IV. Лечение дислипопротеидемий

А. Принципы и цели лечения. Проспективные исследования показывают, что риск атеросклероза и тяжесть ИБС уменьшаются при снижении концентрации липидов с помощью диеты или диеты в сочетании с медикаментозным лечением. Вот перечень некоторых из этих исследований.

1. Контролируемые испытания эффективности медикаментозной первичной профилактики ибс

а. Испытание холестирамина в отделениях нарушений липидного обмена в США (Lipid Research Clinics Study; LRC).

б. Испытание клофибрата по программе ВОЗ.

в. Хельсинкское испытание гемфиброзила.

2. Проспективные ангиографические исследования эффективности гиполипидемической терапии у больных ибс

а. Испытание холестирамина и диетотерапии при семейной гиперхолестеринемии у больных ИБС (National Heart Lung and Blood Institute Type II Coronary Intervention Study; CIT).

б. Испытание колестипола и никотиновой кислоты при коронарном атеросклерозе (Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study; CLAS).

в. Исследование эффективности гиполипидемической терапии при семейной гиперхолестеринемии по программе Университета Сан-Франциско.

г. Влияние образа жизни на сердце (Lifestyle Heart Trial). Изучали влияние диеты с пониженным содержанием жиров, прекращения курения, методов релаксации и умеренных физических нагрузок на течение и тяжесть ИБС.

д. Исследование эффективности хирургического лечения гиперлипопротеидемии путем наложения анастомоза между проксимальным отделом тощей кишки и дистальным отделом подвздошной кишки (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias; POSCH).

е. Исследование эффективности профилактики и лечения семейной гиперхолестеринемии и ИБС ловастатином и колестиполом (Familial Atherosclerosis Treatment Study; FATS).

ж. Обратное развитие атеросклероза на фоне диетотерапии и лечения холестирамином у больных ИБС с умеренной гиперхолестеринемией. Исследование проведено в клинике св. Фомы (St. Thomas Atherosclerosis Regression Study; STARS).

Многочисленные исследования эффективности немедикаментозной и медикаментозной профилактики и терапии атеросклероза проводятся в разных странах и в настоящее время. Результаты завершенных и текущих исследований подтверждают эффективность снижения уровня холестерина ЛПНП и повышения уровня холестерина ЛПВП. Снижение уровня холестерина ЛПНП на 1% уменьшает риск ИБС на 2%, а повышение уровня холестерина ЛПВП на 1 мг% уменьшает риск ИБС еще на 2—3%. Эти данные получены при обследовании мужчин среднего возраста с исходным уровнем общего холестерина более 260 мг%.

Современные рекомендации по лечению дислипопротеидемий основаны на определении уровня холестерина ЛПНП (см. табл. 35.2). Кроме того, учитывают и другие факторы риска, прежде всего — наличие ИБС. Лечение показано при концентрации триглицеридов > 250 мг% в сочетании с повышенным уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина ЛПВП или другими значимыми факторами риска. При уровне триглицеридов > 500 мг% назначают диету или медикаментозное лечение для предотвращения панкреатита.

Б. Диетотерапия (см. табл. 35.5 и табл. 35.6). Диета, регулярные физические нагрузки, избегание стрессов и перенапряжения, прекращение курения — основа лечения дислипопротеидемий. Поэтому прежде, чем назначить медикаментозное лечение, врач рекомендует больному изменить рацион и режим питания и образ жизни. Больной должен строго выполнять эти рекомендации в течение 3—6 мес. С помощью физических нагрузок и уменьшения веса можно добиться снижения уровня триглицеридов и повышения уровня холестерина ЛПВП. Для снижения уровня холестерина ЛПНП назначают рекомендованную Американской кардиологической ассоциацией диету с пониженным общим содержанием триглицеридов и пониженным содержанием насыщенных жирных кислот (см. табл. 35.6; этапы 1 и 2). Относительная пищевая ценность полиненасыщенных и мононенасыщенных жирных кислот до конца не выяснена, поэтому их следует потреблять в равных количествах. Наиболее ценны содержащиеся в рыбе и в рыбьем жире полиненасыщенные омега-3-жирные кислоты, снижающие агрегацию тромбоцитов и содержание триглицеридов. При гипертриглицеридемии наряду с уменьшением веса и физическими упражнениями рекомендуют исключить употребление алкоголя. Больным с тяжелой гипертриглицеридемией (с фенотипом IV или V) рекомендуют ограничить потребление жиров (на долю жиров должно приходиться не более 10—15% общей калорийности пищи).

В. Медикаментозное лечение (см. табл. 35.7). По рекомендации Национальной Программы по выявлению, классификации и лечению гиперхолестеринемии у взрослых медикаментозное лечение начинают, если на фоне диетотерапии уровень холестерина ЛПНП остается повышенным в течение 6 мес. Медикаментозное лечение особенно показано больным ИБС и лицам с двумя и более факторами риска ИБС. Начальная цель лечения — снижение уровня холестерина ЛПНП до 130 мг%. Однако по данным ангиографии регрессия атеросклеротических бляшек у больных ИБС отмечается только при снижении уровня холестерина ЛПНП до 100 мг%. Этот показатель считают идеальным. Для лечения дислипопротеидемий применяют 5 групп препаратов. Обязательное условие эффективности лечения — точный подбор доз.

1. Секвестранты желчных кислот (холестирамин и колестипол) снижают уровень холестерина ЛПНП на 10—30%. Эти препараты усиливают экскрецию желчных кислот и тем самым стимулируют синтез рецепторов ЛПНП. Побочные эффекты секвестрантов желчных кислот: усиление имеющейся гипертриглицеридемии, метеоризм, запоры, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов и некоторых лекарственных средств. Эффективность холестирамина подтверждена результатами исследований LRC, CIT и STARS (см. гл. 35, п. IV.А).

2. Никотиновая кислота значительно снижает уровни ЛПНП и ЛПОНП и повышает уровень ЛПВП. Препарат подавляет липолиз и синтез ЛПОНП и стимулирует синтез липопротеидлипазы. Поэтому препарат рекомендуется при повышенном уровне ЛПНП и триглицеридов и при смешанной гиперлипопротеидемии. Проспективные исследования показали, что никотиновая кислота — единственное гиполипидемическое средство, снижающее смертность больных ИБС. Никотиновую кислоту применяют и в сочетании с другими гиполипидемическими средствами при тяжелых дислипопротеидемиях. Побочные эффекты никотиновой кислоты: приливы и зуд (обусловлены действием простагландинов и устраняются аспирином); желудочно-кишечные нарушения (колики, тошнота, изжога); гепатотоксичность; гиперурикемия; сыпь; acanthosis nigricans; нарушение толерантности к глюкозе. У пролонгированных препаратов никотиновой кислоты гепатотоксичность выражена сильнее. Не рекомендуется назначать никотиновую кислоту больным инсулинонезависимым сахарным диабетом, поскольку препарат изменяет действие пероральных сахаропонижающих средств.

3. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, снижают уровень холестерина ЛПНП более чем на 40%, поэтому они особенно показаны при тяжелой первичной и вторичной гиперхолестеринемии. На содержание триглицеридов и холестерина ЛПВП эти препараты влияют умеренно. В настоящее время применяют ловастатин, правастатин и симвастатин. В исследовании FATS показано, что комбинация ловастатина и колестипола — эффективное средство профилактики ИБС. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы хорошо переносятся больными, но их безопасность при длительном приеме не доказана. Хотя токсическое действие отмечается всего у 2% больных, при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы всегда необходимо периодически определять биохимические показатели функции печени и активность КФК. Правастатин в редких случаях вызывает поражение мышц. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны при нарушении функции почек, их не назначают совместно с эритромицином, гемфиброзилом и циклоспорином.

4. Производные фиброевой кислоты. Ранее широко применяли клофибрат, но в начале 80-х годов в испытании клофибрата по программе ВОЗ в Европе было установлено, что клофибрат повышает общую смертность больных ИБС, несмотря на снижение тяжести ИБС. Позже, в Хельсинкском испытании гемфиброзила показали, что этот препарат значительно уменьшает заболеваемость ИБС. Гемфиброзил снижает уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП (за счет стимуляции активности липопротеидлипазы). Сегодня гемфиброзил применяют очень широко. Он считается средством выбора для лечения семейной гипертриглицеридемии и семейной смешанной гиперлипопротеидемии, особенно с фенотипом липопротеидов IIb. Гемфиброзил дает прекрасные результаты при лечении больных с повышенным уровнем ЛППП, например больных с семейной дисбеталипопротеидемией. Препарат обычно умеренно снижает уровень холестерина ЛПНП, но при гипертриглицеридемии может вызвать повышение уровня холестерина ЛПНП. Побочные эффекты: желудочно-кишечные нарушения, желчнокаменная болезнь, миопатия.

5. Пробукол, производное бисфенола, подавляет перекисное окисление липидов и тем самым предупреждает захват ЛПНП макрофагами и превращение макрофагов в ксантомные клетки (см. гл. 35, п. I.А.4). Это основной механизм антиатерогенного действия пробукола. Препарат снижает уровень холестерина ЛПНП на 8—15%, вызывает регрессию ксантелазм, но не влияет на уровень триглицеридов. Применение пробукола ограничено тем, что он снижает уровень холестерина ЛПВП сильнее, чем уровень холестерина ЛПНП (более чем на 25% и более чем на 10—15% соответственно).

6. Комбинированная терапия (см. табл. 35.8). При тяжелой гиперлипопротеидемии обычно назначают строгую диету и комбинацию лекарственных средств с синергическим действием. Такой подход позволяет уменьшить дозы препаратов и предупредить побочные эффекты. Для снижения уровня холестерина ЛПНП используют следующие комбинации гиполипидемических средств: секвестрант желчных кислот + никотиновая кислота; секвестрант желчных кислот + ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. При смешанной гиперлипопротеидемии неплохие результаты дает комбинация секвестрант желчных кислот + гемфиброзил. Идеальной можно было бы считать комбинацию ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы + гемфиброзил или никотиновая кислота, однако из-за высокой токсичности такую комбинацию не применяют. Комбинированная гиполипидемическая терапия противопоказана при болезнях почек.

Литература

1. Brown G, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 323:1289, 1990.

2. Ginsberg HN. Lipoprotein physiology in non-diabetic and diabetic states: Relationship to atherogenesis. Diabetes Care 14:839, 1991.

3. Grundy SM. HMG-Co-A Reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med 319:24, 1988.

4. Grundy SM, Vega GL. Two different views of the relationship of hypertriglyceridemia to coronary heart disease: Implications of treatment. Arch Intern Med 152:28, 1992.

5. Havel RJ. Lowering cholesterol 1988: Rationale mechanisms and means. J Clin Invest 81:1653, 1988.

6. Henkin Y, et al. Secondary hyperlipidemia: Inadvertent effects of drugs in clinical practice. JAMA 267:961, 1992.

7. Joven JJ, et al. Abnormalities of lipoprotein metabolism in patients with the nephrotic syndrome. N Engl J Med 323:579, 1990.

8. LaRosa JC. Therapy of the hyperlipoproteinemias. In KL Becker, et al (eds), Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: Lippincott, 1990. Pp. 1241.

9. Mahley RW, et al. Genetic defects in lipoprotein metabolism: Elevation of atherogenic lipoproteins caused by impaired catabolism. JAMA 265:78, 1991.

10. NIH Consensus Conference. Triglycerides, high-density lipoproteins and coronary heart disease. JAMA 269:505, 1993.

11. Report of the National Cholesterol Education Program expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Arch Intern Med 148:36, 1988.

12. Scanu AM. Lipoprotein (a). A genetic risk factor for premature coronary heart disease. JAMA 267:3326, 1992.

13. Schaefer EJ. Hyperlipoproteinemias and other lipoprotein disorders. In KL Becker et al, (eds), Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: Lippincott, 1990. Pp. 1229.

14. Steinberg I, et al. Beyond cholesterol: Modifications of low density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 320:915, 1989.

15. Suh IL et al. Alcohol use and mortality from coronary heart disease: The role of high-density lipoprotein cholesterol. Ann Intern Med 881, 1992.

16. Watts GF, et al. Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St. Thomas' Atherosclerosis Regressions Study (STARS). Lancet 339:563, 1992.