6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (15)

		6, 2002	Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»

Применение препарата «Пегасис» обеспечивает устойчивую его концентрации

в сыворотке крови в течение недели. Это является результатом улучшения всасывания,

увеличения периода полувыведения и снижения клиренса.

Распределение

Пегасис присутствует в организме главным образом в кровотоке и во внеклеточной жидкости. Объем распределения в фазе стабилизации (Vôñ) в организме составляет от 6 до 14 л после внутривенного введения.

Дополнительные исследования на животных показали высокую концентрацию препарата «Пегасис» в крови, который распределяется главным образом в печени, почках, красном костном мозге и селезенке. В отли- чие от него стандартный интерферон альфа и пегилированный линейным полимером (5 кDа) концентрируются в почках.

Стабильные концентрации в сыворотке крови в 2–3 раза превышают уровни после однократного введения, и фаза стабилизации отмечается через 5–8 нед после начала терапии в режиме однократного введения в неделю. После стабилизации концентрации препарат в дальнейшем не накапливается. Через 48 нед лечения соотношение максимальной и минимальной концентраций состав-

ляет всего 1,5–2,0.

Благодаря отсутствию колебаний концентрации в сыво-

ротке крови препарат «Пегасис» хорошо переносится больными. В крови и печени опреде-

ляется высокая его концентрация.

Ограниченный объем рас-

пределения имеет важное зна- чение в повышении эффективности терапии пегасисом.

Наряду со стабильной концентрацией в сыворотке крови небольшой объем распределе-

ния препарата «Пегасис» позволяет применять его один раз

в неделю независимо от массы тела больного.

Мет аболизм и выведение из организма

Основной механизм выведения препарата «Пегасис» из организма – метаболизм (рис. 3). Стандартный a-интерферон катаболизируется главным образом в почках. Однако большой размер и разветвленная структура молекулы пегасиса дают основание предполагать, что почки не являются основным местом его катаболизма.

Результаты исследований на животных показали, что пегасис

катаболизируется главным образом в печени, а продукты метаболизма выводятся почками.

Кроме того, соотношение концентраций в крови и печени у пегасиса выше, чем у стандартного a- интерферона. Это обстоятельство позволяет предположить более высокую противовирусную активность препарата в печени.

Пока не совсем ясно, как влияет масса тела больного на эффективность терапии гепатита С интерфероном. Важную роль при этом могут играть сопутствующая патология и нарушения метаболизма, обусловленные ожирением.

Если терапию интерфероном проводить с учетом массы тела больного, то необходимо постоянно пересчитывать дозу в зависимости от изменения массы. Благодаря улучшенным фармакокинетическим характеристикам и распределению пегасиса по органам и тканям по сравнению с таковыми обычного a-ин- терферона, сложный и не всегда точный подбор доз на основе массы тела больного при его применении не требуется.

Итак, стандартизация дозы обеспечивают удобство применения и оптимальный эффект терапии.

Стандартная доза пегасиса 180 мкг один раз в неделю подходит для всех больных. При

необходимости уменьшения дозы ее снижают до 135 мкг.

Индукция 2’,5’-олигоадени- лат синт етазы

Биологическую активность интерферона обычно оценивают по уровню неоптерина и активности 2¢,5¢-олигоаденилатсинтетазы (2¢,5¢-ОАС) в сыворотке крови. Система 2¢,5¢-ОАС представляет собой эндогенный противовирусный путь, который активируется в ответ на действие двухцепочеч- ной РНК. Индукция 2¢,5¢-ОАС приводит к активации латентной рибонуклеазы L, которая расщепляет РНК и таким образом блокирует репликацию вируса.

В связи с тем, что повышение уровня 2¢,5¢-ОАС может обусловливаться влиянием HCV-инфекции, наблюдение за динамикой содержаниея сывороточной 2¢,5¢-ОАС не всегда точно позволяет правильно прогнозировать эффективность терапии интерфероном. Тем не менее этот фермент используют как стандартный маркер индукции противовирусной активности a-интерферона.

В исследовании с повышением доз, проведенном у 92 здоровых добровольцев, концентрация 2¢,5¢-ОАС в сыворотке крови быстро повышалась в первые 3–6 ч после подкожного введения пегасиса и обычного интерферона альфа-2а. После достижения максимального уровня концентрация сывороточной 2¢,5¢-ОАС снижалась быстрее у больных, которым назначали стандартный интерферон аль- фа-2а, чем у пациентов, полу- чавших препарат «Пегасис».

Средние «пиковые» уровни концентрации 2¢,5¢-ОАС в сыворотке крови регистрировались через 48 ч после введения пегасиса и через 24 ч после введения дозы стандартного интерферона альфа-2а. После достижения средней «пиковой» концентрации содержание 2¢,5¢-ОАС в сыворотке крови у больных, получавших пегасис, оставалось вблизи «пикового» уровня в те- чение недели.

Тот факт, что плато содержа-

21

Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»			6, 2002

ния 2¢,5¢-ОАС наблюдалось при различных дозах пегасиса, позволяет предположить возможность ограничения индукции 2¢,5¢-ОАС.

Особые категории больных

Пол больных

Предварительные данные исследований препарата «Пегасис» показали, что его фармакокинетика после однократного подкожного введения в дозе 180 мкг у мужчин и женщин не отличается.

Больные пожилого возраста

Пожилой возраст – один из главных показателей неблагоприятного прогноза вирусологи- ческой ремиссии в результате терапии стандартными препаратами a-интерферона. В связи с этим разработка препарата, который был бы таким же безопасным, но более эффективным, чем a-интерферон, приобретает еще большее значение у больных пожилого возраста.

В исследовании, в котором 24 здоровым добровольцам однократно вводили 180 мкг пегасиса, скорость его всасывания была замедленной у всех испытуемых. Однако Tmax (116±36 ч) было выше у пожилых (старше 60 лет), чем у молодых добровольцев в возрасте 18–25 лет – 81±23 ч.

Время полужизни препарата «Пегасис» было более продолжительным у пожилых доноров. Однако точное определение этого показателя было затруднено в связи с замедленной абсорбцией. У лиц пожилого возраста также отмечалось некоторое увеличение времени экспозиции (примерно на 35%), однако «пиковые» концентрации в двух возрастных группах были одинаковыми – 9,1 и 10,3 нг/мл соответственно.

Несмотря на то что у более пожилых доноров снижались степень и продолжительность

индукции 2¢,5¢-ОАС, умеренное повышение экспозиции, отмеченное у пожилых добровольцев, не приводило к росту биологической активности или к ухудшению показателей безопасности. На основании установленных параметров экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости пегасиса было сделано заключение об отсутствии необходимости изменять его дозу при лечении пожилых больных, то есть пациентов в возрасте 60 лет и старше.

Больные циррозом печени

Цирроз печени, вызванный хроническим гепатитом С, представляет серьезную проблему для клиницистов. Незначительный эффект a-интерферона на начальных этапах лечения приводит к неустойчивой биохими- ческой и вирусологической ремиссии. Это обстоятельство свидетельствует о необходимости применения более высоких доз или более эффективных препаратов для лечения больных циррозом печени.

Пегасис имеет одинаковые фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев и больных хроническим гепатитом С. Кроме того, у больных компенсированным циррозом печени и больных без цирроза зарегистрированы сопоставимые значения экспозиции и фармакокинетических показателей. Улучшение биодоступности препарата «Пегасис» в пораженных тканях, в частности в печени, может повысить его эффективность и снизить частоту побоч- ных эффектов от лечения как у больных циррозом печени, так

èу больных без цирроза. Снижение функции печени

при циррозе не влияет на фармакокинетику, фармакодинамику и эффективность пегасиса. Кроме того, характер и частота побочных эффектов при его использовании у больных циррозом не отличаются от таковых у больных с нормальной функцией печени.

Больные с почечной недостаточностью

Результаты исследований показали, что снижение функции почек не влияет на всасывание, распределение и выведение из организма пегасиса.

В исследовании, в котором участвовали 23 больных с нормальной функцией почек

(Êëêð. > 100 мл/мин) и нарушением функции почек различной

степени тяжести (100 < Клêð. > 20 мл/мин), не требовавшей гемодиализа, препарат «Пегасис» назначали однократно подкожно в дозе 90 мкг. В результате исследования какой-либо связи между фармакокинетикой пегасиса и клиренсом креатинина не выявлено.

Однако у больных с клиренсом креатинина от 20 до 40 мл/мин была несколько снижена индукция 2¢,5¢-ОАС по сравнению с таковой у больных, имевших более высокие показатели клиренса креатинина. Несмотря на это снижение нарушение функции почек существенно не влияло на фармакокинетику пегасиса, и коррекции дозы при нарушении функции почек не требовалось.

Проведена оценка I и II фаз фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности однократного подкожного введения пегасиса (45, 90, 135 и 180 мкг) у 24 больных с терминальной стадией болезни по- чек, находившихся на гемодиализе. Предварительные результаты этого исследования показали, что подкожное введение препарата «Пегасис» в дозах 135 и 180 мкг обеспечивает эффективную его концентрацию и безопасно при терминальной стадии болезни почек у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Более того, в связи с тем, что в результате гемодиализа пегасис не вымывается, изменения дозы, связанное с проводимой процедурой, скорее всего не потребуется.

22

		6, 2002	Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»

Нарушение функции почек

не влияет		значительно на
фармакокинетику			пегасиса.
В связи	ñ	этим клиницисты
могут	уверенно		назначать

препарат в стандартной на-

чальной дозе 180 мкг больным с нарушением функции почек.

Äåò è

Показана эффективность монотерапии a-интерфероном детей, больных хроническим гепатитом С. Однако, как и у взрослых, частота устойчивой вирусологической ремиссии в результате применения обычного a-интерферона у детей невысока, и также приходится пользоваться неудобной схемой лечения с введением препарата 3 раза в неделю.

Пегасис является более эффективной и удобной альтернативой для лечения хронического гепатита С у детей. В настоящее время проводится многоцентровое открытое исследование II фазы по оценке кинетики вируса, фармакокинетики пегасиса и безопасности его применения в педиатрической практике.

Лекарственные

взаимодействия

Интерфероны альфа могут влиять на окислительные процессы за счет снижения активности печеночных микросомальных цитохромов Р450. Применение пегасиса в дозе 180 мкг подкожно один раз в неделю в течение 4 нед у здоровых добро- вольцев-мужчин не влияло на метаболическую активность таких изоферментов цитохрома Р450, как CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19.

Указанные изоферменты отвечают за метаболизм пероральных стероидных контрацептивов, ингибиторов HMG – CoAредуктазы, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов протеазы (саквинавир), варфарина, мефенитоина и толбутамида. Однако при этом выявлено клинически значимое взаимодейст-

вие с теофиллином в виде увеличения на 25% площади под кривой AUC для теофиллина.

Увеличения площади под кривой AUC свидетельствует о снижении активности CYP1A2опосредованного метаболизма теофиллина в присутствии пегасиса. В связи с этим рекомендуется наблюдать за содержанием теофиллина в сыворотке крови и корректировать дозу теофиллина у больных, получающих одновременно теофиллин и пегасис.

При назначении пегасиса рекомендуется наблюдение за уровнями препаратов, которые в основном метаболизируются CYP1A2. В ходе проходящих в настоящее время исследований по комбинированной терапии пегасисом и рибавирином фармакокинетического взаимодействия

этих препаратов не отмечено.

Добавление инертного ПЭГ 40 кDа к интерферону альфа-

2а не повышает вероятность лекарственного взаимодействия с другими препаратами.

Единственный тип лекарственного взаимодействия пегасиса – взаимодействие с тео-

филлином. Взаимодействия с другими противовирусными препаратами не выявлено.

В связи с тем, что внутривенное применение наркотиков является значительным фактором риска инфицирования HCV, очень важно выяснить, могут ли препараты, применяемые при данной инфекции, взаимодействовать при одновременном использовании с каки- ми-либо средствами, применяемыми для лечения наркомании.

Обычно наркоманы, которые применяют внутривенные препараты и хотят избавиться от наркозависимости, получают поддерживающую терапию метадоном. Такие опиаты, как метадон, снижают концентрацию циркулирующего в крови интерферона и могут снижать стимулированную g-интерфероном цитотоксическую активность естественных киллеров in vivo.

В настоящее время проводится открытое исследование I фазы по изучению влияния поддерживающей терапии метадоном на фармакокинетику и фармакодинамику пегасиса у больных хроническим гепатитом С.

Метадон является субстратом CYP3A4 изофермента. Результаты проведенного недавно исследования по оценке лекарственных взаимодействий показали, что этот изофермент не изменяется под влиянием пегасиса и не должен сам влиять на собственно препарат. В связи с этим при проявлении лекарственных взаимодействий в период лечения пегасисом и метадоном рекомендуется рассмотреть причины, не связанные с подавлением или активацией метаболического пути CYP450.

Устойчивость

полиэтиленгликоля и состав препарата «Пегасис»

Устойчивость пегилированных белков зависит от вида связи между ПЭГ-полимером и белком. Активированные ПЭГполимеры могут образовывать конъюгаты с белковыми аминогруппами с помощью эфирных, амидных, карбаматных и уретановых связей. Эфирные связи легко гидролизуются, что возможно при хранении в водных растворах и в лиофилизированной форме при наличии остаточной влажности.

В связи с тем, что как ПЭГ, так и белки имеют тенденцию удерживать влагу, гидролиз представляет обычное явление. В то же время амидные и уретановые связи устойчивы к гидролизу при физиологическом уровне рН. Использование этих связей для образования ПЭГ-конъ- югатов обеспечивает устойчи-

вость препаратов при хранении.

В молекуле препарата «Пегасис» ПЭГ-полимер соединя-

åòñÿ ñ a-интерфероном посредством прочной амидной

23

Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»			6, 2002

связи, что обусловливает его устойчивость при хранении.

Пегасис представляет пре-

параты нового поколения, полученные методом пегилирования и не является пролекарст-

âîì.

Разветвленный ПЭГ-поли- мер, используемый при синтезе препарата «Пегасис», связывается с лизиновыми остатками интерферона альфа-2а с помощью

стабильных амидных	связей.	ций, содержащего бензиловый
Партии пегасиса с концентраци-		спирт, хлорид натрия, тригид-
ÿìè 135, 180 è 270 ìêã/ìë ñî-		ðàò	ацетата	натрия,	уксусную
храняли устойчивость в течение		кислоту (ледяную), полисорбат-
2 лет хранения. Эти данные по-		80 и воду для инъекций. Все
казывают, что препарат сохра-		препараты		для клинического
няет устойчивость при хране-		применения поставляются в ви-
нии в растворенном виде в за-		äå	предварительно		наполнен-
крытой емкости при темпера-		ных шприцев или флаконов для
òóðå 5îС в течение 24 мес.		инъекций, содержащих пегасис
Пегасис поставляется в виде		â äîçå 180 èëè 135 ìêã â 0,5 ìë
готового раствора для	инъек-	раствора.

Pharmacological dynamics and kinetics of pegilated a-interferon (40 kDa) «Pegasis»: new perspectives of chronic hepatitis C treatment

Blokhina N.P., Nikitin I.G.

The lecture describes pharmacological properties of pegilated alpha-interferon 2à with molecular weight 40 êDà (Pegasis): constitution of molecule, body distribution and metabolism, pharmakokinetics in special categories of patients, in particular children, elderly patients, and patients with liver cirrhosis and renal failure.

Key words: viral hepatitis C, pegilated a-interferon.

24

		6, 2002	Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»

ÓÄÊ 615.015.2+[612.015.1:577.152.112].015.3

Цитохром Р450 и взаимодействие лекарственных веществ

В.А. Симон

(Германия)

Цитохром Р450 представляет собой комплекс, состоящий из белка и системы порфирина. Его основная функция – активация кислорода, что реализует процесс гидроксилирования. Это необходимо для выведения поступающих извне веществ из организма. Энзимы цитохрома Р450 обладают полиморфизмом. Его смысл заключается в различном генетическом контроле активности некоторых ферментов Р450 в разных популяциях. Указанный феномен является основой различной ферментативной активности этой системы у разных людей. Если же два вещества расщепляются одним ферментом, то это неизбежно приводит к их взаимодействию, возможно, к взаимному антагонизму, что вызывает повышение концентрации препарата в сыворотке крови, увеличению периода его полураспада и в худшем случае – к побочным действиям. Активно ведутся исследования у каждого пациента возможностей определения генотипической и фенотипической характеристик процесса с вовлечением цитохрома Р450, что позволит избежать грубых ошибок в лечебном процессе.

Ключевые слова: цитохром Р450, метаболизм лекарственных средств, взаимодействие медикаментов.

Îтношения между человеком и животными, с одной стороны, и растени-

ями, с другой, всегда были напряженными и конфликтными. Подразумевается не наше восхищение благоухающими розами или употребление в пищу вкусных и полезных плодов. Нет, конфликты проявляются тогда, когда мы используем растения, а они «сопротивляются» этому, чтобы не быть истребленными. На английском языке это

звучит как animal plant warfare, что означает война между растениями и животными.

Â30-õ годах прошлого века

âАвстралии на 70% снизилась плодовитость овец. Подозрение

пало на одно растение, которое незадолго до этого впервые по-

явилось на пастбищах – клевер. Во время второй мировой войны этот феномен не изучался, и только недавно было установлено, что клевер способен вырабатывать вещества, имитирующие действие эстрогенов. В результате овцы становились бесплодными из-за их передозирования. У них не хватало времени к этому приспособиться, например, с помощью повышения метаболизма эстрогенов и таким образом снизить их содержание в плазме. Для этого были бы необходимы другие временные масштабы, которые

нам известны из эволюции.

В процессе эволюции создавалась система сопротивления внешним химическим влияниям. Уже бактерии должны были

разрешать эту проблему, и каждый развивавшийся вид имел свою собственную форму «спора» с окружающей средой. Всегда главенствовал принцип: использовать чужеродное вещество, обезвреживать посредством диссимиляции и выделять. Еще К. Гален говорил, что каждое вещество может быть ядовитым, ядом делает его доза.

Как эволюционировала система

ферментативного

расщепления, названная цитохро-

ìîì Ð450?

Энзим – предшественник, уже найденный в бактериях, на- чал свое развитие 1,5 млрд лет

25

Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»			6, 2002

назад. Тогда же появились энзимы, которые мы называем CYP101 и CYP11. Они служили потребностям существовавших тогда видов, иначе бы те вымерли. Пути животных и растений разошлись 1,2 млрд лет назад из-за эволюции ферментов. Животные начали питаться растениями, и началась война.

Так как растения были не только полезными, но и частич- но токсичными, животные сопротивлялись и создали в то время для их обезвреживания и выделения из организма CYP3 и CYP4. Эти энзимы, в свою очередь, представляли для растений новую угрозу. Поэтому в ответ у растений развиваются новые вредные компоненты, названные фитоалексинами, и новые стрессовые метаболиты, на которые животные отвечают формированием CYP7.

Жизнь на суше появилась 4 млрд лет назад. Это произошло после того, как слой атмосферного кислорода стал достаточно плотным и мог служить защитой от смертоносного ультрафиолетового облучения.

Итак, «стол» был накрыт заново до того неведомыми растениями, которые не только имели приятный вкус, но и могли быть токсичными. В ответ на

это у животных развивались CYP1 и CYP2 – два наиболее значимых обезвреживающих энзима для расщепления лекарственных веществ (рис. 1).

Каждое живое существо постоянно сталкивается с химиче- скими соединениями. Оно должно их обезвредить и по возможности скорее элиминировать.

Принцип защиты от любого вида внешних химических влияний заключается в том, что поч- ти все области тела, которые могут с ними контактировать (кишечник, легкие, кожа, поч- ки) вооружены этой системой защиты. Исключение составляют плацента, лимфоциты и надпочечники. Особое положение занимает нос: обоняние позволяет определить концентрацию веществ.

Самый важный в процессе метаболизма лекарств орган – печень.

Что такое цитохром Р450?

Цитохром Р450 представляет собой комплекс, состоящий из белка и системы порфирина. Система порфирина связывает железо и заключена в белковую структуру. Она родственна миоглобину и гемоглобину, кото-

Рис. 1. Эволюция цитохрома Р450 (CYP)

рые также образуют комплекс, содержащий ионы железа.

Буква Р в названии происходит от слова «пигмент». Число 450 означает, что энзим, который активно связывает СО, после связывания в редуцированном состоянии при 450 нм способен к абсорбции – также известное от гемоглобина критиче- ское свойство железосодержащего цитохрома. В данном слу- чае железо служит не для связывания и транспорта кислорода, а для его активации.

Существуют более 250 различных видов цитохрома Р450: энзимы животных, растений, дрожжей и бактерий. Они уча- ствуют в синтезе стероидов (глюкокортикоидов, кортизона, эстрогенов, андрогенов), превращении гемоглобина в билирубин, формировании резистентности у насекомых при выработке растениями устойчивости к гербицидам, а также, что очень отрадно, участвуют в синтезе красок у цветов.

Что может цитохром Р450?

При всем многообразии функций цитохром Р450 может только одно, а именно – активировать кислород. Атом кислорода служит для оксидации воды в реакции гремучего газа. Выделяемая при этом энергия используется для включения других атомов кислорода между атомами водорода и углерода, что реализует функцию гидроксилирования. Это повышает растворимость чужеродных веществ. Известно также, что в процессе метаболизма стероидов используются различные функции гидроксилирования.

Смысл гидроксилирования заключается в превращении гидрофобных соединений в гидрофильные, которые могут выводиться почками. Этому процессу подвергаются многие вещества, имеющиеся в ягодах, овощах, специях, салатах, масле, а также терпены, алкалоиды, токсины и

26

		6, 2002	Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»

лекарства. Все они гидроксилируются, то есть подвергаются распаду, так как содержат структуры, которые должны быть выведены из организма.

В основном лекарства – это вещества с гидрофобной, то есть липофильной структурой. Это важно для связи с гидрофобными рецепторами, ферментами и для проникновения через липофильные клеточные мембраны и достижения внутриклеточных мишеней: митохондрий, ядер или других органелл. Если лекарства после своего непосредственного действия не станут гидрофильными, то они будут бесконечно долго циркулировать в крови, так как не смогут быть выделены почками.

Где локализуются

энзимы системы цитохрома Р450?

Энзимы цитохрома Р450 являются частью эндоплазматиче- ского ретикулума – системы мембран, содержащей большое количество липопротеинов. Она

располагается вокруг клеточного ядра и также содержит рибосомы. Если мы ее изолируем, то получим так называемые микросомы.

Таким образом, мы имеем ответ на вопрос: какие субстанции здесь химически модифицируются?. Только липофильные, которые должны стать водорастворимыми. Те субстанции, которые исходно достаточно водорастворимы, например аскорбиновая кислота, не могут и не должны попасть в эту систему.

Оксигенация с образованием гидроксильной группы обозначается как фаза I биотрансформации лекарств. В некоторых случаях происходит дальнейшее повышение водорастворимости. При этом уже образовавшиеся в фазе I метаболиты дополнительно конъюгируются с глюкуроновой кислотой или с сульфатными остатками, в результате чего возникают легкорастворимые соли. Конъюгация происходит преимущественно в цитозоле (рис. 2).

Рис. 2. Основные принципы метаболизма лекарств в системе цитохрома Р450

Какие ферменты отве-

чают за обмен лекарственных препаратов?

На рис. 3 показано разделение различных ферментов цитохрома Р450 по их частоте и зна- чимости в печени человека. Это энзимы CYP1, CYP2 и CYP3.

Цифры обозначают семейства

ñ подсемействами A, B, C, D, E и отдельными энзимами в составе подсемейств с цифрами, как, например, 6 в CYP2D6.

Наиболее яркое различие между частотой и значимостью наблюдается у CYP2D6. Это связано с тем, что данный фермент обеспечивает распад большого числа высокоэффективных фармакологических субстанций в самых разных органах. При его ограниченной способности расщеплять лекарства возникают клинические проблемы. Они настолько выражены, что некоторые фармацевтические компании крайне неохотно разрабатывают вещества, которые расщепляются с помощью 2D6.

Существует такое понятие, как полиморфизм Р450. Его смысл заключается в различном

генетическом контроле активности некоторых ферментов Р450 в разных популяциях. Этот феномен обусловливает различную ферментативную активность этой системы у разных людей.

К полиморфным энзимам относятся CYP2C19, 2D6 и 1A2. В случае использования лекарств с узким терапевтическим «окном» и всеобщего незнания проблемы сниженная активность этих ферментов может привести к экстремальному изменению картины крови и неконтролируемым фармакологи- ческим воздействиям.

Основой всех проблем, связанных с метаболизмом лекарственных препаратов, является феномен взаимодействия вещества с ферментом. Если же два вещества расщепляются одним ферментом, то это неизбежно приводит к их взаимодействию и, возможно, к взаимному антагонизму,

27

Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»			6, 2002

Рис. 3. Разделение различных ферментов цитохрома Р450 по их частоте и значимости в печени человека

что вызывает повышение концен-				ная и неспецифическая, как и			Чем опасно взаимодей-
трации	препарата	в сыворотке		система антител. Каждый субст-			ствие лекарственных
крови,	увеличению	периода его		рат может метаболизироваться			препаратов?
полураспада, а в худшем случае				многими энзимами и каждый
– к побочным действиям.				энзим может метаболизировать			Некоторые лекарства имеют
На рис. 4 представлен не-				многие субстраты.			широкое терапевтическое «ок-
большой перечень		лекарствен-		Например,	в расщеплении		но». Это означает, что их кон-
ных препаратов, которые мета-				хлорпромазина	участвуют	7	центрация в плазме может широ-
болизируются клинически			çíà-	ферментов. Сеть настолько не-			êî	варьировать	без побочных
чимыми ферментами цитохрома				специфична и одновременно так			действий. Однако существуют
Р450. Ясно видно, что лекарст-				узко сплетена, что ни одна из			препараты с очень узким тера-
ва разнообразных групп подвер-				уже известных или тех, которые			певтическим «окном», например
гаются распаду одним и тем же				еще предстоит	синтезировать,		антикоагулянты. Незначительное
ферментом, а другие препара-				липофильных	субстанций	íå	повышение их		концентрации в
ты, например ингибиторы про-				может остаться в организме не-			плазме приводит к кровотечени-
тонной помпы (ИПП), расщеп-				метаболизированной.			ям, а снижение их содержания –
ляются многими ферментами.							к агглютинации (рис. 5).
Система цитохрома			Ð450				При одновременном назначе-
чем-то похожа на иммунную си-							нии с варфарином циметидина
стему. Она такая же насыщен-							èëè	аспирина протромбиновое

Рис. 4. Цитохром Р450 и метаболизм лекарств

28

6, 2002

Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»

ние, что с возрастом количество

назначаемых медикаментов уве-

личивается. Пациенты старше

65 лет постоянно принимают од-

новременно от 3 до 8 лекарст-

венных

препаратов, посещают

разных специалистов. Кроме то-

го, многие медикаменты отпус-

каются в аптеке без рецепта (см.

таблицу).

Рис. 5. Терапевтическое «окно» варфарина

Â

исследовании McCarthy

(UEGW Rom, 1999) 51% ïàöè-

ентов

ñ

гастроэзофагеальной

рефлюксной болезнью (ÃÝÐÁ)

время удлиняется. Это означа-

ло замечено, что метаболизм ле-

страдали сердечной недостаточ-

åò, ÷òî

метаболизм

варфарина

карственных

веществ

ó êðûñ

ностью, у 40% отмечались жало-

замедляется, а его действие уси-

резко усиливается при введении

бы, связанные

с хроническим

ливается. Циметидин замедляет

фенобарбитала – сильного ин-

обструктивным

бронхитом, а у

его метаболизм, а аспирин вы-

дуктора цитохрома Р450. При-

80% больных бронхиальной аст-

тесняет связанный варфарин из

мер из практики: этанол инду-

ìîé – ÃÝÐÁ.

его белкового комплекса.

цирует

метаболизм

ацетамино-

У 29% пациентов с рефлюкс-

фена, в результате чего возни-

эзофагитом имелись другие жа-

Что приводит к замед-

кают токсические метаболиты.

лобы на дисфункцию желудоч-

лению лекарственного

Индукция возникает в ответ

но-кишечного тракта; у 39% бы-

метаболизма?

на сигнал, исходящий от лекар-

ла артериальная гипертензия, у

ственного препарата,

и ведет

22% выявлен сахарный диабет,

На примере двух ИПП –

через

увеличение

количества

у 20% – психические проблемы

омепразола è пантопразола –

ДНК, а соответственно и синтеза

и нарушения сердечного ритма,

можно

представить

различное

протеина, к

росту

количества

у 17% – артриты, у 13% – ост-

сродство к одному и тому же эн-

фермента и вследствие этого – к

рая легочная инфекция.

зиму. Если мы инкубируем че-

повышению его активности.

Количество

используемых

ловеческие микросомы с обеими

лекарств и, как следствие, рас-

субстанциями,

то увидим, что

Почему взаимодейст-

тущий потенциал их взаимодей-

омепразол

замедляет

метабо-

вие лекарственных

ствия можно легко предугадать

ëèçì

пантопразола

почти на

препаратов может

(ðèñ. 6).

50%,

à

пантопразол

замедляет

быть опасным?

В целом на примерах циме-

метаболизм

омепразола

только

тидина и прокаинамида можно

на 7%. Это прямой экспери-

Потенциал

взаимодействия

представить, к какому роду раз-

мент, который показывает раз-

возрастает соответственно числу

личных эффектов приводит вза-

ницу между двумя лекарствен-

одновременно принимаемых ле-

имодействие

лекарственных

íûìè

препаратами,

взаимодей-

карственных препаратов. Он со-

препаратов. С

одной стороны,

ствующими с одним ферментом.

ставляет 6% при приеме 2 пре-

если меняется уровень рН, мо-

Возможна и обратная ситуа-

паратов, 50% – при

приеме 5.

жет нарушаться всасываемость

ция – индукция, что означает уве-

Ïðè

одновременном

приеме

и соответственно растворимость

личение активности ферментов.

8 медикаментов интерактивный

веществ.

Возьмем пример с варфари-

потенциал достигает 100%.

Препараты взаимодействуют

íîì.

Ïðè

одновременном его

Эти расчеты имеют реальную

в процессе выделения их почка-

приеме с рифампицином умень-

основу, если принять во внима-

ми, что ведет к повышению ток-

шается протромбиновое время и

ослабевает

его действие.

Ýòî

Потенциал взаимодействия лекарств

происходит из-за более быстро-

го метаболизма варфарина за

2 лекарственных

Полифармация увеличивается с возрастом

счет индукции энзима рифампи-

препарата – 6%

цином. Холестирамин уменьша-

ет резорбцию варфарина, и, на-

5 лекарственных

Пациенты старше 65 лет принимают от 3 до 8

конец, витамин К является ан-

препаратов – 50%

лекарственных препаратов одновременно

тагонистом варфарина.

8 лекарственных

Пациенты чаще посещают более одного врача, в то

Открытие

цитохрома

Ð450

препаратов – 100%

время как использование безрецептурных средств

последовало после того, как бы-

недооценивается

29

Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»			6, 2002

Рис. 6. Сопутствующая патология у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в возрасте старше 65 лет (по McCarthy: UEGW Rom, 1999)

сичности прокаинамида. Циметидин больше не является средством выбора, но при назначе- нии ранитидина в достаточно высокой дозе мы встречаемся с теми же проблемами.

На сегодняшний день мы все еще очень зависим от информации о метаболизме и взаимодействии лекарств, поступающей к нам из фармакологиче- ских и токсикологических институтов, находящихся вдали от решения клинических проблем. Их терминология отлича-

ется от таковой практикующих врачей. И все же там активно работают над тем, чтобы в будущем у каждого пациента можно было определить гено- и фенотипическую характеристики цитохрома Р450, что позволит избежать грубых ошибок в лечебной тактике.

Однако нам предстоит еще очень длинный путь. Как ни- чтожно мала возможность изу- чить все звезды Вселенной, так столько же шансов у нас познать все формы взаимодейст-

вия лекарств. Но если мы поймем систему, то сможем так использовать лекарства в нашей практике, что опасность их взаимодействия будет сведена к минимуму. Это позволит нам

соблюдать главную врачебную заповедь: ðrimum non nocere –

прежде всего не навреди.

В заключение хочу поблагодарить докторов Э.Р. Буклис è М.В. Маевскую за подготовку

моей лекции для публикации в России.

Cytochrome Ð450 and its drug interactions

Simon W.À.

Cytochrome Ð450 represents the complex, consisting of protein and the porphyrin system. Its main function is activation of oxygen, that realizes the process of hydroxilation. It is necessary for elimination of exogenous substances from an organism. Enzymes of cytochrome Ð450 have a polymorphism. It is important for various genetic control of activity of some enzymes Ð450 in different populations. This phenomenon is a basis of various enzymatic activity of this system for the different people. If two substances are degraded by one enzyme, it inevitably results in their interaction, probably, to mutual antagonism, that invokes elevation this drug's concentration in blood serum, increase it's half-life period and in the worst case – to side effects development. Investigation of genotypical and phenotypical characteristics of cytochrome Ð450 in every patient will allow to avoid serious errors in therapeutic and diagnostic process.

Key words: cytochrome Ð450, drug metabolism, interaction of medications.

30