5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Тромбоэмболия_легочной_артерии_Дзяк_Г_В_

				Продолжение табл. 5.3
1	2	3	4	5	6
Kakkar et al. 1986'ЧТПФ/	94	Дальтепарин 2500	7.4
В)	112	Дальтепарин 2500 x 2	2.6
Bergqvist et al. 1986 v	217	Дальтепарин 5000	6.4
(ТПФ)	215	НФГ 5000 x 2	4.3
Caen 1988 (ТПФ/В)	195	Дальтепарин 2500	3.1
	190	НФГ 5000 х 2	3.7
Bergqvist et al.	421	Дальтепарин 5000	5.0*
1988 т (ТПФ)	405	НФГ 5000 х 2	9.7
Bergqvist et al 1988	505	Дальтепарин 5000	5.5
(ТПФ)	497	НФГ 5000 х 2	8.3		•
Fricker et al. 1988	40	Дальтепарин 5000	2.5
(ТПФ/В.)	40	НФГ 5000 х 3	0
Ockelford et al.	95	Дальтепарин 2500	4.2*		3.9
1989 v (ТПФ)	88	Плацебо	15.9		4.2
Hartl et al. 1990	112	Дальтепарин 2500	4.5
(ТПФ/В)	115	НФГ 5000 х 2	4.3
Creperio et al. 1990 v	20	Дальтепарин 2500	25.0
(ТПФ)	20	НФГ 5000 х 2	15.0

232

1		2	3
Kakkar et al. 1993 (В)		1894	Дальтепарин 2500
		1915	НФГ 5000 x 2
Bergqvist et	al. 1995т	1034	Дальтепарин 2500
(ТПФ/В)		1036	Дальтеварин 5000
ЦЕРТОПАРИН
Koppenhagen	et al.	323	Цертопарин 3000
1992* (ТПФ/В)		330	НФГ 5000 х 3
Heilmann et al.		160	Цертопарин 3000
1998''(ПГ/В)		164	НФГ 5000 х 3
Haas et al. ISTH 1999		542	Цертопарин 3000
		536	НФГ 5000 х 3

ТИНЗАПАРИН (ИННО)

Продолжение табл. 5.3

4	5	6
0.6е		3.6
0.6 е		4.8
12.7*		2.7
6.6		4.7
7.4		16,8*
7.9		28,7

6.3

6.1

%

смерть /фа­ тальная ТЭЛА 1.4/0.15 1.3/0.17

Leizorovicz et al. 1991 v	431	А: Тинзапарив 2500	3.7
(ТПФ/В)	430	В: Тинзапарин 3500	1.6
	429	С: НФГ 5000 х 2	1.6
Bergqvist et al. 1996	39	Тинзапарин	8
(ТПФ)	41	Плацебо	22

233

&Г

					Окончание табл. 5.3
1	2	3		4	5	6
ПАРНАПАРИН
Verardi S. et al, 1988	250	Парнапарин		3.6,
(Допплер-Эхо/плетизмо­	58	4000,		1.7,
графия/венография)	134	8000		3.2* всего
Открытое	168	НФГ 5000 х2		5.2
		НФГ 5000 хЗ		7.1, 6.3
				всего
Garcea et al. 1992	45	Парнапарин	7500	0
(В/Допплер-Эхо/ТПФ)	45	НФГ 5000 хЗ		2.2
Открытое	103	Парнапарин	2500	3.9
Linner et al 1994	100	НФГ 5000 х 3		5

В исследования было включено > 33% пациентов с онкопатологией-'1

Абревиатуры. и символы: EFS = European Fraxiparin Study (Европейское Исследование Фраксипарина); ТФ = Тест, потребления фибриногена; В = венография; РПГ = плетизмография; ЭЧ = эласти­

ческие чулки;

* статистически достоверная разница между группами (р < 0.05).

Послеоперационные геморрагические осложне­ ния наблюдались у 13 пациентов в группе Фрак­ сипарина и у 2 пациентов группы Цертопарина. При этом 9 из 13 кровотечений в группе Фраксипарина были классифицированы как «связанные с оперативным вмешательством» и не зависели от введения Фраксипарина.

Статистически достоверных различий в безопасности препаратов не наблюдалось.

Наряду с этим, в общей хирургической практике не показа­ но значительных преимуществ Эноксапарина (20 мг) над НФГ. В исследовании Nurmohamed et al. (1993) эффективность Энок­ сапарина в дозе 20 мг оказалась недостаточной (особенно, у пациентов с раковыми заболеваниями). Последующие иссле­ дования (McLeod 1995, Enoxacan 1997) проводились с дозой Эноксапарина 40 мг.

Дельтапарин в ряде исследований также не показал досто­ верного превосходства над НФГ. Лишь в одном исследовании Дальтепарин в дозе 5000 ME оказался достоверно эффектив­ нее НФГ, вводимого по 5000 ME п/к дважды в сутки (Bergqvist et al. 1988). 63% больных страдали раковыми заболевания­ ми. Н Ф Г вводился два раза в сутки. Сравнение Дальтепарина с режимом дозирования Н Ф Г по 5000 ME три раза в день (рекомендованная доза для пациентов, имеющих высокий риск развития ТГВ) не показало достоверного превосходства Даль­ тепарина над НФГ.

В исследовании Bounameaux et al. (1993) Фраксипарин в дозе 0,3 мл показал значительные преимущества перед Дальтепарином в дозе 2500 ME. Проведенное в дальнейшем иссле­ дование W icky (1993) выявило, что Фраксипарин не уступает по эффективности Дальтепарину, вводимому в дозе 5000 ME (Bounameaux — W icky et al. 1993) (рис. 5.16).

В круп ном асш табн ом и сследован и и , проведенном Leizorovicz et al. (1991), Тинзапарин в дозе 3500 ME не пока­ зал преимуществ по сравнению с НФГ. В данном исследова­ нии было установлено, что 2500 ME Тинзапарина менее эф­ фективны, чем Н Ф Г в дозе 5000 ME дважды в день и менее эффективны.

Рис. 5.16 Частота ТГВ при использовании НМГ

61 исследование (с 1984 по 1999 гг.), в которых проводи­ лось сравнение НМГ с плацебо либо Н Ф Г показало недосто­ верное снижение на — 11% риска развития ТГВ в группе НМГ и снижение на 12% риска клинически выраженных эм­ болий легочных сосудов в сравнении с Н Ф Г (р > 0,05). В то же время, риск венозных тромбоэмболических осложнений (ТЭЛА + ТГВ) в группе больных леченых НМГ достоверно умень­ шался. Отмечено снижение риска на 29%; (р = 0,049). Такая же тенденция наблюдалась в подгруппе больных, опериро­ ванных по поводу онкологических заболеваний. Сравнение НМГ с Н Ф Г выявило, что низкие дозы НМГ обладают такой же эффективностью, как и Н Ф Г вводимой в / в постоянно инфузоматом, но риск геморрагических осложнений, в част­ ности — клинически значимых кровотечений достоверно мень­ ший (р = 0,005). Высокие дозы НМГ (более 3400 анти-Ха ME) более эффективны, чем НФГ, особенно у больных с клини­ чески выраженной ТЭЛА. ТЭ ЛА в группе больных леченных НМГ возникала значительно реже (р = 0,035). Однако наряду с повышением эффективности лечения значительно увеличи­ вался риск геморрагических осложнений, в частности — круп­ ных кровотечений (ОР = 1,53; р = 0,02). /О Р — относитель­

ный риск/.

235

Сравнение НМГ (НД) с низкими дозами НФ (согласно режиму дозирования НМГ)

Все ТГВ	|	НД
Клиника ТЭЛА	----------1- ------------	нд
Клиника ТГВ ---------	1---------	НД
Смертность	1	НД

Крупные кровотеч.		ОР = 0		.76	[0.63-0.92]
К р о в о т е ч .из раны .		ОР	= 0	.74	[0.64-0.86]
0.2	0.6	1	1.4		1.8
Н М Г лучше

Сравнение НМГ с низкими дозами НФ (согласно режиму дозирования НМГ)

Высокие дозы НМГ (> 3 400 ME анти-Ха/сут) против НФГ

Все ТГВ	------	1-—	нд
Клиника ТЭЛА н	------------------		ОР = 0.18
Клиника ТГВ			, ИД
Смертность ----------		Н		нд
. Крупные кровотеч ОР ■ 1.53		------------	1------------
Кровотеч, из раны	ОР ■ 1.38	—	1 -—
0	0.5		1.5	2.5

НМ Г л у ч ш е

♦В общей хирургии Фраксипарин в дозе 0,3 мл является един­ ственным из НМГ, который показал свое превосходство в профи­ лактике ТГВ над НФГ (5000 ME три раза в сутки).

♦У пациентов, подвергшихся общехирургическим вмешатель­ ствам, Фраксипарин в дозе 0,3 мл обеспечивает оптимальную эф­ фективность и безопасность.

236

Эффективность и безопасность НМГ в нейрохирургической практике

Нейрохирургия считается отраслью довольно высокого риска развития ТГВ. Гепарин из-за возможных кровоизлияний в го­ ловной и спинной мозг практически не применяется. В нейро­ хирургических отделениях, где с целью профилактики ТГВ используется подкожное введение гепарина, выживаемость составляет только 32%. В недавно проведенном мета-анализе (2001) было показано, что НМГ и Н ФГ могут с эффектом ис­ пользоваться для профилактики венозных тромбоэмболий при отдельных нейрохирургических вмешательствах без повыше­ ния риска кровотечений. НМГ рассматриваются как альтерна­ тива компрессии нижних конечностей, указывается возмож­ ность комбинированного применения этих мероприятий (фи­ зических и фармакологических), что у пациентов высокого риска может оказаться более эффективным, чем изолирован­ ное назначение каждого из них.

Показано, что применение в нейрохирургии Фраксипарина (0,3 мл) в сочетании с эластическими чулками превосходит по эффективности изолированное использование эластических чулок, без значительного повышения при этом риска кровоте­ чений (Nurmohamed, 1996). В ряде других, более мелких, ис­ следований также были получены данные, подтверждающие сообщения об эффективности и безопасности Фраксипарина в нейрохирургии (Rem, 1991; Paoletti, 1988).

В исследовании Agnelli et al. не было обнаружено достовер­ ного снижения ОР при послеоперационном назначении Энок­ сапарина в дозе 40 мг по сравнению с изолированным приме­ нением компрессионных чулок, увеличения риска кровотече­ ний при этом не наблюдалось. В то же время исследование Dickinson (1998) было прекращено досрочно в связи с повыше­ нием частоты внутричерепных кровоизлияний в послеопера­ ционном периоде у больных с опухолями мозга (лечение было начато до операции).

Несмотря на имеющиеся данные о том, что эпидуральная спинномозговая анестезия сопровождается незначительным рис­ ком развития ТГВ в послеоперационном периоде, но большим риском кровотечений, профилактическое введение НМГ рас­ сматривается большинством хирургов как необходимое мероп­ риятие.

В6-м Консенсусе АССР приводится следующее:

♦применения спинномозговой блокады следует избегать у

больных: с клиническими проявлениями геморрагических за­ болеваний получающих препараты, которые могут оказывать

237

влияние на систему гемостаза (ацетилсалициловая кислота и

т.д.);

♦введение спинномозгового катетера следует отложить до

прекращения (либо максимального уменьшения) антикоагулянтного эффекта препарата (8-12 часов после инъекции НМГ);

♦удаление эпидурального катетера следует производить во время, когда антикоагулянтное действие препарата минималь­ но (непосредственно перед следующей инъекцией НМГ);

♦профйлактику следует начинать не ранее, чем через 2 часа после удаления иглы спинномозгового катетера;

В 1993 г. Kujath было проведено исследование, целью кото­ рого было оценка эффективности Фраксипарина у больных с повреждениями нижних конечностей и иммобилизацией с по­ мощью гипсовой повязки. Выводы исследования: у данной ка­ тегории пациентов существует повышенный риск развития ТГВ, Фраксипарин в дозе 0,3 мл достоверно снижает частоту ТГВ.

В последующем Eurin (1994) показал, что введение Фрак­ сипарина в дозе 0,3 мл, начатое через 2 часа после завершения хирургического вмешательства, столь же эффективно и безо­ пасно, как и Н Ф Г в дозе 5000 ME трижды в сутки.

Основываясь на результатах исследований K u jath и Leyvraz, Haentjens et al. в 1996 провели сравнение двух ре­ жимов дозирования Фраксипарина (0,3 мл и дозы, рассчи­ танной по массе тела) у пациентов с переломами позвоноч­ ника, костей таза или повреждением нижних конечностей. Оба режима показали одинаковую эффективность и безопас­ ность, при этом случаи ТГВ возникали только при перело­ мах бедра (что свидетельствует о крайне высоком риске ТГВ у этой категории пациентов) (табл. 5.4).

Профилактика тромбозов рассчитанными по уровню D-димеров дозами при хирургических вмешательствах в травматологии (Peetz et al., 2000)

доза Фраксипарина — 0,3 мл, либо 0,6 мл (0,3 мл х 2)

— по уровню D-димеров. Общая частота ТГВ была достаточно низкой — 3,9% в группе высокого риска и 0,8% — в группе среднего риска

238

239

Таблица 5.4

Результаты исследований по использованию НМГ в хирургии

		Кол-во	Режим введення	Результаты (% йаЦйвйтО*)
	Источник		препаратов	Тотальные	Проксим.	Кровоте­
		больных
			(дозирование НФГ в ME) *
				ТГВ	ТГВ	чения
	1	2	3	4	5	6

ФРАКСИПАРИН

(ФРАКСИ)

Kujath et al., 1993 Гип­	126
совая иммобилизация	127
(2-мерное-Эхо)
Durey et al., 1994 Гипсо­	89
вая иммобилизация	83
(2-мерное-Эхо)
ТИНЗАПАРИН
W ille-Jorgensen et al.,	103
Гипсовая иммобилизация	102
(В)
ЦЕРТОПАРИН
Kock et al., 1995	176
Гипсовая иммобилиза­	163
ция

Фраксипарин 0.3 мл	4.8**
Контроль	16.5
Фраксипарин 0.3 мл	2.2
НФГ 7500 х 2	3.6

Тинзапарин 3500	10.7
Контроль	17.6 (нд)

Цертопарин 3000	0
Контроль	4.3**

Профилактика ТЭО в травматологии:

♦ среди пациентов травматологического профиля, относя­ щихся к группе среднего риска (операции на большеберцо­ вой и малоберцовой костях, лодыжках, стопе, колене, кроме операций протезирования), только 15,9% больных по уровню D-димеров нуждались в дозах выше 0,3 мл, и только в 1 случае наблюдалось развитие дистального ТГВ;

♦ в группе высокого риска (протезирование тазобедрен­ ного сустава, бедра, колена) 3/4 больных получали Фраксипа­ рин в дозе 0,6 мл и только в 3,9% случаев возникли ТГВ (лишь в 1,9% — проксимальные).

Полученные результаты нашли в дальнейшем подтвержде­ ние эффективности Фраксипарина в дозе 0,3 мл у больных сред­ него и высокого риска и дозы 0,6 мл у пациентов очень высо­ кого риска (ортопедические травмы и операции):

♦у травматологических пациентов среднего/высокого рис­ ка дозой выбора следует считать 0,3 мл Фраксипарина;

♦при ортопедических травмах и операциях показаны бо­ лее высокие дозы Фраксипарина (0,4-0,6 мл).

Данные 5-го Международного Симпозиума по Фраксипарину (2001 г.) подтверджают необходимость использования Фраксипарина в целях профилактики при лапароскопичес­ ких операциях.

Антитромботический эффект лапароскопических операций

♦меньшая травматизация тканей

♦более короткий период госпитализации

♦более раннее и эффективное восстановление двигатель­ ного режима

При использовании Фраксипарина у 2384 пациентов (Catheline et al., 1999): клинические проявления ТГВ наблюда­ ются только у 0,33% из них.

Обзор исследований Фраксипарина у онкологических боль­ ных, получавших лечение препаратом в дозе 0,3 мл представ­ лены в виде мета-анализа (Mismetti) (табл. 5.3, 5.4, 5.5, 5.6 ).

В настоящее время дискутируется также вопрос о продол­ жительности профилактики с помощью НМГ побле хирурги­ ческих вмешательств. Предлагаются сроки вплоть до несколь­

240 ,,