57.Желтухи: виды, причины, механизмы развития, проявления.

Желтухой называется окрашивание в желтый цвет кожи, склер и слизистых, обусловленное повышенным содержанием билирубина в крови и тканях.

Определение, общее представление и классификация желтушного синдрома

Причиной любой желтухи является нарушение равновесия между образованием и выделением билирубина. Обычно этот синдром относят к заболеваниям печени, хотя он может проявляться при заболеваниях и поражениях многих органов и систем. Если заглянуть в Большую Медицинскую Энциклопедию, можно найти около 60 наименований различных видов желтухи. Тем не менее, самая популярная классификация предусматривает три основных патогенетических вида желтушного синдрома.

Причинная классификация:

1. Надпеченочная , или гемолитическая желтуха, где первично поражается эритропоэтическая система и гиперпродукция билирубина в подавляющем большинстве случаев связана с повышенным распадом эритроцитов (наследственные и приобретенные гемолитические анемии, токсические желтухи, симптоматические желтухи – как проявление других заболеваний – малярии, токсоплазмоза, лейкоза, лучевой болезни и т.п.)

2. Печеночная желтуха (синонимы: паренхиматозная, гепатоцеллюлярная, гепатическая, гепатогенная), где первично поражаются гепатоциты и гипербилирубинемия связана с на рушением метаболизма и транспорта билирубина внутри клеток печени (острые и хронические гепатиты, синдром Жильбера, циррозы печени, раковые опухоли самой печени).

3. Подпеченочная желтуха (синонимы: механическая, обтурационная, резорбционная, застойная, ахолическая), где первично поражаются преимущественно внепеченочные желчные протоки и гипербилирубинемия обусловлена затруднением или блокадой внепеченочного транспорта билирубина (желчнокаменная болезнь, дискинезии желчевыводящих путей, рак головки поджелудочной железы и т.п.)

Механизм развития различных видов желтухи (патогенез синдрома)

Для того чтобы понять механизм развития желтушного синдрома, необходимо вспомнить, что помимо меланина («натуральный краситель», который вырабатывается клетками эпидермиса – меланоцитами, и придает темный цвет нашей коже), в организме вырабатывается еще один натуральный пигмент, избыток которого придает коже желтоватый оттенок – это билирубин. Именно избыток, потому что нормальное содержание в крови этого пигмента (вы помните – 8,5 –

20,5 мкмоль/л) – дает нормальный цвет кожи (в какой-то степени наша кожа имеет желтый оттенок). А вот повышение количества билирубина крови приводит к появлению желтушного цвета (в первую очередь – склер, потом кожи ладоней и потом всей поверхности кожи). Давайте вспомним, из чего и как образуется в организме билирубин? А для этого необходимо вспомнить основы эритропоэза. В норме билирубин является продуктом распада эритроцитов, а точнее гемоглобина. Эритропоэз, т.е. образование эритроцитов, происходит в организме постоянно, ежеминутно и ежесекундно. Одни эритроциты отмирают и им на смену приходят другие. Каждый день распадается около 1% всех эритроцитов. В селезенке (орган, который называют «кладбищем эртроцитов») и в костном мозге из «погибших» красных кровяных телец образуется гемоглобин, который расщепляется на глобин, гемосидерин и гематоидин. Глобин и гемосидерин, содержащий железо, вначале распадаются на аминокислоты, а затем вновь участвуют в образовании эритроцитов. А гематоидин вначале превращается в биливердин, а затем в билирубин. Это пока свободный, не связанный билирубин. Он не растворим в воде (а значит, не может выделяться с мочой), он же дает непрямую реакцию по Вандер-Бергу и поэтому называется не прямым.

Этот свободный билирубин составляет 75% всего билирубина в организме. Для удобства запоминания используем «5 не»: не связанный (не конъюгированный), не растворимый в воде, не выделяется с мочой, не прямой, Затем этот билирубин, проходя через печень, связывается с глюкуроновой кислотой (т.е. конъюгируется, т.к. этот процесс связывания с глюкуроновой кислотой называется конъюгацией, или конъюгированием) и после этого, попадая в желчь, становится водорастворимым, а значит может выделяться с мочой, и называется теперь связанным (конъюгированным), и прямым, т.к. дает прямую реакцию по Вандер-Бергу.

Отбрасывем «5 не» и запоминаем: связанный, растворимый в воде, выделяется с мочой, прямой, конъюгированный. Но это еще не весь процесс. Так как прямой билирубин находится в желчи, он по печеночным протокам через желчный пузырь попадает в кишечник, где происходит разрыв связи с глюкуроновой кислотой (т.е. он вновь на некоторое время становится свободным) и под влиянием микрофлоры кишечника вначале превращается в стеркобилиноген и уробелиноген, а следом в стеркобелин (именно стеркобелин окрашивает кал в темный цвет) и в уробелин (который, всасываясь в кровь, проходя через почки и выделяясь с мочой, окрашивает мочу в темный цвет). При всех видах желтухи гипербилирубинемия является результатом нарушения динамического равновесия между скоростью образования и выделения билирубина. Проще говоря, когда на каком-то уровне метаболизм билирубина нарушается, в крови появляется его избыток – гипербилирубинемия – это и есть желтуха. А в зависимости от того, на каком уровне происходит это нарушение – и желтуха будет разная (см. классификацию). И симптоматика будет разная – желтушный оттенок кожи от лимонно – желтого до темно – желтого; цвет кала от ахоличного, т.е. светлого, обесцвеченного до темно – коричневрго; цвет мочи – от светлого или соломенно – желтого до темного. Именно эти клинические преоявления, помимо лабораторных данных, могут участвовать в дифференциальной диагностике различных видов желтухи.

Клинические проявления различных видов желтухи

Надпеченочная, или гемолитическая желтуха (наследственные анемии, их и называют гемолитическими анемиями) – здесь печень изначально «вне игры», просто она не успевает перерабатывать большое количество свободного, несвязанного билирубина, который образуется при усиленном распаде эритроцитов (безудержном гемолизе). При этом в печеночную клетку поступает избыточное количество билирубина, он конъюгируется, а транспортная система выделения билирубина из клетки может оказаться недостаточной, и тогда в крови наряду с непрямым билирубином, который будет увеличен в первую очередь, одновременно наблюдается повышение содержания и прямого билирубина. В связи с избытком непрямого билирубина возможно выделение в желчь наряду с прямым билирубином и моноглюкуронида, который хуже растворим в воде и может быть причиной образования желчных камней.

Избыточное количество связанного билирубина, поступающего в кишечник, обусловливает увеличение уробелина и стеркобелина. Таким образом, при гемолитической желтухе в крови будет повышено количество непрямого билирубина (прямой тоже есть, но его меньше), кожа имеет лимонно – желтый оттенок, в моче повышен уробелин (моча темнее, чем обычно), в кале много стеркобелина (темный кал). Плюс симптомы гемолитической анемии.

Печеночная, или паренхиматозная желтуха связана с расстройством функции печени, проявляющимся нарушением захвата, связывания или выделения билирубина, а также его регургитацией из печеночных клеток в синусоиды. В зависимости от механизма патологического процесса в печеночных клетках различают три вида печеночной желтухи: печеночно-клеточную, холестатическую и энзимопатическую. Печеночно-клеточная желтуха является одним из самых частых признаков острой и хронической патологии печени. Она может наблюдаться при вирусном гепатите, инфекционном мононуклеозе, лептоспирозе, токсических, в т.ч. лекарственных и алкогольных поражениях печени, хроническом активном гепатите, циррозе печени, гепатоцеллюлярном раке. Бывает и врожденная патология – синдром, или болезнь Жильбера – (точнее Жильбера-Мейленграхта, это французские ученые) – генетически детерминированный недостаток активности фермента глюкуронозилтрансаминазы, и в результате – повышение непрямого билирубина крови. Ведущее значение в патогенезе имеет нарушение проницаемости и целости мембран гепатоцитов с выходом прямого билирубина в синусоиды, а затем в кровяное русло. Характерны умеренное или резкое повышение общего билирубина в сыворотке крови с преобладанием прямой фракции, билирубинурия и повышение количества уробилиновых тел в моче при нормальном или слегка повышенном выделении стеркобилина с калом.

Клиническая картина характеризуется яркой желтушной окраской кожи. Наряду с желтухой у больных выявляются так называемые печеночные знаки (сосудистые звездочки, «печеночные» ладони, гинекомастия), равномерное увеличение печени, плотность которой зависит от длительности заболевания, признаки печеночно-клеточной недостаточности (геморрагии, преходящая энцефалопатия и др.), часто увеличение селезенки. При хронических заболеваниях печени отмечаются симптомы портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода, желудка, геморроидальных вен, выраженная венозная сеть в области передней брюшной стенки, асцит). При биохимическом исследовании крови обнаруживают признаки цитолиза гепатоцитов

(повышение активности внутриклеточных ферментов — аланин- и аспарагинаминотрансферазы, глютаматдегидрогеназы, лактатдегадрогеназы), увеличение содержания железа, гипергаммаглобулинемию, повышение показателей тимоловой и снижение показателей сулемовой пробы, а также нарушение синтетической функции печени, которое проявляется гипоальбуминемией, гипохолестеринемией, снижением содержания протромбина и других ферментов свертывающей системы крови, активности холинэстеразы сыворотки крови.

Холестатическая желтуха (внутрипеченочный холестаз) наиболее часто наблюдается при острых лекарственных гепатитах, особенно при употреблении аминазина, анаболических стероидов, андрогенов, холестатической форме вирусного гепатита, токсических повреждениях и первичном билиарном циррозе печени. Редко ее причиной являются первичный склерозирующий холангит, идиопатический доброкачественный рецидивирующий холестаз, врожденное расширение внутрипеченочных желчных протоков (болезнь Кароли), холестаз беременных. Кроме того, холестатическая Ж. может возникать при тяжелом течении острых бактериальных инфекций и сепсисе, альвеококкозе и амилоидозе печени, саркоидозе, муковисцидозе. В ее основе лежат нарушения формирования желчной мицеллы и экскреции желчи непосредственно из гепатоцита или внутрипеченочных желчных ходов. Холестатическая Ж. сопровождается повышением в сыворотке крови как прямого, так и непрямого билирубина. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой понижено или отсутствует. Выявляется характерный клинико-биохимический симптомокомплекс: зуд кожи, повышение активности ферментов холестаза (щелочной фосфатазы, g-глутамилтранспептидазы, лейцинаминопептидазы и 5'-нуклеотидазы), желчных кислот, холестерина. Энзимопатическая желтуха обусловлена недостаточностью ферментов, ответственных за захват, конъюгацию или экскрецию билирубина. Гипербилирубинемия вызвана преимущественным нарушением одной из фаз внутрипеченочного обмена билирубина. Наиболее часто она наблюдается при синдромах Жильбера, Криглера — Найяра (II типа), Дубина — Джонсона, Ротора. К ней относят и некоторые виды лекарственной желтухи, сопровождающейся увеличением содержания непрямого билирубина. Таким образом, при печеночной желтухе из-за поражения гепатоцитов нарушается процесс связывания билирубина с глюкуроновой кислотой. В результате в крови повышается как количество свободного, так и связанного билирубина.

Свободный (не связанный, не прямой и т.д.) повышается за счет нарушения функции гепатоцитов, которые должны часть его перерабатывать, связывать. А та часть билирубина, которая все же связалась, конъюгировалась – она не вся попадает в желчный пузырь и кишечник (как это в норме должно быть), а обратно всасывается, диффундирует в кровеносные капилляры из желчи и поэтому, количество связанного, прямого билирубина тоже повышено. Причем он (имеется в виду прямой билирубин) появляется уже и в моче, за счет чего моча приобретает цвет пива. А так как небольшая часть прямого, связанного билирубина все же попадает в кишечник, то кал более светлый, чем в норме, но не обесцвеченный полностью, т.е. не ахоличный.

Запоминаем основные «желтушные» показатели при печеночной желтухе: повышен и прямой и непрямой билирубин, кожа имеет оранжево – красно – желтый оттенок, моча цвета пива, кал несколько обесцвеченный. Из других симптомов, наряду с желтухой, может быть увеличение печени (гепатомегалия), увеличение селезенки (спленомегалия), кожный зуд, повышение t° и т.д. – в зависимости от основного заболевания.

Подпеченочная, механическая желтуха (это, прежде всего, желчнокаменная болезнь, рак головки поджелудочной железы или другая опухоль гепатопанкреадуоденальной зоны, рубцы в брюшной полости после холецистэктомии и т.п.) – т.е., исходя из названия – механическая закупорка желчного протока, которая препятствует опорожнению желчного пузыря. Билирубин, который нормально связался с глюкуроновой кислотой (связанный, т.е. конъюгированный, прямой и т.д.) – весь «хорош собой», одна беда – в кишечник он попасть не может из-за механического препятствия. И он вынужден обратно через капилляры печени и желчных протоков всасываться в кровь и таким образом в крови увеличивается уровень прямого билирубина. А так как прямой билирубин водорастворим, то он выделяется с мочой, и она приобретает темный цвет. А так как билирубин не попадает в кишечник, стеркобилин не вырабатывается и кал почти полностью обесцвечивается (ахоличный кал).

Запоминаем: при механической желтухе кожа серо-зелено-желтая, кожный зуд, билирубин крови повышен (в основном за счет прямого), моча темного цвета, кал ахоличный (обесцвеченный). Наряду с желтухой характерным является болевой синдром (приступы желчной колики), кожный зуд, кровоизлияния в виде печеночных звездочек, увеличенный и болезненный желчный пузырь, и другие симптомы, характерные для основного заболевания.