4 курс / Акушерство и гинекология / Кабатин_Н_А_Течение_беременности_и_перинатальные_исходы_при_различных
.pdfГосударственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования
«Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
На правах рукописи
КАБАТИН НИКОЛАЙ АЛЕКСЕЕВИЧ
ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ
14.01.01 - Акушерство и гинекология
ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
д.м.н., доцент Каткова Н.Ю.
Нижний Новгород
2014 год
2
СОДЕРЖАНИЕ
Список условных сокращений………………………………………………………4
Введение……………………………………………………………………………….5
Глава I. Папилломавирусная инфекция в перинатальном аспекте (обзор
литературы)…………………………………………………………………………10
1.1.Общие сведения о вирусе папилломы человека. Классификация папилломавирусной инфекции. Пути передачи вируса…………………….11
1.2.Диагностика и особенности цитологической, кольпоскопической картины папилломавирусной инфекции, гистологического метода у беременных.
Состояние влагалищного биотопа у женщин с папилломавирусной инфекцией………………………………………………………………………18
1.3.Состояние локального иммунитета и фетоплацентарного комплекса у беременных с папилломавирусной инфекцией………………………………25
1.4.Перинатальные исходы и проблема вертикальной передачи вируса у беременных с папилломавирусной инфекцией………………………………28
Глава II. Материал и методы исследования……………………………………….34
Глава III. Клиническая характеристика обследованных беременных……………42
Глава IV. Результаты собственных исследований………………………………….50
4.1.Вирусологические особенности у обследованных беременных……………………………………………………………………50
4.2.Цитологические и кольпоскопические картины у обследованных беременных……………………………………………………………………55
4.3.Состояние влагалищного биотопа у обследованных беременных……………………………………………………………………64
4.4.Состояние показателей местного иммунитета у обследованных беременных……………………………………………………………………70
4.5.Особенности течения беременности и родов у обследованных женщин…………………………………………………………………………75
4.6.Патоморфологическая оценка плацент после родов у обследованных рожениц…………………………………………………………………………85
3
4.7.Состояние новорожденных и их вирусологический статус………………94
Глава V. Обсуждение результатов……………..…………………………………..100
Выводы……………………………………………………………………………….126
Практические рекомендации………………………………………………………..128
Указатель литературы ………………………………………………………………129
4
Список условных сокращений
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ВПБ – вирус папилломы быка ВПГ – вирус простого герпеса ВПЧ – вирус папилломы человека
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ИППП – инфекции, передающиеся половым путем ПВИ – папилломавирусная инфекция ПЦР – полимеразная цепная реакция
ППК – плодово – плацентарный коэффицент РРП – рецидивирующий респираторный папилломатоз РШМ – рак шейки матки
ЦИН – цервикальная интраэпителиальная неоплазия МАНК – методы амплификации нуклеиновых кислот
ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significance) – атипичные клетки плоского эпителия неясного значения
CIN (cervical intraepithelial neoplasia) – цервикальная интраэпителиальная неоплазия
CIS (carcinoma in situ) – рак in situ (преинвазивный рак)
HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesion) – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени тяжести
LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesion) – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени тяжести
SIL (squamous intraepithelial lesion) – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение ЭКО И ПЭ – экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона
5
ВВЕДЕНИЕ
Проблема инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ) все больше привлекает интересы исследователей в области акушерства и гинекологии, что связано как с высокой распространенностью папилломавирусной инфекции (ПВИ) [52,53,61,145], так и доказанной ее ролью в генезе опухолевых процессов на шейке матки [196]. Папилломавирусная инфекция имеет широкое распространение среди молодых женщин репродуктивного возраста (С.И. Роговская, А.В. Шаргородская, 2013), а также некоторые исследователи указывают на более частое выявление ВПЧ среди беременных женщин по сравнению с небеременными [69,89]. При беременности изменения иммунного статуса может оказывать влияние течение патологических процессов на шейке матке, вызываемых различными типами ВПЧ [66,141,194].
Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (ЦИН) и рак шейки матки (РШМ)
являются наиболее распространенными неопластическими заболеваниями,
ассоциированными с беременностью [25,44,69,76,172,177,190,]. Помимо этого, по мнению Л.И. Короленковой (2013), случаи инвазивного рака в течение 2 лет после родов следует относить к опухолям, ассоциированным с беременностью, так как крайне высока вероятность, что заболевание существовало на момент гестации,
но не было своевременно диагностировано [9].
ПВИ может существовать в виде латентной, субклинической и клинической формы инфекции, а ее проявления зависят не только от формы, но и от типа вируса – высокоонкогенные типы обладают трансформирующим потенциалом на цервикальный эпителий и ответственны за развитие цервикальных интраэпитеиальных неоплазий (ЦИН) и рака шейки матки, а группа низкоонкогенных вирусов (6, 11 типа) характеризуется пролиферативным потенциалом, проявляющимся в области вульвы и влагалища ростом остроконечных кондилом, часто манифестирующих во время беременности [89].
Помимо этого, ВПЧ 6 и 11 типа ответственны за развитие случаев рецидивирующего респираторного папилломатоза у детей [64,65,155,186],
6
что, возможно, связано как с обнаружением ВПЧ в амниотической жидкости [46],
так и перинатальной передачей вируса от матери к плоду.
Частота такой передачи, по данным различных исследователей составляет от 1% до 85% [5,81,123,133,143,146,162,163,176,181], но до конца остаются не исследованными возможные механизмы и факторы, способствующие перинатальной трансмиссии ВПЧ от матери к плоду.
ВПЧ обнаруживается в различных клетках как мужской, так и женской репродуктивной системы [50,51,71,78,83,85,87,109,144]. Кроме этого, ВПЧ обнаружен в трофобласте [86,93,153,192], абортусах при самопроизвольном прерывании беременности [39,92]. Негативное влияние ВПЧ на ранних этапах эмбриогенеза подтверждают исследования, касающиеся снижение эффективности методик ЭКО при инфицированности папилломавирусом [92,165]. Таким образом, многие вопросы, касающиеся влияния ПВИ на течение беременности,
родового акта и их исходов, остаются мало освещенными.
Немаловажным является состояние местного иммунитета при ПВИ, так как патологический процесс преимущественно реализуется на локальном уровне.
Вирусные агенты опосредованно через систему цитокинов приводят к нарушению баланса в системе Th1-\Th2- типов иммунного ответа, что может способствовать как различным осложнениям гестационного процесса, так и возможному инфицированию новорожденного [14,18,36,141,152,194].
Широкое распространение ВПЧ в популяции женщин репродуктивного возраста, его доказанная роль в генезе ЦИН и РШМ, обнаружение ВПЧ в экстраэмбриональных структурах, изменения локального иммунитета при папилломавирусной инфекции, а также способность вертикальной трансмиссии вируса к плоду определило цели и задачи нашего исследования.
Цель исследования: улучшить перинатальные исходы при различных формах папилломавирусной инфекции у беременных путем разработки прогностических критериев передачи вируса папилломы человека от инфицированной матери к плоду.
7
Задачи исследования:
1.Изучить особенности репликации вируса папилломы человека,
цитологических и кольпоскопических картин у беременных с латентной,
субклинической и клинической формами папилломавирусной инфекции.
2.Оценить состояние влагалищного биотопа у беременных с различными формами папилломавирусной инфекции.
3.Определить особенности локального иммунного статуса (sIgA) и
цитокинового профиля (ИЛ-6,ИЛ-8,ФНО – α, ИЛ-10) у беременных с различными формами инфекции, вызываемой вирусом папилломы человека.
4.Провести анализ течения беременности и родов, а также дать оценку морфо-
функциональному состоянию фетоплацентарного комплекса у женщин с различными формами папилломавирусной инфекции.
5. Выявить особенности состояния новорожденных и их инфекционный статус от матерей с различными формами папилломавирусной инфекции.
Научная новизна
Расширены представления о вирусологических, цитологических и кольпоскопических характеристиках различных форм папилломавирусной инфекции у беременных.
Установлены особенности состояния влагалищного биоценоза у беременных с различными формами папилломавирусной инфекции.
Выявлены особенности местного иммунитета и баланса про – и
противовоспалительных цитокинов у беременных с различными вариантами инфекции, вызванной вирусом папилломы человека.
Впервые разработаны прогностические критерии передачи вируса папилломы человека от матери к плоду.
Практическая значимость работы
Научно обоснована необходимость комплексного подхода к диагностике ВПЧ – ассоциированных заболеваний во время беременности, включающая ВПЧ
– тестирование с определением суммарной вирусной нагрузки, цитологическое исследование, а при необходимости проведение расширенной кольпоскопии.
8
Доказана важность оценки состояния влагалищного биотопа и определения sIgA в цервиковагинальных смывах у беременных с папилломавирусной инфекцией.
Для практического здравоохранения предложены прогностические критерии оценки риска передачи ВПЧ от матери к плоду.
Положения, выносимые на защиту:
1. Для беременных со всеми формами папилломавирусной инфекции характерно угнетение факторов местной иммунной защиты в виде снижения секреции sIgA. Для беременных с субклинической формой инфекции выраженное угнетение секреции sIgA сочетается с нарушением баланса в системе про – и противовоспалительных цитокинов.
2. Прогностическими критериями передачи ВПЧ от инфицированной матери к плоду являются: вирусная нагрузка ВПЧ ВКР в генитальном тракте более 3,9 lg на 100 тысяч эпителиальных клеток, наличие плоскоклеточного внутриэпителиального поражения (SIL), нарушение влагалищного биоценоза, снижение sIgA в цервикальной слизи менее 3,26±0,24 мкг\мл, увеличение продолжительности вагинальных родов более 9 часов и длительности безводного периода более 6 часов.
Личное участие автора
Автором лично проводилось клиническое наблюдение и комплексное обследование 127 беременных включенных в исследование. На основании полученных результатов наблюдения и обследования проведена статистическая обработка данных и их анализ с использованием современных статистических методов.
Применение полученных результатов
Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику работы родильного дома и женской консультации ГБУЗ НО ГКБ №40 города Нижний Новгород, выполняющих функции областного перинатального центра; в ГБУЗ НО «Родильный дом №6» Сормовского района города Нижний Новгород.
9
Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии,
акушерства и гинекологии ФПКВ Нижегородской государственной медицинской академии, город Нижний Новгород.
Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной сессии молодых ученых и студентов «Современные решения актуальных научных проблем в медицине», 14 – 15 марта 2013 года, НижГМА, г. Нижний Новгород; VI
международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства гинекологии и перинатологии» 17 мая 2013 года, РНИМУ им.
Пирогова, г. Москва; V международной научной конференции
SCIENCE4HEALTH 2013, 29.10 – 2.11.2013 года, РУДН, г.Москва; заседании общества акушеров гинекологов Нижегородской области в мае 2014 года, г.
Нижний Новгород.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных научных работ, в том числе
2 работы в рецензируемых научных журналах, определенных списком ВАК РФ.
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии, акушерства и гинекологии ФПКВ ИНМО Нижегородской государственной медицинской академии, город Нижний Новгород,
17 сентября 2014 года.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из пяти глав, которые включают введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, клиническую характеристику обследованных беременных,
результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов исследования, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 196 литературных источников, из них 40 отечественных авторов и 156
иностранных исследователей. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 29
рисунками.
10
ГЛАВА I. Папилломавирусная инфекция в перинатальном аспекте
(обзор литературы)
Согласно исследованиям рабочей группы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) инфекция, вызываемая вирусом папилломы человека,
остается одной из самой распространенной в мире [52,53], в том числе и в Российской Федерации [145]. В исследованиях под руководством zur Hauzen было доказано, что в большинстве случаев развитие цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН) и рака шейки матки (РШМ)
ассоциировано с вирусом папилломы человека (ВПЧ) [196]. Кроме того, с ВПЧ также связывают не менее 90% случаев анального рака, 40% рака наружных половых органов (пениса, влагалища и вульвы), как минимум 12% –
орофарингеального рака и 3% – рака ротовой полости [185]. Неонкогенные типы ВПЧ (в основном 6 и 11) могут вызывать появление аногенитальных бородавок и развитие возвратного респираторного папилломатоза [186].
РШМ является самой частой опухолью, ассоциированной с беременностью, и выявляется, по некоторым данным, в 1–13 случаях на 10 тыс.
беременностей, хотя в крупных центральных родильных домах может выявляться в 1 случае на 1000-2500 родов [69]. В то же время более новые данные по развитым странам указывают на частоту 1,5-12 на 100 тыс. беременностей
[76,190]. Частота ЦИН при беременности также достигает высоких значений и составляет по разным данным от 0,08% до 5% [172,177]. В крупном исследовании,
проведенном в США, на примере 8,8 миллионов родов в период с 1999 по 2008
год наблюдаемая частота ЦИН у рожениц составила 0,133%, а РШМ – 0,003% [44].
В российской популяции среди беременных при скрининге была выявлена ЦИН с частотой 0,52%, при этом частота злокачественных новообразований шейки матки составила 0,17% [34]. Другие российские данные указывают на частоту рака in situ и тяжелых дисплазий, равную 1,3 на 1000 беременных, а для инвазивного РШМ заболеваемость составляет 0,45 на 1000 беременностей [25].
Таким образом, высокая распространенность ВПЧ и ассоциированных с ним