4 курс / Акушерство и гинекология / Кузнецов_В_П_Тактика_ведения_беременных_с_преэклампсией,_осложненной

21

существует прямой контакт материнской крови с клетками трофобласта. При гестозе, как правило, затрагивается не только цитотрофобласт, но и мезенхимальные клетки, что приводит в 80% случаев к задержке роста плода,

а в 20% - к антенатальной гибели. Данный процесс происходит, главным образом, из-за нарушения транспорта кислорода и питательных продуктов через плаценту к плоду. Возникновение гемодинамических нарушений в плаценте вызывает изменение в ее биохимических реакциях [124]. Экспрессия тромбомодулина, сосудистого эндотелиального фактора роста, цитокинов

(интерлейкинов, TNFα – фактора некроза опухоли) клетками трофобласта носят компенсаторный характер, обеспечивая полноценность процесса имплантации [2, 108, 113]. При гестозе процесс инвазии остается незавершенным, в результате чего плацента развивается в условиях ишемии.

Ишемизированная плацента способствует проникновению в организм матери факторов, разрушающих эндотелиальные клетки, которые начинают продуцировать прокоагулянты и вазоконстрикторы, вызывая увеличение их проницаемости с развитием эндотелиальной дисфункции.

Исследуя морфологические особенности плаценты у женщин с гестозом,

отмечено утолщение цитотрофобластической мембраны и гиперплазия цитотрофобласта, обусловленные спазмом и тромбозом сосудов. При электронномикроскопическом исследовании в протоплазме эндотелия обнаруживается вакуолизация и образование плотных частиц, разрушение синцитиотрофобласта, массивные отложения фибриноида, очаги некроза икровоизлияния в базальной пластине, лимфоидная инфильтрация. В

результате нарушается микроциркуляция в жизненно важных органах с развитием полиорганной недостаточности [115, 144].

Материнский фактор имеет в основе ранее существовавшие, но не всегда имеющие клинические проявления, нарушения у матери,

самостоятельно приводящие к повреждению эндотелия: артериальная гипертензия (АГ), заболевания почек, избыточная масса тела (НЖО),

22

сахарный диабет (СД) и др. Те же факторы, которые определяют повышенный риск развития гестоза, способны оказывать негативное воздействие на эндотелий.

Эндотелин – один из основных факторов, регулирующих сосудистый тонус, по структуре состоящий из 3-х пептидов и выполняющий следующие функции:

-обеспечение длительного сокращения сосудистой мускулатуры;

-повышение чувствительности сосудистой стенки к вазопрессорным агентам – серотонину и норадреналину;

-участие в регуляции сосудистого тонуса маточно-плацентарного русла.

При гестозе концентрация серотонина и норадреналина в крови увеличивается. В случае повреждения эндотелия происходит реализация их сосудосуживающего эффекта на сосуды маточно-плацентарного русла, тем самым, вызывая гипертонус матки.

АГ развивается на фоне эндотелиальной дисфункции, оказывая повреждающее действие на капилляры клубочков, приводя к почечной недостаточности с развитием протеинурии, а перекисное окисление липидов при повышении уровня ЛПНП, которое наблюдается при СД и ожирении,

также предрасполагает к эндотелиальному повреждению [27, 63, 153].

Повреждающим действием на эндотелий при витаминодефицитных состояниях (витаминов группы В и фолиевой кислоты) обладает гомоцистеин

– продукт превращения метионина [37, 52, 133, 154]. Гомоцистеин – природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках,

является продуктом метаболизма метионина. Метаболизм гомоцистеина происходит с участием ряда ферментов, основные из которых:

метилентетрагидрофолатредуктаза и цистеон β-синтетаза. Гомоцистеин бысто окисляется, вызывая окисление ЛПНП с образованием большого количества радикалов. Также, он способен стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, делая внутреннюю поверхность

23

сосудистой стенки более рыхлой, на которой легко могут осаждаются холестерин и кальций, формирующие атеросклеротическую бляшку [37, 52].

На сегодняшний день многочисленные исследования доказали важную роль наследственности в этиопатогенезе преэклампсии [123]. В 28% случаев у дочерей, родившихся от матерей с гестозом, во время наступления беременности развивается гестоз; если оба родителя были рождены от осложненной гестозом беременности, то частота гестоза у их дочерей достоверно возрастает по сравнению с контрольной группой [91].

Наследственная предрасположенность к развитию преэклампсии одинаково передается как по женской, так и по мужской линии. На современном этапе прогрессирования науки становится очевидным, что преэклампсия является мультифакторным патологическим процессом, в генезе которого важная роль принадлежит и генетическому компоненту наравне с другими неблагоприятными факторами, приводящим к гестозу [11]. На сегодняшний день при изучении генетической составляющей преэклампсии основное число работ посвящено изучению ряда полиморфных вариантов генов матери и плода. Изучение генетической теории и определение генотипов «риска» позволит заблаговременно выявить пациенток с повышенным риском развития гестоза. Данный факт позволит провести профилактические меры по пердупреждению развития преэклампсии [85].

Отмечено, что частота преэклампсии, обусловленная наличием ранее существовавшей эндотелиальной дисфункции, соответствовала 64%, а в 50%

случаев у повторнородящих в анамнезе имелись указания на АГ до беременности с невыясненной этиологией [69, 196]. Частота СД в последующем у женщин, имевших в анамнезе гестоз, в 2-4 раза превышает популяционную. Также, частыми хроническими заболеваниями у беременных с гестозом являются заболевания пищеварительной системы [13, 196]. Помимо вышеуказанного, к факторам риска развития преэклампсии можно отнести

24

помимо возраста, тяжелых социально-экономических, климатических условий, телосложение и расовую предрасположенность.

Звенья патогенеза гестоза в методических разработках Г.М.

Савельевой и соавт. (2008г.) представлены в виде генерализованного вазоспазма, нарушения реологических и коагуляционных свойств крови,

гиповолемии, гипоперфузии тканей, развития синдрома ДВС, сосудистых эндотелиальных нарушений и дисфункции клеток, эндотоксинемии с гипоксическими тканевыми повреждениями и развитием полиорганной недостаточности (СПОН) [95, 123]. Патофизиологические процессы при гестозе являются продолжением изменений, возникающих в условиях эндотоксикоза [144, 164], который практически всегда присутствует при физологическом течении беременности и может развиться быстрее в условиях сопутствующей экстрагенитальной патологии [25, 28]. Роль сопутствующих фоновых заболеваний в развитии гестоза достаточно убедительно показана М.А.Репиной (1988), Стрижаковым А.Н. (1989), которая заключается в иммунологической агрессии со стороны плода и отсутствии иммуннологической толерантности со стороны матери [27, 111].

В работах О.М.Супряги отводится ключевая роль в развитии гестоза повреждению эндотелия с его последующей дисфункцией [132, 178] и

выделением токсичных - эндотелина и циркулирующего фактора эклампсии.

Повреждение эндотелия способствует развитию проницаемости сосудов,

повышенной чувствительности к вазоактивным веществам, формированию гиперкоагуляции с потерей тромборезистентности сосудистой стенки,

созданию условий для тотального вазоспазма, приводя к ишемическим и гипоксическим поражениям жизненно важных органов с нарушением их функции. К основным маркерам эндотелиальной дисфункции при преэклампсии относятся фактор Виллебранда, тромбоксан А2, фибриноген,

тканевой активатор плазминогена, дефицит простациклина, эндотелиальный релаксирующий фактор, а также циркулирующие в крови эндотелиальные

25

клетки [81, 84]. Изменения плазменных уровней этих маркеров описаны при различных заболеваниях, а их исследование позволяет оценить степень сосудистого повреждения, развивающегося при гестозе [60, 96, 112, 169].

Одна из особенностей активированного эндотелия при гестозе -

нарушение регуляции гемостаза, осуществляемой сосудорасширяющими аутокоидами – простациклином и оксидом азота, - и сосудосуживающими продуцентами – эндотелином, тромбоксаном. Гипоксические изменения,

развивающиеся в тканях маточно-плацентарного комплекса на фоне нарушения кровотока, приобретает в последующем генерализованный характер с формированием полиорганной недостаточности [81, 82, 84, 168].

Отмечено, что у сестер и дочерей женщин, перенесших гестоз, частота развития этого осложнения наблюдается в 2,5 раза чаще по сравнению с популяционной частотой. Последние данные также говорят о том, что семейный гестоз по материнской линии в четыре раза увеличивает риск развития гестоза у беременной. Поэтому вопрос о семейном гестозе должен быть вкючен в клиническую практику при сборе анамнеза. Анализ данных современной литературы дает основание полагать, что с генетической точки зрения гестоз является мультифакторным заболеванием и имеет целый ряд генов, полиморфные варианты которых вовлечены в его развитие.

Генетический полиморфизм, который присущ человеку, вызывает определенные изменения в структуре производимых веществ, формируя биохимическую индивидуальность человека.

Гестоз считается заболеванием первобеременных. Каждая последующая физиологическая беременность имеет заметно сниженную частоту гестоза.

Полиморфизм генов сопряжен со значительным риском развития целого ряда заболеваний. Патологические симптомы могут возникнуть при дополнительных условиях, в том числе при беремености. Наличие вариантного гена у пациента должно рассматриваться как такой же фактор

26

риска, как, например, выявленная соматическая патология,

предрасполагающая к развитию гестоза.

Учитывая современные представления об этиопатогенезе преэклампсии становится ясным, что совокупность полиморфных генов, вовлеченных в сложный процесс регулирования многообразных функций эндотелия, имеет ассоциацию с гестозом [10, 11, 85, 91, 180, 217]. Обзор исследований,

посвященных выявлению генетической составляющей гестоза, позволяет на основе генетического исследования пациенток давать рекомендации по профилактике равития гестоза при беременности [171, 217] (см. рис.1).

Тестирование генов	Клинико-лабораторное
предрасположенности	обследование

		БЕРЕМЕННЫЕ
	Беременные	Определение маркеров
	группы риска	эндотелиальной
		дисфункции
	по развитию
	гестоза

ПРОФИЛАКТИКА

Рис. 1. Алгоритм профилактики гестоза

Согласно предлагаемому алгоритму, профилактика гестоза должна проводиться у женщин группы высокого риска с неблагоприятным сочетанием аллелей генов предрасположенности к преэклампсии, начиная со второго триместра беременности. Функциональные теста на определение

27

уровня продуктов, производимых организмом при экспресси генов, не могут обеспечить полный скрининг, поэтому диагностика осуществляется методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). При этом проводится анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (гены ACE, NOS3, TNFA, GSTP1) и метод биочипов (гены AGT, AGTR1, AGTR2, MTHFR, F5, F2, PAI1.

Для интерпретации результатов исследования важно определить аллельные варианты генов, относящиеся к локальным генным сетям [11, 47].

Повышенный уровень фактора некроза опухоли α (TNFα) – он же кахектин – может вызвать гипертензию у беременных. TNFα усиливает констрикцию и ингибирует релаксацию сосудов. Данный эффект напрямую связан с преэклампсией. Также кахектин способствует дисфункции и повреждению эндотелия у беременных с гестозом.

Повседневная акушерская практика свидетельствует о том, что, как правило, диагностика клинических форм гестоза не представляет особых трудностей. Основную опасность представляет недооценка степени тяжести патологического процесса, которая бывает, чревата тяжелейшими осложнениями как для матери, так и для плода, несмотря на применение современных способов лечения. Анализируя данные многих исследований,

наиболее ясно прослеживается взаимосвязь клинической картины с ассоциацией полиморфизма генов при патогенетически значимых признаков гестоза [10, 11, 91].

Доказанной является роль оксидативного стресса в развитии,

прогрессировании эндотелиальной дисфункции при гестозе и снижении антиоксидантной защиты. Однако оценка активности основных ферментов – антиоксидантов в настоящее время используется недостаточно в повседневной акушерской службе. Возможно, это объясняется отсутствием работ, посвященных комплексной оценке активности основных ферментов при сопоставлении со структурными особенностями кодирующих их генов у женщин с гестозом, что, в свою очередь, свидетельствует о необходимости

28

проведения дополнительных научных исследований в данной области [47, 91].

Так как процессы перекисного окисления липидов являются одним из инициирующих этапов в развитии дисфункции эндотелия, то изучение активности основных ферментов антиоксидантной системы (каталаза,

внеклеточная супероксидмутаза, митохондриальная супероксидмутаза,

параоксиназа) является наболее актуальной задачей. Результаты данных исследований позволят прогнозировать вероятность развития преэклампсии на доклиническом этапе и своевременно проводить профилактические меры с целью благоприятного течения беременности и исхода родов. А также оправданным является использование подобных исследований в качестве прогностического теста для оценки риска развития гестоза при последующих беременностях.

Одна из актуальных теорий развития гестоза – иммунологическая теория – основана на иммунологическом конфликте между плодовыми и материнскими тканями. Согласно теории развития преэклампсии для ранних признаков патологического развития характерно нарушение плацентарного кровообращения. Ранние стадии развития преэклампсии связаны с нарушением плацентарной перфузии, возникающей вследствие противодействия материнского организма инвазии трофобласта плода в матке.

Развитие преэклампсии представляет собой реакцию, схожую с отторжением аллотрансплантанта, основанной на системном воспалительном ответе организма матери и сопровождающуюся выработкой различных антител, в том числе эндотелина, фактора Виллебранда, воспалительных цитокинов, тромбоксана А2, тканевого активатора плазминогена,

фибронектина, про- и противовоспалительных цитокинов (IL1β, IL 6, IL 8, IL 4, IL 10), являющихся маркерами эндотелиальной дисфункции, с

последующим развитием полиогранной недостаточности [83, 96, 168]. В свою очередь, синтез клеточных дезагрегантов и вазодилататоров – брадикинина,

простациклина – уменьшается [83, 96]. Эндотелий сосудистой стенки

29

обеспечивает ее целостность, дифференциальную проницаемость для циркуляции субстанций между внутрисосудистым и интерстициальным пространством.

Фактор Виллебранта является высокомолекулярным гликопротеидом,

синтез которого происходит в мегакариоцитах и эндотелии. Фактор Виллебранта способен повышать концентрацию внутриклеточного кальция, в

результате чего выделяется большое количество тромбина, гистамина,

адреналина, брадикинина, что приводит к повреждению эндотелия, являясь одним из центральных звеньев в патогенезе гестоза.

Тканевой активатор плазминогена является ферментом эндотелиальной клетки и циркулирует в плазме в виде комплекса с ингибитором активатора плазминогена, ограничивая развитие трофобласта и способствуя ухудшению кровообращения в плаценте. Простациклин способствует уменьшению накопления тромбоцитов, также, помимо сосудорасширяющей и антиагрегантной активности, обеспечивает расслабление сосудов при беременности. Простациклин стимулирует аденилатциклазу мембраны тромбоцитов, увеличивает содержание цАМФ, устаняя их агрегацию.

Антифосфолипидные антитела представляют собой гетерогенную популяцию (кардиолипин, фосфатидилсерин). Фосфолипиды клеточных мембран при взаимодействии с антителами приводят к метаболическим изменениям и нарушению функций клеток, стазу крови и тромбозу.

Повреждающее действие осуществляется посредством реализации следующих нарушений:

-нарушения слияния синцития;

-изменения адгезивных свойств предимплантационного эмбриона;

-снижения глубины инвазии трофобласта;

-подавления выработки ХГЧ;

-усиления тромботической активности крови.

30

Антифосфолипидные антитела обнаруживаются в артериолах у женщин с тяжелыми формами преэклампсии, что отмечено многими авторами [50, 187, 209]. Они приводят к локальному повреждению сосудов маточно-

плацентарного кровотока с повышением чувствительности эндотелия к вазоактивным веществам, вазоспазму и гиперкоагуляциии, в результате чего неизбежно развивается циркуляторная гипоксия и ишемия жизненно важных органов [132]. Фибронектин и высокий уровень фактора Виллебранда в сыворотке крови приводит к развитию гиперкоагуляции и росту тромбогенной эндотелиальной активности [96, 207]. Происходит заметное снижение уровня оксида азота, который обладает релаксирующим действием на сосудистую стенку и имеет тенденцию к росту при физиологически протекающей беременнности [165, 215]. Активность цитокинов осуществляется при содружестве простагландинов и кортикостероидов. Изменение содержания цитокинов в хориальных ворсинах направлено на их перестройку с целью подготовки к работе в условиях пониженного содержания кислорода, а также повышения плацентарного барьера для адекватного снабжения плода кислородом. Степень тяжести гестоза соизмерима со степенью сосудистого повреждения, что описывается многими авторами [37, 153]. На сегодняшний день доказано, что у пациенток с гестозом имеются иммунологические нарушения, однако остается не ясным вопрос, являются ли подобные изменения, вызванные гестозом, или нет [61, 63, 84, 93, 215].

Особое внимание уделяется изучению аутоиммунных нарушений, как одного из возможных патогенетических факторов формирования преэклампсии. Смысл заключается в ослаблении распознавания матерью антигенов плода и ведущую роль в этом играет функционирование плаценты

[127, 128, 170, 185, 211].

С изменением структурных свойств плаценты связывают частоту встречаемости HLAантител у пациенток с преэклампсией соответственно степени тяжести патологического процесса. По данным авторов повышение