Механизм противоопухолевого действия имихимода

TLR7 и TLR8 являются трансмембранными белками, которые структурно близки между собой и экспрессированы на эндосомах. Их основное предназначение — распознавание преимущественно вирусных нуклеиновых кислот, к числу которых относятся двуспиральная РНК из вирусов, богатых U или GU олигонуклеотидами, таких как RNA40 и U5 области ВИЧ-1 RNA, а также вирусы гриппа, Коксаки, вирус гепатита С.

Активация TLR7/8 также может достигаться синтетическими лигандами, известными как имидазолхинолины, такими как R-837 (Имихимод), имеющими некоторое структурное сходство с гуанозином.

Имихимод

преимущественно активирует TLR7.

263. Schön M. P., Bong A. B., Drewniok C. Tumor-selective induction of apoptosis and the small-molecule immune response modifi er imiquimod. J. nat. Cancer Inst. 2003; 95 (15): 1138–1149.

Рекомендации US FDA по лечению БКК Имихимодом

Если образование размером до 2 см препарат наносят непосредственно на опухоль 5 раз/нед на 8 ч, после чего имихимод смывают теплой водой с мылом.

Продолжительность курса составляет 6 –8 нед. При этом не найдено существенной разницы в результатах лечения при аппликации препарата с наложением и без наложения окклюзионной повязки.

В то же время, более редкие аппликации имихимода (3 раза/нед) были менее эффективными.

•В рандомизированном контролируемом исследовании применения имихимода у 185 больных с поверхностной БКК полное излечение, сохранявшееся на протяжении 12 мес, наблюдали у 75 % (139/185), в группе плацебо позитивный результат составил 2%.

•Первичное рандомизированное испытание показало почти 90 % клиренс поверхностной БКК, когда имихимод назначали ежедневно в виде 5 % крема в течение 6 нед.

•При пятидневной аппликации препарата на протяжении 6 нед отмечено 82 % излеченных больных по данным гистологического анализа, причем ежедневная аппликация препарата не показала бóльшей эффективности, но при этом чаще отмечали местные побочные реакции.

По результатам имеющихся рандомизированных исследований можно сделать вывод, что оптимальная схема лечения БКК имихимодом показана при сравнительно маленьких

очагах до 2 см

•Имихимод следует наносить непосредственно на кожу без наложения окклюзионной повязки с частотой 5 раз/нед.

•Продолжительность курса должна составлять 6 нед. В этом случае лечение будет легко переносимым с минимальными побочными реакциями и последующей ремиссией не менее 12 мес.

•При лечении обширных опухолей возможна комбинированная терапия, предполагающая последовательное использование физического удаления опухоли любым подходящим методом с последующим курсом иммуномодулирующей терапии имихимодом для профилактики возможных рецидивов.

•Вместе с тем, такой подход нуждается в дополнительном исследовании.

Хирургическое удаление считается стандартным лечением узловой базальноклеточной карциномы (БКК). Пациенты, которые отказываются от операции или имеют противопоказания для хирургического вмешательства могут применять 5% крем Имихимод в качестве альтернативного лечения.

•В 39 публикациях описывались исходы в общем числе для 738 очагов БКК. Клинический регресс был достигнут в 77,4% (335/433 очагов), а гистологический регресс – в 72,9% (390/535 очага).

•Режимы дозирования имихимода варьировались от 1 раза в день 2 дня в неделю до 2 раз в день 7 дней в неделю.

•Средняя продолжительность лечения составила 8,81 (± 3,49) недель. Частота рецидивов составила 1,80% после среднего периода наблюдения 13,03 (± 15,09) месяцев.

•Общие побочные эффекты включали эритему (77,2%), образование корок (50,5%),

зуд (34,1%), болезненность / раздражение (27,3%), изъязвление (25,4%), жжение (22,1%) и эрозию (21,7%).

Заключение: Использование имихимода позволило достичь клинического и гистологического регресса заболевания в более чем 70% случаев БКК, с частотой рецидивов всего 1,80%.

Huang, C. M., & Kirchhof, M. G. (2020). Topical Imiquimod as a Treatment Option for Nodular Basal Cell Carcinoma: A Systematic Review. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery, 1203475420931770. [PMID: 32527151], https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32527151/

Локальная терапия базальноклеточного рака

•Имихимод (нанесение на очаг 1 раз в день 5 дней в неделю, от 6 до 12 недель).

•Возможны вариации в частоте применения препарата от 2 раз в день до 2 раз в неделю.

•Сокращение курса терапии менее 6 недель ведет к снижению эффективности лечения.

•Частота патоморфологического регресса составляет 52-81%. [DeVita V.T., Lawrence S.T., Rosenberg S.A., 2011].

Фармакотерапия опухолей, Под редакцией А.Н. Стукова, М.А. Бланка, Т.Ю. Семиглазовой, А.М. Беляева, Ассоциация онкологов Северо-Западного Федерального округа ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, 2017г.

Использование Имихимода при предраковых поражениях кожи

•Актинический кератоз является предраковым поражением кожи, чаще встречающимся у светлокожих людей с риском трансформации в инвазивный плоскоклеточный рак.

•Впервые Имихимод в форме 5% крема в качестве терапевтического средства для актинического кератоза был одобрен FDA в 2004 году и показал при этой патологии чрезвычайно обнадеживающие результаты.

•Возможность нанесения на поверхность площадью 25кв.см для 5%-ного препарата Имихимод.

Новые механизмы действия Имихимода при актиническом кератозе

1.Помимо обычного иммуномодулирующего эффекта при актиническом кератозе Имихимод стимулирует экспрессию Е- селектина кровеносных сосудов опухоли, тем самым способствуя активации CD8 + цитотоксических Т-

клеток, приводящей к регрессии опухоли.

2.После использования Имихимода наблюдается снижение риска рецидива актинического кератоза за счет сохраняющихся в организме Т-клеток памяти.

Лечение Актинического кератоза у взрослых

Лечение назначается и контролируется врачом.

•Имихимод крем (Кераворт) необходимо наносить 3 раза в неделю (через день) перед сном в течение 4 недель и оставлять на коже на 8 часов.

•Достаточное количество крема наносится на всю пораженную поверхность.

•Через 4 недели после прекращения лечения необходимо оценить наличие актинического кератоза.

•Если какие-либо проявления остаются, лечение необходимо продолжить еще на четыре недели.

•Максимальная рекомендованная доза – 1 саше / пакетик.

•Максимальное рекомендованное лечение – 8 недель.

Каждый период лечения не должен превышать 4 недель из-за пропущенных доз или периодов отдыха.

Если поражения не имеют достаточной реакции на лечение при последующем осмотре через 4-8 недель после второго периода лечения, необходимо применить другое лечение.

Инструкция по применению лекарственного препарата (Кераворт)

Рекомендации по лечению*

Терапия в клинике:		Терапия в домашних
			условиях:

Выполняется только врачом Применяется

самостоятельно

пациентом

	Электрокоагуляция	Имихимод 5% крем
	Лазер
		(КЕРАВОРТ)
	Кюретаж
	Иссечение
	Криотерапия
	Трихлоруксусная к-та

*Врачи, занимающиеся лечением данных пациентов должны быть в курсе этих методов терапии и иметь в своем арсенале как минимум один из них для использования в клинике и один – в домашних условиях

«Европейский курс по заболеваниям, ассоциированным с ВПЧ: рекомендации для врачей общей практики по диагностике и лечению аногенитальных бородавок». G. von Krogh, Lacey, Gross, et al

Преимущества применения крема «Кераворт»

(имихимод в виде 5% крема)

•Невозможность применения лазерной деструкции – беременность. Распространенность процесса

•Локализация на лице

•Рецидивирующее течение заболевания

•Страх пациентов перед деструктивными методами лечения (непереносимость анестезии)

•Отсутствие у врача возможности применить деструктивный метод лечения