- •Глава 2. Резистентность к гормонам 672
- •Часть III содержит описание болезней надпочечников. Особое внимание уделено болезням надпочечников у детей и врожденной гиперплазии коры надпочечников.
- •Глава 1. Радиоиммунологический анализ
- •1. Гетерогенность молекулярных форм пептидных гормонов
- •2. Гетерогенность других соединений
- •III. Чувствительность и специфичность риа
- •Глава 2. Резистентность к гормонам
- •II. Общие сведения
- •1. Внутриклеточная передача сигналов пептидных гормонов
- •III. Резистентность к пептидным гормонам
- •4. Внешние (вторичные) нарушения
- •2. Внутренние (первичные) нарушения
- •2. Внутренние (первичные) нарушения
- •3. Внешние (вторичные) нарушения
- •2. Синдромы резистентности к актг
- •IV. Резистентность к непептидным гормонам
- •2. Резистентность к глюкокортикоидам
- •Глава 3. Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы
- •II. Факторы, влияющие на чувствительность адренорецепторов
- •III. Эффекты бета-адреноблокаторов
- •Глава 4. Генетика эндокринных болезней
- •V. Хромосомные болезни
- •VI. Моногенные болезни
- •VII. Полигенные болезни
- •VIII. Особые варианты наследования
- •X. Показания к амниоцентезу
- •Глава 5. Молекулярная биология и клиническая эндокринология
- •II. Экспрессия гена
- •III. Регуляция экспрессии гена
- •IV. Генетические дефекты и эндокринные болезни
- •V. Молекулярные основы патогенеза эндокринных опухолей
- •VII. Основные направления исследований
- •II. Нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы
- •Глава 6. Болезни аденогипофиза
- •I. Гормоны аденогипофиза
- •II. Гипопитуитаризм
- •4. Оценка секреции лг и фсг
- •III. Опухоли аденогипофиза
- •1. Виды опухолей
- •IV. Акромегалия
- •1. Главные признаки акромегалии
- •2. Другие признаки
- •V. Пролактинома
- •X. Синдром пустого турецкого седла
- •Глава 7. Нарушения секреции и действия антидиуретического гормона
- •III. Регуляция секреции
- •VI. Нефрогенный несахарный диабет
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •Глава 8. Болезни гипофиза у детей
- •I. Этиология
- •V. Хромофобные аденомы гипофиза (у детей встречаются редко)
- •VIII. Пинеаломы.
- •XIII. Классификация и этиология преждевременного полового развития
- •1. Девочки
- •3. Девочки и мальчики
- •XIV. Лабораторные и инструментальные исследования
- •XVII. Центральный несахарный диабет
- •1. Первичный центральный несахарный диабет
- •2. Вторичный центральный несахарный диабет
- •3. Сахарный диабет.
- •XIX. Этиология
- •XXI. Лабораторная диагностика
- •XXII. Лечение
- •XXIV. Лечение
- •Глава 9. Болезни аденогипофиза и задержка роста
- •III. Задержка роста, обусловленная резистентностью к стг или нарушениями метаболизма стг
- •Глава 10. Нарушения секреции пролактина
- •VI. Клиническая картина
- •IX. Лечение
- •Глава 11. Нервная анорексия
- •I. Клиническая картина
- •II. Эпидемиология
- •V. Лабораторная диагностика
- •VI. Течение и прогноз
- •III. Болезни надпочечников
- •Глава 12. Болезни коры надпочечников
- •II. Этиология и классификация
- •III. Клиническая картина
- •1. Короткая проба с дексаметазоном
- •2) Исключения:
- •2. Уровень актг в плазме
- •1. Гипофизарный синдром Кушинга
- •2. Надпочечниковый синдром Кушинга
- •V. Лечение
- •VI. Этиология и классификация
- •VII. Хроническая надпочечниковая недостаточность
- •X. Лабораторная диагностика
- •1. Методика
- •2. Методика
- •XI. Лечение
- •4. Проба с изотоническим раствором NaCl
- •5. Определение концентраций альдостерона в надпочечниковых венах
- •XVI. Лечение
- •XIX. Синдром Бартера
- •Глава 13. Феохромоцитома
- •Глава 14. Нейробластома
- •II. Ганглионейробластома
- •III. Ганглионеврома
- •Глава 15. Врожденная гиперплазия коры надпочечников
- •III. Классические формы
- •4. Молекулярно-биологические исследования недостаточности 21-гидроксилазы
- •IV. Неклассические формы
- •V. Лечение
- •VII. Пренатальная диагностика и пренатальное лечение врожденной гиперплазии коры надпочечников
- •Глава 16. Артериальная гипертония при нарушениях стероидогенеза у детей
- •IV. Недостаточность 17альфа-гидроксилазы
- •V. Первичный гиперальдостеронизм
- •VI. Гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии
- •Глава 17. Избыток кортикостероидов у детей
- •I. Общие сведения
- •II. Избыток глюкокортикоидов
- •1. Начальные исследования
- •2. Дифференциальная диагностика
- •III. Избыток надпочечниковых андрогенов и эстрогенов
- •Глава 18. Надпочечниковая недостаточность у детей
- •IV. Лечение
- •IV. Болезни половой системы
- •Глава 19. Нарушения половой дифференцировки
- •Глава 20. Нарушения полового развития у девочек
- •I. Общие сведения
- •3. Неполное преждевременное половое развитие
- •II. Истинное преждевременное половое развитие
- •III. Ложное преждевременное половое развитие
- •IV. Неполное преждевременное половое развитие
- •V. Заболевания, сопровождающиеся преждевременным половым развитием
- •3. Лабораторная и инструментальная диагностика
- •VII. Лечение
- •1. Общие цели лечения
- •3. Этиологическое лечение
- •2) Препараты
- •IX. Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм
- •XIII. Обследование
- •1) Недостаточность 17альфа-гидроксилазы
- •XIV. Лечение
- •Глава 21. Нарушения половой функции у женщин
- •I. Первичная яичниковая недостаточность
- •1. Синдром Тернера
- •4. Обследование
- •5. Лечение
- •1. Клиническая картина
- •2. Обследование
- •3. Лечение эстрогенами
- •1. Этиология и патогенез
- •3. Обследование
- •4. Лечение
- •II. Вторичная яичниковая недостаточность
- •1. Этиология и патогенез
- •3. Обследование
- •4. Лечение
- •1. Синдром поликистозных яичников (синдром Штейна—Левенталя)
- •3. Обследование
- •3. Лечение
- •IV. Гиперэстрогения
- •Глава 22. Нарушения полового развития у мальчиков
- •I. Внутриутробный период
- •III. Пубертатный период
- •VI. Крипторхизм
- •VII. Микропения
- •IX. Задержка полового развития
- •4) Черепно-мозговая травма.
- •1) Препараты короткого действия
- •Глава 23. Нарушения половой функции у мужчин
- •2. Регуляция секреции гонадолиберина
- •1. Тестостерон
- •3. Регуляция сперматогенеза
- •4. Роль яичек в регуляции секреции лг и фсг
- •3. Дефицит тестостерона после пубертатного периода
- •1. Лабораторная диагностика
- •3. Нарушения действия андрогенов
- •1. Синдром Клайнфельтера
- •3. Другие причины первичного гипогонадизма
- •5. Приобретенный вторичный гипогонадизм
- •1. Тактика
- •2. Особенности ведения больных с первичным гипогонадизмом
- •4. Заместительная терапия андрогенами
- •IV. Мужское бесплодие
- •2. Пробы на выживаемость сперматозоидов
- •5. Число сперматозоидов нормальное, но нарушена их морфология или подвижность
- •V. Варикоцеле
- •6. Эстрогенсекретирующие опухоли
- •9. Лекарственные средства
- •5. Лабораторная диагностика
- •V. Нарушения минерального обмена
- •Глава 24. Нарушения обмена кальция и фосфора у взрослых
- •II. Витамин d
- •III. Кальцитонин
- •V. Общие сведения
- •2) Стойкий гипопаратиреоз.
- •3) Повреждение возвратного гортанного нерва.
- •3. Другие инвазивные методы лечения
- •3. Лабораторная диагностика
- •IX. Паранеопластическая гиперкальциемия
- •1. Основные причины
- •2. Другие причины
- •XI. Гипервитаминоз d
- •XVI. Медикаментозное лечение гиперкальциемии
- •1. Снижение вымывания кальция из костей или усиление поступления кальция в кости
- •2. Усиление экскреции кальция с мочой
- •XX. Гипопаратиреоз
- •4. Диагноз
- •XXIII. Дифференциальная диагностика гипопаратиреоза, псевдогипопаратиреоза и дефицита магния
- •2. Заболевания печени и желчных путей
- •4. Витамин-d-резистентный рахит и витамин-d-резистентная остеомаляция
- •Глава 25. Метаболические болезни костей
- •III. Принципы диагностики
- •2. Исследование мочи
- •2. Денситометрия костей
- •V. Обследование
- •VI. Остеопороз
- •1. Первичный остеопороз
- •2. Вторичный остеопороз
- •1. Патогенез
- •3. Эндогенный синдром Кушинга
- •VII. Остеомаляция и рахит
- •1. Заболевания жкт
- •2. Этиология
- •VIII. Первичный гиперпаратиреоз
- •X. Лечение
- •XIV. Патогенез
- •XV. Диагностика
- •XVI. Лечение
- •Глава 26. Болезни костей и нарушения минерального обмена у детей
- •III. Гипокальциемия
- •2. Этиология и патогенез
- •1. Показания
- •2. Препараты кальция
- •IV. Гиперкальциемия
- •4. Диагноз
- •5. Лечение
- •3. Лабораторная диагностика
- •3. Лечение
- •1. Этиология
- •V. Рахит
- •4. Профилактика и лечение
- •1. Этиология
- •2. Лечение
- •IX. Остеопетроз
- •VI. Болезни щитовидной железы
- •Глава 27. Оценка функции щитовидной железы
- •I. Секреция и метаболизм тиреоидных гормонов
- •II. Методы оценки функции щитовидной железы
- •III. Принципы диагностики дисфункции щитовидной железы
- •1. Псевдодисфункция щитовидной железы с низким t4
- •1. Подавляющие секрецию
- •2. Усиливающие секрецию
- •1. Изменяющие концентрацию тироксинсвязывающего глобулина
- •Глава 28. Тиреоидит
- •I. Острый тиреоидит
- •II. Подострый тиреоидит
- •2. Клиническая картина
- •3. Лабораторные и инструментальные исследования
- •5. Стадии заболевания и лечение
- •3. Клиническая картина
- •4. Лабораторные и инструментальные исследования
- •III. Хронический тиреоидит
- •2. Клиническая картина
- •3. Лабораторные и инструментальные исследования
- •4. Лечение
- •Глава 29. Гипотиреоз и тиреотоксикоз
- •IV. Клиническая картина
- •V. Диагностика
- •VI. Лечение
- •XVI. Дифференциальная диагностика заболеваний, сопровождающихся тиреотоксикозом
- •XVII. Лечение
- •2. Бета-адреноблокаторы
- •3. Другие лекарственные средства
- •XVIII. Тиреотоксикоз при беременности
- •XIX. Тиреотоксический криз
- •2. Лечение тиреотоксикоза
- •Глава 30. Опухоли щитовидной железы у взрослых
- •I. Общие сведения
- •II. Обследование больных с узлами щитовидной железы
- •1. Оценка функции щитовидной железы
- •4. Сцинтиграфия щитовидной железы
- •III. Лечение узлов щитовидной железы
- •3. Определение объема операции
- •1. Разрушение оставшейся ткани щитовидной железы с помощью 131i.
- •IV. Прогноз.
- •Глава 31. Болезни щитовидной железы новорожденных. Программы профилактики гипотиреоза
- •I. Физиология щитовидной железы плода
- •II. Физиология щитовидной железы новорожденного
- •2. Нормальный уровень t4 на фоне повышенного уровня ттг
- •IV. Эпидемиология
- •X. Прогноз
- •XII. Причины неэффективности лечения
- •XIV. Клиническая картина
- •XV. Лабораторные и инструментальные исследования
- •XVII. Прогноз
- •Глава 32. Болезни щитовидной железы у детей
- •I. Виды зоба у детей
- •2. Лечение
- •1. Острая стадия
- •6. Проба с перхлоратом
- •1. Злокачественные опухоли щитовидной железы
- •2. Диффузный токсический зоб
- •IX. Причины гипотиреоза у детей
- •3. Йодсодержащие вещества
- •XII. Дифференциальная диагностика
- •1. Гипофизарный гипотиреоз
- •2. Гипоталамический гипотиреоз
- •XIII. Лечение
- •XIV. Прогноз
- •1. Этиология
- •3. Варианты заболевания
- •6. Лабораторные и инструментальные исследования
- •1. Механизмы действия разных лекарственных средств
- •3. Другие антитиреоидные средства
- •4. Бета-адреноблокаторы
- •1) Показания
- •5) Противопоказания
- •1. Показания к применению 131i у детей
- •4. Осложнения
- •5. Схема лечения 131i
- •2. Общие показания
- •3. Показания у детей
- •4. Предоперационная подготовка
- •5. Осложнения
- •2. Узи щитовидной железы
- •3. Рентгенография
- •2. Супрессивная терапия левотироксином
- •3. Хирургическое лечение
- •4. Послеоперационное ведение
- •1. Принципы лечения
- •2. Обоснование необходимости терапии:
- •5. Диагностика
- •5. Диагностика
- •VII. Нарушения обмена веществ
- •Глава 33. Гипогликемия у детей
- •I. Общие сведения
- •II. Клиническая картина
- •III. Критерии лабораторного диагноза гипогликемии
- •IV. Преходящая гипогликемия у новорожденных
- •V. Стойкая гипогликемия у новорожденных
- •1. Диагноз
- •VI. Гипогликемия у грудных детей и детей старшего возраста
- •4. Дефицит карнитина и нарушения обмена свободных жирных кислот
- •5. Врожденные нарушения обмена углеводов
- •VII. Алкогольная гипогликемия
- •Глава 34. Гипогликемия у взрослых
- •III. Нормальный обмен глюкозы
- •IV. Реакция эндокринной системы на гипогликемию
- •3. Лабораторная диагностика
- •VIII. Реактивная гипогликемия (гипогликемия после еды)
- •Глава 35. Дислипопротеидемии
- •I. Липопротеиды и транспорт липидов
- •6. Липопротеид(а)
- •4. Семейная гипертриглицеридемия (гиперлипопротеидемия типа IV)
- •5. Семейная гиперлипопротеидемия с фенотипом V
- •7. Семейная смешанная гиперлипопротеидемия
- •2. Редкие наследственные нарушения обмена лпвп
- •IV. Лечение дислипопротеидемий
- •1. Контролируемые испытания эффективности медикаментозной первичной профилактики ибс
- •2. Проспективные ангиографические исследования эффективности гиполипидемической терапии у больных ибс
- •VIII. Наследственные нарушения обмена веществ
- •Глава 36. Принципы диагностики и лечения наследственных нарушений обмена веществ
- •II. Диагностика
- •III. Лечение
- •3. Заместительная терапия наследственных ферментопатий
- •Глава 37. Гликогенозы
- •III. Гликогенозы, сопровождающиеся гипогликемией голодания
- •3. Лабораторная диагностика
- •1. Патогенез
- •2. Клиническая картина
- •3. Лабораторная диагностика
- •2. Клиническая картина
- •3. Лабораторная диагностика
- •2. Классификация
- •IX. Сахарный диабет
- •Глава 38. Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология, патогенез и принципы терапии
- •II. Общие представления об этиологии и патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета
- •III. Генетика инсулинозависимого сахарного диабета
- •IV. Диабетогенные факторы внешней среды
- •1. Лекарственные средства
- •V. Иммунология
- •VI. Современные принципы лечения инсулинозависимого сахарного диабета
- •4. Самостоятельный контроль уровня глюкозы крови
- •10. Оценка эффективности интенсивной инсулинотерапии
- •VII. Новые методы лечения инсулинозависимого сахарного диабета
- •3. Носимые дозаторы инсулина
- •1. Ретинопатия.
- •Глава 39. Инсулинозависимый сахарный диабет: диагностика и лечение
- •I. Первые клинические проявления инсулинозависимого сахарного диабета
- •3. Содержание c-пептида в суточной моче
- •III. Принципы лечения впервые выявленного инсулинозависимого сахарного диабета
- •V. Амбулаторное лечение
- •VI. Инсулинотерапия у больных с впервые выявленным инсулинозависимым сахарным диабетом
- •VII. Стадия ремиссии
- •VIII. Рекомендации по инсулинотерапии
- •6. Инъекции инсулина у детей
- •IX. Осложнения инсулинотерапии
- •X. Самостоятельный контроль уровня глюкозы
- •XI. Рекомендации по коррекции доз инсулина и количества углеводов в пище
- •XV. Трудности ведения больных инсулинозависимым сахарным диабетом
- •XVI. Инсулинозависимый сахарный диабет и другие эндокринные и аутоиммунные болезни
- •XVII. Носимые дозаторы инсулина и режимы многократных инъекций инсулина
- •Глава 40. Диабетический кетоацидоз и гиперосмолярная кома
- •IV. Клиническая картина
- •V. Лабораторная диагностика
- •3. Калий
- •4. Бикарбонат
- •5. Фосфаты
- •2. Практические рекомендации
- •VII. Осложнения диабетического кетоацидоза
- •5. Отек мозга
- •IX. Предрасполагающие факторы
- •X. Клиническая картина
- •XI. Лабораторная диагностика
- •XII. Лечение
- •1. Регидратация
- •Глава 41. Инсулинонезависимый сахарный диабет: диагностика и лечение
- •III. Этиология
- •1. Доказательства генетической обусловленности инсулинонезависимого сахарного диабета
- •IV. Патогенез
- •V. Клиническая картина
- •VI. Лабораторная диагностика
- •2. Показания:
- •VII. Принципы лечения
- •VIII. Диетотерапия
- •IX. Физические нагрузки
- •X. Медикаментозная терапия
- •3. Противопоказания
- •6. Эффективность лечения
- •7. Осложнения и побочные эффекты
- •1. Показания
- •3. Режим инсулинотерапии
- •4. Амбулаторное лечение
- •6. Зачем нужно тщательно корректировать режим инсулинотерапии?
- •7. Критерии эффективности инсулинотерапии
- •XI. Обучение больных инсулинонезависимым сахарным диабетом
- •XII. Осложнения сахарного диабета
- •2. Факторы риска:
- •3. Профилактика диабетической стопы
- •4. При обследовании выявляют:
- •XIII. Сахарный диабет у хирургических больных
- •Глава 42. Сахарный диабет и беременность
- •I. Классификация и определения
- •IV. Опасность сахарного диабета для беременной
- •V. Опасность сахарного диабета у беременной для плода
- •VI. Принципы ведения беременных с сахарным диабетом
- •IX. Профилактика осложнений беременности
- •X. Перинатальный период
- •Глава 43. Перспективы диагностики и лечения сахарного диабета
- •I. Эпидемиологическая и социально-экономическая ситуация
- •II. Первичная профилактика инсулинозависимого сахарного диабета
- •1. Исключение диабетогенных факторов внешней среды
- •III. Перспективные методы лечения инсулинозависимого сахарного диабета
- •5. Условия эффективности трансплантационного лечения инсулинозависимого сахарного диабета:
- •IV. Современные представления об этиологии и патогенезе полигенных форм инсулинонезависимого сахарного диабета
- •V. Моногенные формы инсулинонезависимого сахарного диабета
- •VII. Новые подходы к ведению больных инсулинонезависимым сахарным диабетом
- •X. Отдельные вопросы клинической эндокринологии
- •Глава 44. АпуДомы
- •2. Параэндокринные
- •II. Ортоэндокринные апуДомы жкт и поджелудочной железы
- •3. Классическая триада признаков карциноидного синдрома:
- •4. Другие частые проявления карциноидного синдрома:
- •5. Проявления, вызванные избытком серотонина:
- •7. Диагностика
- •2. Диагностика
- •2. Диагностика
- •3. Лечение
- •1. Клиническая картина
- •3. Лечение
- •III. Другие ортоэндокринные апуДомы
- •IV. Параэндокринные апуДомы
- •2. Клиническая картина
- •2. Диагностика
- •2. Опухоли аденогипофиза
- •3. Опухоли из островковых клеток и их клинические проявления
- •Глава 45. Множественная эндокринная неоплазия
- •I. Общие сведения
- •2. Особенности патогенеза мэн
- •1. Компоненты синдрома
- •1. Компоненты синдрома
- •1. Компоненты синдрома
- •III. Лечение синдромов мэн
- •Глава 46. Методы визуализации и изотопные исследования в клинической эндокринологии
- •I. Изотопные методы
- •3. Исследования щитовидной железы с применением радиоактивного йода
- •4. Подготовка больного к исследованию
- •II. Неизотопные методы
- •5. Надпочечниковая недостаточность
- •1. Диффузный токсический зоб
- •2. Узлы щитовидной железы
- •3. Тиреоидит
- •5. Рак щитовидной железы
- •Глава 47. Хирургическое лечение эндокринных болезней
- •III. Хирургическое лечение
- •3. Показания к назначению 131i
- •4. Показания к лучевой терапии
- •VII. Тиреотоксический криз
- •VIII. Тяжелый экзофтальм
- •XIV. Диагностика
- •XV. Лечение
- •XVII. Хирургическое лечение
- •2. Хирургическое лечение
- •3. Послеоперационный период
- •XX. Синдром Кушинга
- •1. Клиническая картина
- •2. Хирургическое лечение
- •2. Лабораторная диагностика
- •1. Медикаментозное лечение
- •2. Хирургическое лечение
- •1. Клиническая картина
- •3. Лабораторная диагностика
- •Глава 48. Поражения кожи при эндокринных болезнях
- •I. Щитовидная железа
- •II. Надпочечники
- •7. Вторичные инфекции
- •III. Яичники
- •IV. Сахарный диабет
- •VII. Мэн типа iIb
- •IX. Acanthosis nigricans
- •Глава 49. Аутоиммунные полигландулярные синдромы
- •I. Общие сведения
- •1. Обязательные
- •2. Частые
- •3. Другие
- •III. Обследование
- •IV. Лечение
- •Глава 50. Лечение гормонально-зависимых опухолей
- •III. Обследование
- •IV. Лечение
- •2. Аналоги гонадолиберина
- •2. Объективные улучшения:
- •3. Гормональные реакции
- •VI. Клинические исследования
- •I. Оценка секреции стг
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •II. Оценка секреции стг и актг
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •2. Методика
- •III. Оценка секреции ттг: проба с тиролиберином
- •IV. Оценка секреции пролактина: проба с тиролиберином
- •V. Оценка секреции лг и фсг
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •2. Методика
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •VII. Осложнения при исследованиях функции аденогипофиза
- •VIII. Дифференциальный диагноз несахарного диабета
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •IX. Диагностика сахарного диабета
- •1. Методика
- •3. Меры предосторожности
- •1. Методика
- •2. Оценка результатов
- •1. Методика
- •XI. Диагностика инсулиномы
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •4. Противопоказания и меры предосторожности
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •2. Методика
- •3. Оценка результатов
- •1. Методика
- •2. Оценка результатов
- •1. Методика
- •2. Оценка результатов
- •1. Методика
- •2. Оценка результатов
- •1. Методика
- •2. Оценка результатов
- •1. Методика
- •2. Оценка результатов
- •3. Меры предосторожности
- •1. Методика пробы с определением гормонов в сыворотке
- •2. Методика пробы с определением гормонов в суточной моче
- •3. Оценка результатов
- •4. Меры предосторожности
- •XV. Пробы с минералокортикоидами
- •1. Норма
- •XVI. Проба с пищевой нагрузкой NaCl
- •XVII. Проба с изотоническим раствором NaCl
- •XVIII. Ортостатическая проба с фуросемидом
- •2. Медуллярный рак щитовидной железы
- •2. Медуллярный рак щитовидной железы
- •Глава 2. Резистентность к гормонам
- •Глава 3. Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы
- •Глава 4. Генетика эндокринных болезней
- •Глава 5. Молекулярная биология и клиническая эндокринология
- •Глава 6. Болезни аденогипофиза
- •Глава 7. Нарушения секреции и действия антидиуретического гормона
- •Глава 8. Болезни гипофиза у детей
- •Глава 9. Болезни аденогипофиза и задержка роста
- •Глава 10. Нарушения секреции пролактина
- •Глава 12. Болезни коры надпочечников
- •Глава 13. Феохромоцитома
- •Глава 15. Врожденная гиперплазия коры надпочечников
- •Глава 16. Артериальная гипертония при нарушениях стероидогенеза у детей
- •Глава 17. Избыток кортикостероидов у детей
- •Глава 18. Надпочечниковая недостаточность у детей
- •Глава 19. Нарушения половой дифференцировки
- •Глава 20. Нарушения полового развития у девочек
- •Глава 21. Нарушения половой функции у женщин
- •Глава 22. Нарушения полового развития у мальчиков
- •Глава 23. Нарушения половой функции у мужчин
- •Глава 24. Нарушения обмена кальция и фосфора у взрослых
- •Глава 26. Болезни костей и нарушения минерального обмена у детей
- •Глава 27. Оценка функции щитовидной железы
- •Глава 28. Тиреоидит
- •Глава 29. Гипотиреоз и тиреотоксикоз
- •Глава 30. Опухоли щитовидной железы у взрослых
- •Глава 31. Болезни щитовидной железы у новорожденных.
- •Глава 32. Болезни щитовидной железы у детей
- •Глава 33. Гипогликемия у детей
- •Глава 34. Гипогликемия у взрослых
- •Глава 35. Дислипопротеидемии
- •Глава 36. Принципы диагностики и лечения наследственных нарушений обмена веществ
- •Глава 37. Гликогенозы
- •Глава 38. Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология, патогенез и принципы терапии
- •Глава 39. Инсулинозависимый сахарный диабет: диагностика и лечение
- •Глава 40. Диабетический кетоацидоз и гиперосмолярная кома
- •Глава 41. Инсулинонезависимый сахарный диабет: диагностика и лечение
- •Глава 42. Сахарный диабет и беременность
- •Глава 43. Перспективы диагностики и лечения сахарного диабета
- •Глава 44. АпуДомы
- •Глава 46. Методы визуализации и изотопные исследования в клинической эндокринологии
- •Глава 47. Хирургическое лечение эндокринных болезней
- •Глава 49. Аутоиммунные полигландулярные синдромы
- •Глава 50. Лечение гормонально-зависимых опухолей
1. Лекарственные средства
а. Противоопухолевый препарат стрептозоцин разрушает бета-клетки, вызывая быстрое накопление свободных радикалов кислорода. Стрептозоцин применяют для моделирования инсулинозависимого сахарного диабета у животных (см. гл. 38, п. V.Е.2).
б. Гипотензивное средство диазоксид (его применяют также для подавления секреции инсулина при инсулиноме или незидиобластозе) в больших дозах может вызвать разрушение бета-клеток.
2. Азокраситель аллоксан действует так же, как стрептозоцин. Его тоже применяют для моделирования инсулинозависимого сахарного диабета у животных.
3. Средство для дератизации — вакор (N-3-пиридил-метил-N'-нитрофенилмочевина) — чрезвычайно токсично для бета-клеток. Даже небольшие количества вакора вызывают тяжелый инсулинозависимый сахарный диабет с крайне нестабильным течением.
V. Иммунология
А. Участие иммунной системы в разрушении бета-клеток при инсулинозависимом сахарном диабете не вызывает сомнений. Однако пути индукции аутоиммунной реакции и механизмы разрушения бета-клеток у разных больных могут существенно различаться. Эти различия определяются прежде всего причиной болезни и особенностями генотипа больного. Показано, например, что патогенез инсулинозависимого сахарного диабета вирусной этиологии отличается от патогенеза инсулинозависимого сахарного диабета, обусловленного токсическим поражением бета-клеток. У больных с аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II инсулинозависимый сахарный диабет развивается иначе, чем у других больных. По-видимому, понятие «инсулинозависимый сахарный диабет» объединяет группу клинически сходных заболеваний. Общее конечное звено их патогенеза — это разрушение бета-клеток и абсолютный дефицит инсулина.
1. Аутоиммунная реакция против бета-клеток может быть спонтанной или индуцированной. Как спонтанная, так и индуцированная реакция может быть вызвана потерей толерантности к антигенам бета-клеток либо активацией иммунного ответа на поверхностные или секретируемые антигены бета-клеток. Считается, что спонтанный аутоиммунитет обусловлен генетическими механизмами (репрессией генов, контролирующих толерантность, либо дерепрессией генов, контролирующих иммунный ответ на антигены бета-клеток). Спонтанная аутоиммунная реакция против бета-клеток служит причиной инсулинозависимого сахарного диабета у мышей NOD (см. гл. 38, п. V.Е.1). У большинства этих животных в определенном возрасте развивается инсулинозависимый сахарный диабет независимо от каких-либо внешних условий.
2. Аутоиммунное разрушение бета-клеток — сложный, многоэтапный процесс. Начальные его события пока не выяснены. Однако совершенно ясно, что после запуска этого процесса активируются как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета.
Б. Инсулит. Инсулитом называют воспаление островков поджелудочной железы. Инсулит проявляется прежде всего мононуклеарной инфильтрацией островков и тем самым доказывает участие клеточного звена иммунитета в патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета. Активный инсулит выявляется в ткани поджелудочной железы (биопсийный или аутопсийный материал) у больных инсулинозависимым сахарным диабетом вскоре после клинического проявления болезни и в поздней стадии доклинического периода. Мононуклеарная инфильтрация островков при инсулите сходна с лимфоцитарной инфильтрацией других органов и тканей при иных аутоиммунных заболеваниях.
1. К моменту выявления инсулинозависимого сахарного диабета островки инфильтрированы главным образом активированными лимфоцитами CD8 (T-супрессорами и цитотоксическими T-лимфоцитами) и лимфоцитами CD4 (T-хелперами). Обнаруживаются также В-лимфоциты, макрофаги и NK-лимфоциты.
2. При инсулите на островковых клетках (в том числе — на бета-клетках) появляются антигены HLA класса II (HLA-DR) и класса I. Появление антигенов HLA класса I сопровождается повышением содержания интерферона альфа в островках.
В. Клеточное звено аутоиммунной реакции против бета-клеток
1. В аутоиммунной реакции участвуют лимфоциты, NK-лимфоциты и макрофаги (моноциты). Эти клетки образуют цитокины, которые либо опосредуют клеточные реакции против бета-клеток либо непосредственно их повреждают. В экспериментах на культурах бета-клеток показали, что цитотоксическим действием обладают интерферон гамма, фактор некроза опухолей бета и интерлейкин-1. Надо отметить, что бета-клетки более чувствительны к токсическим воздействиям цитокинов, чем другие островковые клетки.
2. После комбинированной трансплантации почки и поджелудочной железы у однояйцовых близнецов (от здорового близнеца больному инсулинозависимым сахарным диабетом) в отсутствие иммуносупрессии в трансплантированной поджелудочной железе быстро развивается инсулит и наступает ее недостаточность. Казалось бы, у однояйцового близнеца реакция отторжения не должна развиваться (и она действительно не развивается в почечном трансплантате). Возникновение инсулита в данном случае объясняется наличием у реципиента аутореактивных лимфоцитов CD8.
Г. Аутоантитела к антигенам бета-клеток
1. Эти аутоантитела обнаруживаются в сыворотке у большинства лиц в доклиническом периоде болезни и почти у всех больных на ранних стадиях клинического периода инсулинозависимого сахарного диабета. Наиболее подробно изучены аутоантитела к островковым клеткам, к инсулину и к различным изоформам глутаматдекарбоксилазы. За последние годы охарактеризовано еще несколько антигенов бета-клеток и соответствующих аутоантител (см. гл. 43, п. II.Г и табл. 43.1). Почти все типы аутоантител появляются в ответ на разрушение бета-клеток и не принимают непосредственного участия в аутоиммунной реакции, хотя существуют и комплементфиксирующие аутоантитела, разрушающие бета-клетки in vitro.
2. Аутоантитела к антигенам бета-клеток — важнейшие маркеры скрытой аутоиммунной реакции (т. е. доклинического периода инсулинозависимого сахарного диабета). Некоторые типы аутоантител появляются за 10—15 лет до клинического проявления болезни. Выявление аутоантител к островковым клеткам, глутаматдекарбоксилазе, инсулину, а также других аутоантител или их комбинаций позволяет диагностировать латентный инсулинозависимый сахарный диабет, предсказать срок клинического проявления болезни и планировать профилактическое лечение.
3. По изменениям титра аутоантител можно судить об интенсивности аутоиммунного процесса и о степени разрушения бета-клеток. Например, отсутствие или низкий титр аутоантител к островковым клеткам у больного инсулинозависимым сахарным диабетом с большой вероятностью свидетельствует о гибели почти всех бета-клеток.
Д. Доклинический период
1. Как уже говорилось, аутоиммунная реакция против бета-клеток у большинства больных начинается за несколько лет до клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета. Доклинический период можно условно разделить на две стадии: раннюю и позднюю. Разрушение популяции бета-клеток происходит постепенно, и потому на ранней стадии нарушение толерантности к глюкозе и другие метаболические сдвиги отсутствуют. Тем не менее выявить раннюю стадию доклинического периода удается путем анализа аутоантител к антигенам бета-клеток. На поздней стадии, когда погибает более 50% бета-клеток, нарушение толерантности к глюкозе может быть обнаружено с помощью в/в теста на толерантность к глюкозе (по снижению секреции C-пептида или инсулина в ответ на в/в введение глюкозы). Понимание событий доклинического периода — необходимое условие для разработки подходов к первичной профилактике болезни. Поэтому в США, Западной Европе, Австралии и Японии с конца 70-х годов проводятся многочисленные одномоментные и проспективные исследования иммунологических и гормонально-метаболических маркеров доклинического периода инсулинозависимого сахарного диабета.
а. Первое проспективное исследование, проведенное в Англии, охватывало 719 ближайших родственников (родителей, детей, братьев и сестер) 198 больных инсулинозависимым сахарным диабетом. На протяжении первых 10 лет наблюдения инсулинозависимый сахарный диабет проявился у 13 родственников. У всех тринадцати за 1—10 лет до проявления болезни в сыворотке обнаруживались аутоантитела к островковым клеткам и комплементфиксирующие аутоантитела к островковым клеткам. Подсчитали, что риск инсулинозависимого сахарного диабета у носителей аутоантител в 314 раз превышает риск инсулинозависимого сахарного диабета у родственников, не имеющих аутоантител.
б. В бостонском проспективном исследовании определяли аутоантитела к островковым клеткам и аутоантитела к инсулину и проводили в/в тест на толерантность к глюкозе у здоровых однояйцовых близнецов и других ближайших родственников больных инсулинозависимым сахарным диабетом. Оба типа аутоантител обнаруживались даже за 8 лет до клинического проявления болезни. У носителей аутоантител наблюдалось прогрессирующее снижение функции бета-клеток (нарушение первой фазы секреции инсулина при в/в тесте на толерантность к глюкозе).
2. К моменту клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета разрушаются далеко не все островки. При гистологическом исследовании в одних островках обнаруживается инсулит, тогда как другие остаются неповрежденными и содержат нормальные бета-клетки; изредка встречается даже компенсаторная гиперплазия островков. В большинстве островков бета-клетки, лимфоциты и макрофаги отсутствуют, но выявляются нормальные альфа-клетки, секретирующие глюкагон и дельта-клетки, секретирующие соматостатин. Вероятно, в таких островках инсулит завершился задолго до клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета.
Е. Экспериментальные модели
1. Генетически обусловленный инсулинозависимый сахарный диабет. У крыс линии BB и мышей линии NOD имеется генетическая предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету, определяемая мутациями некоторых генов HLA. У 90—95% таких животных в определенном возрасте возникает сахарный диабет, характеризующийся всеми признаками инсулинозависимого сахарного диабета: инсулитом, наличием аутоантител к островковым клеткам, абсолютным дефицитом инсулина, гипергликемией и кетоацидозом без лечения инсулином.
2. Индуцированный инсулинозависимый сахарный диабет. У многих животных (грызунов, кроликов, собак) можно вызвать инсулинозависимый сахарный диабет с помощью стрептозоцина или аллоксана — веществ, избирательно повреждающих бета-клетки. В больших дозах стрептозоцин и аллоксан разрушают почти все бета-клетки, что приводит к острому дефициту инсулина (модель токсического инсулинозависимого сахарного диабета). У некоторых грызунов путем повторных инъекций малых доз стрептозоцина удается вызвать сахарный диабет, весьма сходный с инсулинозависимым сахарным диабетом у человека. Дело в том, что в малых дозах стрептозоцин лишь частично повреждает бета-клетки и таким образом индуцирует аутоиммунную реакцию.
3. Экспериментальные модели инсулинозависимого сахарного диабета используются для изучения патогенеза и для разработки новых способов лечения. Например, индукция толерантности к антигенам бета-клеток у сосунков мышей NOD предупреждает сахарный диабет у взрослых животных. Применение иммунодепрессантов позволяет снизить тяжесть диабета у уже заболевших животных.
Ж. Возможности воздействия на иммунную систему у больных инсулинозависимым сахарным диабетом
1. Направленные воздействия на иммунную систему, подавляющие аутоиммунную реакцию против бета-клеток, могут замедлять или даже останавливать течение инсулинозависимого сахарного диабета. Теоретически, такое лечение должно помогать как больным с генетически обусловленным инсулинозависимым сахарным диабетом (со спонтанной аутоиммунной реакцией против бета-клеток), так и больным с инсулинозависимым сахарным диабетом вирусной или токсической этиологии (с индуцированной аутоиммунной реакцией).
2. Был проведен ряд клинических испытаний эффективности иммунологической коррекции инсулинозависимого сахарного диабета. Во всех этих исследованиях ставились по меньшей мере 3 задачи:
а. Подтвердить участие иммунной системы в патогенезе.
б. Выяснить иммунологические закономерности патогенеза.
в. Разработать методы радикального лечения.
В исследованиях участвовали больные с впервые выявленным инсулинозависимым сахарным диабетом (т. е. с частично сохраненной функцией бета-клеток).
3. Испытывали азатиоприн (один или в комбинации с глюкокортикоидами) и циклоспорин. Показали, что воздействия на иммунную систему несколько облегчают течение болезни. Однако существенного улучшения состояния больных и, тем более, излечения инсулинозависимого сахарного диабета добиться не удалось ни в одном случае. В экспериментах in vivo (на животных с экспериментальным инсулинозависимым сахарным диабетом) и in vitro (на культурах островковых клеток) было обнаружено, что циклоспорин токсичен для бета-клеток. Эти эксперименты были проведены уже после начала клинических испытаний. В настоящее время считается, что воздействия на иммунную систему после клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета не позволяют даже частично восстановить секрецию инсулина, поскольку большая часть бета-клеток к моменту выявления болезни уже погибла. Иммуносупрессивная терапия может лишь приостановить дальнейшее разрушение бета-клеток и тем самым облегчить течение инсулинозависимого сахарного диабета и затормозить развитие хронических осложнений. Однако должен быть найден иммунодепрессант, безопасный для бета-клеток.
4. Любые воздействия на иммунную систему больных инсулинозависимым сахарным диабетом должны быть направленными, т. е. блокировать только аутоиммунную реакцию против бета-клеток и не влиять на иммунную систему в целом.
З. Первичная профилактика
1. Ни один из известных методов терапии не позволяет излечивать больных. Поэтому единственным способом снижения заболеваемости является первичная профилактика — мероприятия, проводимые до клинического проявления болезни.
2. Цель первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета: предупредить развитие аутоиммунной реакции против бета-клеток либо замедлить или блокировать уже начавшуюся аутоиммунную реакцию. Принципы и способы первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета детально описаны в гл. 43.