N E n g I J M e d 1 9 9 9 . 3 4 0 1 5 5 5 - 1 5 64 I |
|||
|
|
2 |
Hi r s h J. e t ЗІ C h e s t 1 9 9 5 1 0 8 ( s u p p l j 2 |
|
S a m a m a |
C M e / a l |
T h r o m b H a e m o s t J u l y 2 001 I S T H A b s t r a c t О C. 2 3 4 3 |
||
|
4 |
H i r s l t J |
F u s t e r V С i r cul at i on |
1 9 9 4 . 8 9 1 4 6 9 - 1 4 8 0 |
|
5 |
Hi r sh J. F u s t e r V Ci r c u l a t i o n 1 9 9 4 , 9 9 1 4 4 9 - 1 4 6 8 |
||
Рис. 5.3 Различные группы препаратов для лечения ТЭО
Распределение длинных цепей (> 7500 Д) у различных пред ставителей НМГ отличается. Фраксипарин содержит наимень шее количество м олекулярны х фракций с весом > 7500 Д (■< 20% для Фраксипарина). Фраксипарин продемонстрировал наивысшую антитромботическую активность при п/к введении кроликам. Активность in vitro (соотношение анти-Ха: анти-Па активности, угнетение тромбообразования, взаимодействие с тромбоцитами) (рис. 5.4).
Рис. 5.4 Активность in vitro НМГ
Согласно определению, Н Ф Г обладает соотношением анти- Ха/анти-Иа активности, равным 1. НМГ оказывают меньшее воздействие на фактор Па, чем на Ха фактор, что приводит к более высокому соотношению анти-Ха/ анти-Па активности по сравнению с НФГ. Для Фраксипарина и Эноксапарина харак терны наиболее высокие соотношения анти-Ха/анти-Па актив ности (для Фраксипарина - 3,2). Соотношение анти-Ха/анти- Па является фиксированным значением, однако оно может значительно варьировать у различных НМГ (рис. 5.5). Экспе риментальными исследованиями доказано, что при введении равнозначных антитромботических доз НФГ и НМГ животным, кровотечения чаще развивались при применении НФГ. На мо
207
делях кроликов время кровотечения после внутривенного вве дения Фраксипарина было наиболее коротким среди всех НМГ (Matthiasson et al. 1995, (рис. 5.6).
Рис. 5.5 Агрегационная способность тромбоцитов в соответствии с соотношением анти-Ха/Па
Для НМ Г характерны более приемлемые фармакокинети ческие характеристики по сравнению с НФГ, что проявляет ся в более высокой биодоступности препаратов и более дли тельном времени полувыведения из плазмы, в частности пос ле подкожных (п/к) инъекций. Разным представителям НМГ свойственны различные фармакокинетические характеристи ки (рис. 5.7).
В 1986 году Harenberg et al. получили результаты свиде тельствующие о высокой биодоступности НМ Г (биодоступность НФГ при этом составила 24%) Фраксипарин оказался НМГ с наиболее высокой биодоступностью при п/к введении (на мо делях приматов она составляет - 99%). Подобные результаты свидетельствовали, что биодоступность Дальтепарина меньше, чем у Фраксипарина: анти-Ха активность Фраксипарина в плаз ме в 1,54 раза выше (р < 0.001), чем аналогичный показатель для Дальтепарина (Collignon et al. 1995).
208
6
• Bp емя кровотечения
Рис. 5.6 Время кровотечения при использовании НМГ
Для НМГ характерны более приемлемые фармакокинетичес кие характеристики по сравнению с НФГ, что проявляется в более высокой биодоступности препаратов и более длительном времени полувыведения из плазмы, в частности после подкож ных (п/к) инъекций. Разным представителям НМГ свойствен ны различные фармакокинетические характеристики (рис. 5.7).
Рис. 5.7 Биодоступность НМГ и НФГ
209
В 1986 году Harenberg et al. получили результаты свиде тельствующие о высокой биодоступности НМ Г (биодоступность Н Ф Г при этом составила 24%) Фраксипарин отличается высо кой биодоступностью при п/к введении (на моделях приматов она составляет - 99%). Подобные результаты свидетельствова ли, что биодоступность Дальтепарина меньше, чем у Фракси парина: анти-Ха активность Фраксипарина в плазме в 1,54 раза выше (р < 0.001), чем аналогичный показатель для Дальтепа рина (Collignon et al. 1995).
Среднее время поддержания анти-Ха активности после п/к введения значительно выше у Фраксипарина и Эноксапарина по сравнению с Дальтепарином. Другими словами, анти-Ха активность Фраксипарина и Эноксипарина удерживается в те чение более длительного периода, чем у Дальтепарина (Рис. 5.8). Общее представление о соотношении анти-Ха/Па актив ности препаратов (рассчитанное in vitro) не может полностью переноситься на различия анти-Ха и анти-Па активности в цир кулирующей крови. Элиминация фраксипарина осуществля ется намного медленнее, чем Дальтепарина, что способствует соответствующему поддержанию активности Фраксипарина.
f e w
Рис. 5.8 Механизм воздействия НМГ на коагуляцию гемостаз
210