6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (15)

6, 2002

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

7.

Goodman

K.J.,

Correa

P.,

13. Marshall B.J. Unidentified curved

Gastroentrol. – 1991. – Vol. 86,

Tengana-Aux

H.J.

et

al.

bacilli on gastric epithelium in

N 11. – P. 1592–1595.

Helicobacter pylori infection in the

active Chronic gastritis // Lancet.

20. Rubin G.P., Meineche-Schnidt V.,

Colombian Andes: A population-

– 1983. – Vol. 1. – P. 1273–1275.

Roberts A.P. et al. The management

based study of transmission path-

14. Marshall B.J.,

Armastrong

J.A.,

of Helicobacter pylori infection in

ways // Amer. J. Epidemiol. –

McGechie B. et al. Attemp to ful-

primary care. Guidelines from the

1996. – Vol. 144. – P. 290–299.

fil

Koch’s

postulates

for

ESPCG // Europ. J. Gen. Pract. –

8.

Heading R.C. Definitions of dyspepsia

Campylobacter pylori // Med. J.

1999. – Vol. 5. – P. 98–104.

// Scand. J. Gastroenetrol. – 1991. –

Aust.–1985.–Vol.42.–P.436–439.

21. Talley

N.J.,

Colin-Jones

D.,

Vol. 26, suppl. 182. – P. 1–6.

15. Mégraud F., Brassens-Rabbe M.P.,

Koch K.L. et

al. Functional

dys-

9.

International

Agency

for Research

Denis F. et al. Seroepidemiology of

pepsia. A classification with guide-

Cancer. Schisotomas,

liver

flukes,

Campylobacter pylori infection in

lines for diagnosis and management

and Helicobacter

pylori

IACR

various populations // J. Clin.

// Gastroenterol. Int. – 1991. –

monographs on the evaluation of

Microbiol. – 1989. – Vol. 17. –

Vol. 4. – P. 145–160.

carcinogenetic risks to humans. –

P. 1870–1873.

22. Talley

N.J.,

Stanghellini

V.,

Vol. 61. IARC. – Lyon, 1994.

16. Morris A., Nicholson G. Ingestion

Heading R.C. et al. Functional

10.

Malfertheiner

P.,

Megraud

F.,

of

Campylobacter pyloridis causes

gastroduodenal

disorders //

Gut.

O’Morain C. et al. Current con-

gastritis and raised fasting gastric

– 1999. – Vol. 45, suppl. 2. –

cepts in the management of

pH // Amer. J. Gastroenterol. –

P. 37–42.

Helicobacter pylori infection – the

1987. – Vol. 82, N 3. – P. 192–199.

23. Trespi E., Broglin F., Villani L.

Maastricht 2–2000 consensus report

17. Parsonnet J. When Hereditary is

et al. Distinct profiles of gastritis in

// Aliment. Pharmacol. Ther. –

Infectious (Editorial) // Gastro-

dyspepsia subgroups. Their diffe-

2002. – Vol. 16. – P. 167–180.

enterology. – 2000. – Vol. 118. –

rent clinical responses to gastritis

11.

McCarthy C., Patchett S., Col-

P. 222–224.

healing after Helicobacter eradica-

lins R.M. et al. Long-term prospec-

18. Parsonnet J., Blaser M.J., Pérez-

tion // Scand. J. Gastroentrol. –

tive study of Helicobacter pylori in

Pérez G. et al. Symptoms and risks

1994. – Vol. 29. – P. 1–5.

non-ulcer dyspepsia // Dig. Dis.

factors

of Helicobacter pylori

24. Talley N., Vakil N., Ballard D. et

Sci. – 1995. – Vol. 40. –

infection in a cohort of epidemiolo-

al. Absence of benefit of eradicating

P. 12114–12119.

gists // Gastroenterology. – 1992.

Helicobacter pylori with non-ulcer

12.

McColl K., Murray L., Elomar E.

– Vol. 102. – P. 41–46.

dyspepsia // New Engl. J. Med. –

et al. Symptomatic benefit from

19. Rocha

G.A.,

Queiroz

D.M.M.,

1999. – Vol. 341. – P. 1106–1111.

eradicating

Helicobacter pylori

in

Mendes E.N. et al. Helicobacter

25. Warren

J. Unidentified curved

patients with non-ulcer dyspepsia

pylori acute gastritis: Histological,

bacilli on gastric epithelium in

// New Engl. J. Med. – 1998. –

endoscopical, clinical and therapeu-

active Chronic gastritis // Lancet.

Vol. 339. – P. 1869–1874.

tic

features

//

Amer.

J.

– 1983. – Vo1. – P. 1273.

Helicobacter gastritis with or without dyspepsia: morphological or clinical entity?

Pajares-Garcia J.

Article discusses the interrelation of the functional dyspepsia and chronic gastritis. Definition, classification, pathogenesis and mechanism of pathological changes at dyspepsia are presented. The H. pylori-associated chronic gastritis is a disease, while dyspepsia is a syndrome. About 60% of epidemiologic investigations indicate, that infection is more frequent in patients with dyspepsia, than in a control group, and the 40% of studies indicate, that frequency of H. pylori infection is identical. There are data that H.pylori infection precedes development of dyspeptic syndromes. Many investigations have given ambiguous results concerning possible specific signs of H. pylori-associated chronic gastritis, for example, in 60% of cases no correlation was found, in 30% – H. pylori infection was more frequent in patients with epigastric pain and in 10% correlation to other dyspeptic symptoms was found.

Key words: chronic gastritis, Helicobacter pylori, functional dyspepsia.

81

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов			6, 2002

ÓÄÊ 579.835.12:579.25

Молекулярно-генетические основы патогенности Helicobacter pylori

В.А. Исаков

(Отделение гастроэнтерологии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского, Москва)

В статье приведены данные о структуре генома Helicobacter pylory. Известны две полные последовательности генома микроорганизма, содержащего около 1600 генов. Обнаружен ряд генов, кодирующих синтез факторов патогенности. Рассматриваются вопросы патогенеза и принципы потенциальной специфической антигеликобактерной терапии, основанные на обсуждаемых механизмах.

Ключевые слова: ген, геном, Helicobacter pylori.

Helicobacter pylori – единственный микроорганизм, у которого изучены и опубликованы две полные по-

следовательности генома. Геном H. pylori содержит

около 1600 генов, из которых 10% предполагаются жизненно необходимыми. Существует ряд генов, продукты которых – белки CagA, VacA, IceA, BabA – полагают факторами патогенности. Однако, для того чтобы считать эти белки и экспрессию соответствующих им генов патогенными, необходимо выполнить следующие условия:

–в о - п е р в ы х, механизм их действия должен быть раскрыт;

–в о - в т о р ы х, связь дан-

ного фактора с заболеванием должна быть установлена экспериментально и/или эпидемиологически.

Островок патогенности – cag

Генами H. pylori, которые были известны давно и экспрессию которых пытались связать с

определенным клиническим проявлением инфекции, являются гены группы cagA (ген, ас-

социированный с цитотоксином А, – cytotoxin-associated gene) или островка патогенности –

cag. Только недавно стало понятно, что гены этого островка кодируют белки особой IV секреторной системы H. pylori, функция которой состоит в доставке эффекторных молекул

микроба в клетки макроорганизма. Они позволяют H. pylori модулировать метаболизм эпи-

телиоцитов слизистой оболочки желудка, включая и экспрессию ими протоонкогенов [6].

Независимо друг от друга 4 группы исследователей установили, что продукты генов, входящих в островок патогенности, переносят CagA непосредственно в эпителиоциты слизистой оболочки желудка, где он фосфорилируется еще неизу- ченными ферментами эпителиоцитов [2, 19, 29].

Открытие такой системы транспорта у H. pylori свиде-

тельствует о том, что CagA, функция которого неизвестна,

может быть не единственным маркером патогенности, так как и другие белки могут транспортироваться этой системой внутрь эпителиоцитов.

Что же касается CagA, то его фосфорилирование внутри эпителиоцитов приводит к изменению их цитоскелета и как следствие – к морфологиче- ским изменениям эпителиоцитов, таким, как удлинение и распластывание.

Указанные изменения могут быть причиной формирования «пьедесталов», которые нередко можно наблюдать при исследовании адгезии H. pylori к эпителиоцитам in vitro [27].

Гены островка патогенности также могут участвовать и в модуляции экспрессии генов эпителиальных клеток, кодирующих митогенактивируемые протеинкиназы, ядерный фактор kВ (NF-kВ) и активирующий белок-1 (АР-1), причем осуществлять они могут это через различные сигнальные каскады внутри клетки [14, 15]. Последнее еще раз подтверждает, что не только продукты генов, на-

82

		6, 2002	Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

ходящихся в островке патогенности, могут оказывать модулирующее влияние на сигнальные процессы внутри эпителиоцитов, но они могут, осуществляя транспортную функцию, переносить в клетку продукты со-

вершенно	других	генов
H. pylori.
Известно,	что транскрипция

ãåíà интерлейкина-8 (ÈË-8) эпителиоцитами слизистой оболочки желудка зависит от экспрессии ряда генов в островке патогенности H. pylori, однако недавно было показано, что продукт гена ORF10, также находящегося в островке патогенности, способен уменьшать продукцию эпителиоцитами ÈË-8 [7].

Èòàê, H. pylori может в определенной степени регулировать силу иммунного ответа в слизистой оболочке желудка. Известно, что секреция ИЛ-8 определяет выраженность воспаления в слизистой оболочке желудка. Поэтому не удивительно, что при инфицировании штаммами H. pylori, экспрессирующими cagA, выраженность воспаления в слизистой оболоч- ке желудка больше, нежели штаммами H. pylori, не экспрессирующими cagA. Еще более интересные данные получе-

ны при изучении штаммов

H. pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной

кишки (ЯБДПК).

Так, оказалось, что пропорция и плотность обсемененности

в антральном отделе желудка штаммами H. pylori cagA+ не различалась у больных ЯБДПК

и хроническим гастритом (86% против 75%), но зато у больных ЯБДПК плотность обсемененности H. pylori в луковице двенадцатиперстной кишки была в 20 раз больше, чем у больных

гастритом, а пропорция штаммов H. pylori cagA+ была существенно выше (81% против 30%) [13].

Тем не менее способность штаммов H. pylori, не содержащих островка патогенности,

также стимулировать секрецию ИЛ-8 эпителиоцитами, хотя и в

меньшей степени, свидетельствует, что экспрессия генов в островке патогенности – лишь один из возможных механизмов управления иммунным ответом макроорганизма [4].

Другая важная особенность штаммов H. pylori I типа (имеющих островок патогенности и

секретирующих VacA) – их способность к более сильной адгезии и внутриклеточной инвазии путем вмешательства в сигнальный каскад интегрина и полимеризацию актина внутри

эпителиоцитов [30]. Похожий механизм эти штаммы H. pylori реализуют при контакте с фаго-

цитами.

Показано, что при контакте фагоцита с ними полимеризация актина и формирование фагосомы существенно замедляется, а фагосомы затем сливаются в ме-

гасомы, внутри которых H. pylori остаются жизнеспособными.

Интересно, что штаммы H. pylori II типа (продуцирующие VacA, но не содержащие

островка патогенности) быстро фагоцитируются и легко перевариваются макрофагами [1]. Можно предположить, что экспрессия ряда генов островка патогенности необходима для доставки в фагоцит сигнальных молекул микроба, являющихся продуктом генов самого остров-

ка патогенности либо других генов H. pylori.

Таким образом, стало ясно, что продукты генов островка патогенности представляют собой своеобразный молекуляр-

ный шприц, с помощью которого H. pylori может влиять на метаболизм различных клеток

инфицированного макроорганизма путем доставки в них собственных сигнальных молекул, которые могут быть как продуктом генов островка патогенности, так и других генов

H. pylori.

Тем не менее следует понять, как эпидемиологически под-

тверждается большая патогенность CagA+-штаммов H. pylori,

если таковая существует. Данные, полученные на сегодняшний день, противоречивы, так в

Юго-Восточной Азии практиче- ски 90% штаммов H. pylori в популяции являются CagA+ неза-

висимо от клинической формы инфекции (язвенная болезнь, гастрит, рак желудка или бессимптомное носительство) [34, 35].

В европейских странах штаммы H. pylori, не экспрес-

сирующие cagA, встречаются чаще, и потому вероятность обнаружить cagA+-штаммы H. pylori у больных с различ- ными заболеваниями выше, чем у носителей.

Таким образом, с точки зрения оценки патогенетического влияния наличие островка патогенности cag связано с более выраженным воспалением в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Здесь можно заметить, что любой фактор, усиливающий воспаление в слизистой оболочке желудка, будет также увеличи- вать риск возникновения той или иной болезни – язвенной болезни или рака желудка. Однако штаммы H. pylori, не экспрессирующие cagA, отнюдь не являются комменсалами, так как обнаруживаются при язвенной болезни и раке желудка, только значительно реже.

Ãåí vacA (vacuolatingassociated cytotoxin)

Существование нескольких аллелей гена вакуолизирующего цитотоксина позволило высказать предположение, что их наличие у больных может быть связано с той или иной клини-

ческой формой инфекции H. pylori. Изначально была высказана гипотеза, что штаммы H. pylori, имеющие генотип vacA s1, чаще встречаются при язвенной болезни, чем штаммы vacA s2. Причем предполагалось, что существуют различия в продукции токсина в зависимости от генотипа [3].

Изучение более чем 1500

83

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов			6, 2002

штаммов H. pylori из США, стран Европы и Азии показало, что, основываясь на аллелях vacA, нельзя предсказать клиническую форму инфекции, степень воспаления или ответ на терапию [35].

Если исходить из накопленных в мире данных, то большинство штаммов H. pylori с vacA s1 генотипом также имеют островок патогенности cag, что позволяет его расценивать как суррогатный маркер островка патогенности. Тем не менее наличие vacA s1/m1 генотипа связано с более выраженным воспалением и активностью гастрита независимо от клинического диагноза и «географического» происхождения штамма [17].

В последнее время появились исключительно интересные данные, касающиеся различий в распространенности подтипов штаммов H. pylori в различных регионах мира с одними и теми же заболеваниями. Так, например, в одном из исследований в Эстонии, где изучались штаммы H. pylori, выделенные у больных русской и эстонской национальностей с перфоративной язвой, оказалось, что ни у одного больного с перфоративной язвой не встретился генотип vacA s1b, в то время как распределение s1a/m1, s1a/m2 и s2/m2 аллелей vacA существенно различалось в русской и эстонской популяциях [28].

Если же говорить о патогенности самого вакуолизирующего цитотоксина, то в этом смысле интересны исследования, показавшие, что он достоверно уменьшает скорость реэпителизации экспериментальных язв и пролиферацию эпителиоцитов за счет нарушения функций клетки, связанных с целостью

ååцитоскелета [20].

Сегодня, основываясь на

изученных свойствах вакуолизирующего цитотоксина, предполагают, что он относится к классу так называемых белков аутотранспортеров, секретируемых грамотрицательными бак-

териями [18]. При низких зна- чениях рН неактивные додекамеры токсина распадаются на мономеры, взаимодействуют с липидным бислоем клеточной мембраны и собираются в гексомеры, формируя анион-селек- тивные стягивающие две мембраны каналы [8].

Увеличенная проницаемость мембран по отношению к анионам вследствие формирования этих каналов является основой действия токсина на клетку [31] и свойственна всем штаммам, экспрессирующим vacA, вклю- чая m1 варианты, которые не вызывают вакуолизацию клеток в опытах in vitro [22].

Итак, ген вакуолизирующего цитотоксина кодирует еще одну

транспортную систему H. pylori, обладает рядом патологических свойств, а его вари-

абельность, возможно, связана с приспособлением к различным вариантам окружающей среды, под которой можно подразумевать особенности строения и функции желудка различных индивидуумов.

Ãåí iceA (induced by contact with epithelium)

Продукт данного гена неизвестен, но, вероятнее всего, относится к рестриктазам. Известно два варианта этого гена – iceA1 и iceA2. Предполагалось, что iceA1 чаще наблюдается при язвенной болезни, чем при других состояниях [21]. Однако другие исследователи это положение опровергают [9, 11]. Большое исследование, в котором изучались штаммы из четырех различных стран и этниче- ских групп (США, Япония, Колумбия, Корея), так и не смогло продемонстрировать достоверную связь экспрессии iceA1 с повышенным риском развития ЯБДПК, язвенной болезни желудка или рака желудка [34].

Стоит отметить, что у больных, инфицированных H. pylori с генотипом iceA1, инфильтрация собственной плас-

тинки слизистой оболочки желудка полиморфно-ядерными нейтрофилами выше, чем у инфицированных H. pylori с другим генотипом [16].

Ãåí babA (blood group antigen-binding adhesin)

BabА протеин, находящийся на наружной мембране H. pylori, по-видимому, выпол-

няет функцию связывания бактерии с Lewis-b антигеном на поверхности эпителиоцитов желудка [10]. Структура функционально активного адгезина кодируется babA2 геном. Ген babA1 отличается от него всего лишь двумя вставками из 10 нуклеотидов, однако именно этот участок отвечает за кодирование фрагмента белка, активно связывающегося с антигеном группы крови. У гена имеется несколько аллелей, однако их комбинации не влияют на способность штамма H. pylori связываться с Lewis-b антигеном [23].

Столь неясная ситуация в отношении патогенной значимости каждого из описанных генов в отдельности позволила высказать гипотезу, что, возможно, их комбинация может иметь значение. Так, при изучении штаммов H. pylori, полученных от 23 больных ЯБДПК, 35 больных гастритом и 27 аденокарци-

номой, оказалось, что штаммы H. pylori, экспрессирующие одновременно cagA, vacA s1 и

babA2, встречаются при ЯБДПК в 100%, при аденокарциноме – в 74,1%, при гастрите

– â 43% [12].

Однако повторное исследование данной гипотезы на вдвое

большем числе штаммов H. pylori из трех разных стран показало, что 95,5% штаммов H. pylori, полученных от больных ЯБДПК в Японии, экспрессируют cagA, vacA s1 и babA2. Для штаммов, выделенных в Колумбии, аналогичный показатель составил лишь 70,1%. В то же время данный генотип выявлялся у 87% штаммов, получен-

84

		6, 2002	Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

ных от больных гастритом в Японии [33].

Ген уреазы

Устойчивость H. pylori к кислому содержимому желудка долго оставалась загадкой. И хотя обнаружение у H. pylori высокой уреазной активности объясняло его устойчивость при низких значениях рН, но не объясняло жизнедеятельности бактерии в условиях, когда рН совершает значительные колебания в течение суток, как и происходит в желудке человека.

Полагалось, что при повышении рН может возникнуть ситуация, когда вследствие интенсивной продукции бактерией ионов аммония среда вокруг нее станет щелочной и разовьется летальная алкалинизация, в результате которой бактерия погибнет. Однако длительное персистирование H. pylori в желудке человека предполагало, что существует особый механизм, регулирующий гидролиз

мочевины в зависимости от окружающей клетку рН по принципу отрицательной обратной связи.

И такой механизм был найден. Один из генов уреазы ureI кодирует синтез белка UreI, функция которого состоит в том, что он осуществляет транспорт мочевины в периплазмати- ческое пространство, где и происходит ее гидролиз, причем интенсивность этого транспорта зависит от рН среды [25, 26, 32], а в случае ее щелочных значений транспорт ее полностью прекращается [24].

Следует напомнить, что помимо столь важного патогенети- ческого свойства уреазы, как длительное персистирование бактерии, аммиак, являющийся продуктом гидролиза мочевины, обладает выраженной токсичностью и в немалой степени обусловливает повреждающее действие H. pylori на эпителиоциты.

Хотя к настоящему времени анализ генома H. pylori не позволил создать специфический

антигеликобактерный препарат, тем не менее ряд из открытых генов может быть потенциальной мишенью для последующей терапии.

Так, например, уже упомянутый ген ureI, который кодирует канал для транспорта мочевины, управляемый Н+, и поэтому представляет собой идеальную мишень для специфического антигеликобактерного средства. Другой возможной мишенью может быть также жизненно необходимая для H. pylori СоАтрансфераза [5].

Ингибиторы таких ферментов существуют, однако трудность заключается в том, что у человека имеется фермент с подобной функцией. Возможно так же воздействие и на другие пути метаболизма, но все подобные исследования требуют больших

финансовых вложений, а учитывая, что проблема H. pylori остро стоит в основном для разви-

вающихся стран, то создание столь дорогостоящего препарата может себя не окупить.

Список литературы

1.Allen L.A., Schlesinger L.S., Kang B. Virulent strains of

Helicobacter pylori demonstrate delayed phagocytosis and stimulate homotypic phagosome fusion in macrophages // J. Exp. Med. – 2000. – Vol. 191. – P. 115–128.

2.Asahi M., Azuma T., Ito S. et al. Helicobacter pylori CagA protein can be tyrosine phosphorylated in gastric epithelial cells // J. Exp. Med. – 2000. – Vol. 191. – P. 593–602.

3.Atherton J.C., Peek R.M.Jr., Tham K.T. et al. Clinical and pathological importance of hetero-

geneity in vacA, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori // Gastroenterology. – 1997. – Vol. 112. – P. 92–99.

4.Audibert C., Burucoa C., Janvier B., Fauchere J.L. Implication of the Structure of the Helicobacter pylori cag Pathogenicity Island in Induction of Interleukin-8 Secretion // Infect. Immun. – 2001. – Vol. 69. – P. 1625–1629.

5.Ñorthesy-Theulaz I.E., Bergonzelli G.E., Henry H. et al. Cloning

and characterization of

Helicobacter pylori succinyl CoA:

acetoacetate CoA-transferase, a novel prokaryotic member of the CoA-transferase family // J. Biol. Chem. – 1997. – Vol. 272. –

P.25659–25667.

6.Covacci A., Rappuoli R. Tyrosinephosphorylated bacterial proteins: Trojan horses for the host cell //

J.Exp. Med. – 2000. – Vol. 191.

– P. 587–592.

7.Crabtree J., Kersulyte D., Li S.D. et al. Modulation of Helicobacter pylori-induced interleukin-8 synthesis in gastric epithelial cell mediated by cag PAI encoded VirD4 homologue // J. Clin. Pathol. – 1999. – Vol. 52. – Ð. 653–657.

8.Czajkowsky D. M., Iwamoto H., Cover T.L., Shao Z. The vacuolating toxin from Helicobacter pylori forms hexameric pores in lipid bilayers at low pH // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1999. – Vol. 96.

– P. 2001–2006.

9.Van Doorn L.J., Figueiredo C., Sanna R. et al. Clinical relevance

of the cagA, vacA, and iceA status of Helicobacter pylori // Gastroenterology. – 1998. – Vol. 115. – P. 58–66.

10.Ilver D., Arnqvist A., Ogren J. et al. Helicobacter pylori adhesin binding fucosylated histo-blood

group antigens revealed by retagging // Science. – 1998. – Vol. 279. – P. 373–377.

11.Ito Y., Azuma T., Ito S. et al. Sequence analysis and clinical sig-

nificance of the iceA gene from

Helicobacter pylori strains in Japan // J. Clin. Microbiol. – 2000. – Vol. 38. – P. 483–488.

12.Gerhard M., Lehn N., Neumayer N.

et al. Clinical relevance of the

Helicobacter pylori gene for bloodgroup antigen-binding adhesin // Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 1999.

– Vol. 96. – P. 12778–12783.

13.Hamlet A., Thoreson A.C., Nilsson O. et al. Duodenal Helicobacter pylori infection differs in cagA genotype between asymptomatic subjects and patients with duodenal ulcers // Gastroenterology. – 1999. – Vol. 116. – P. 259–268.

14.Keates S., Keates A.C., Varny M. et al. Differential activation of mitogen-activated protein kinases in

AGS gastric epithelial cells by cag+ and cag– Helicobacter pylori // J. Immunol. – 1999. – Vol. 163. – P. 5552–5559.

15.Naumann M., Wessler S., Bartasch C. et al. Activation of activator protein 1 and stress response kinases in epithelial cells

85

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов			6, 2002

colonized by Helicobacter pylori encoding the cag pathogenicity island // J. Biol. Chem. – 1999. – Vol. 274. – P. 31655–31662.

16.Nishiya D., Shimoyama T., Fukuda S. et al. Evaluation of the

clinical relevance of the iceA1 gene in patients with Helicobacter pylori infection in Japan // Scand.

J.Gastroenterol. – 2000. – Vol. 35. – P. 36–39.

17.Nogueira C., Figueiredo C., Carneiro F. et al. Helicobacter pylori Genotypes May Determine Gastric Histopathology // Amer.

J.Pathol. – 2001. – Vol. 158. –

P.647–654.

18.Nguyen V.Q., Caprioli R.M., Cover T.L. Carboxy-terminal proteolytic processing of Helicobacter pylori vacuolating toxin // Infect. Immun. – 2001. – Vol. 69. –

P.543–546.

19.Odenbreit S., Puls J., Sedlmaier B. et al. Translocation of Helicobacter pylori CagA into gastric epithelial cells by type IV secretion // Science. – 2000. – Vol. 287. –

P.1497–1500.

20.Pai R., Sasaki E. Tarnawski A.S. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin (VacA) alters cytoskele- ton-associated proteins and interferes with re-epithelialization of wounded gastric epithelial monolayers // Cell. Biol. Int. – 2000. – Vol. 24. – P. 291–301.

21.Peek R.M.Jr., Thompson S.A., Donahue J.P. et al. Adherence to

gastric epithelial cells induces expression of a Helicobacter pylori gene, iceA, that is associated with clinical outcome // Proc. Ass. Amer. Physic. – 1998. – Vol. 110.

– P. 531–544.

22.Pelicic V., Reyrat J.M., Sartori L. et al. Helicobacter pylori

VacA cytotoxin associated with

the bacteria increases epithelial permeability independently of its vacuolating activity // Microbiology. – 1999. – Vol. 145.

–P. 2043–2050.

23.Pride D.T., Meinersmann R.J., Blaser M.J. Allelic Variation within Helicobacter pylori babA and babB // Infect. Immun. – 2001. – Vol. 69. – P. 1160–1171.

24.Rektorschek M., Buhmann A., Weeks D. et al. Acid resistance of

Helicobacter pylori depends on the UreI membrane protein and an inner membrane proton barrier // Mol. Microbiol. – 2000. – Vol. 36.

–P. 141–152.

25. Scott D.R., Marcus E.A., Weeks D.L. et al. Expression of the Helicobacter pylori ureI gene is

required for acidic pH activation of cytoplasmic urease // Infect. Immun. – 2000. – Vol. 68. –

P. 470–477.

26.Skouloubris S., Thiberge J.M., Labigne A., De Reuse H. The Helicobacter pylori UreI protein is

not involved in urease activity but is essential for bacterial survival in vivo // Infect. Immun. – 1998. – Vol. 66. – P. 4517–4521.

27.Segal E., Cha J., Lo J. et al. Altered states: involvement of phosphorylated CagA in the induction

of host cellular growth changes by

Helicobacter pylori // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1999. – Vol. 96.

– P. 14559–14564.

28.Sillakivi T., Aro H., Ustav M. et al. Diversity of Helicobacter pylori genotypes among Estonian and Russian patients with perforated peptic ulcer, living in Southern Estonia // FEMS Microbiol Lett.

– 2001. – Vol. 195. – P. 29–33.

29.Stein M., Rappuoli R., Covacci A.

Tyrosine phosphorylation of the

Helicobacter pylori CagA antigen

after cag-driven host cell translocation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2000. – Vol. 97. –

P. 1263–1268.

30.Su B., Johansson S., Fallman M. et al. Signal transduction-mediated

adherence and entry of

Helicobacter pylori into cultured cells // Gastroenterology. – 1999.

– Vol. 117. – P. 595–604.

31.Szab I., Brutsche S., Tombola F. et al. Formation of anion-selective channels in the cell plasma mem-

brane by the toxin VacA of

Helicobacter pylori is required for its biological activity // Embo J.

– 1999. – Vol. 18. –

P. 5517–5527.

32.Weeks D.L., Eskandari S., Scott D.R., Sachs G. A H+-gated urea

channel: the link between

Helicobacter pylori urease and gastric colonization // Science. – 2000. – Vol. 287. – P. 482–485.

33.Yamaoka Y., Graham D.Y.

Disease-specific Helicobacter pylori virulence factors: the role of

cagA, vacA, iceA, babA2 alone or in combination // Helicobacter pylori: basic mechanisms to clinical cure 2000 / Ed. by R. Hunt &

G.N.J. Tytgat. – Kluwer

Academic Publishers, 2000. –

P.37–42.

34.Yamaoka Y., Kodama T., Gutierrez O. et al. Relationship between Helicobacter pylori iceA, cagA, and vacA status and clinical outcome: studies in four different countries // J. Clin. Microbiol. – 1999. – Vol. 37. – P. 2274–2279.

35.Yamaoka Y., Kodama T., Kita M.

et al. Relationship of vacA genotypes of Helicobacter pylori to cagA status, cytotoxin production, and clinical outcome // Helicobacter. – 1998. – Vol. 3. –

P.241–253.

Molecular and genetic bases of Helicobacter pylori pathogenicity

Isakov V.A.

Article presents data on the structure of Helicobacter pylori genome. Nowadays two complete sequences of microorganism genome of about 1600 genes are known. Series of genes coding synthesis of the pathogenicity factors are found. The issues of pathogenesis and principles of potential specific antihelicobacter therapy based on discussed mechanisms are surveyed.

Key words: gene, genome, Helicobacter pylori.

86

		6, 2002	Информация

УДК 616.3 (092 Златкина)

Анна Романовна Златкина

(К юбилею со дня рождения)

Анна Романовна Златкина

родилась в Петропавловской области (Северный Казахстан). В 1941 г. поступила в 1-й Московский медицинский институт, который окончила с отличием в 1946 г. В 1946–1949 гг. училась в клинической ординатуре госпитальной терапевтической клиники 1-го Московского медицинского института. После защиты кандидатской диссертации работала с 1957 по 1969 гг. в Московском областном науч- но-исследовательском клиническом институте (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского снача- ла младшим, а затем старшим на- учным сотрудником, а с 1969 г., после защиты докторской диссертации, – руководителем 1-го терапевтического отделения (гастроэнтерология, гематология). С 1995 г. по настоящее время является профессором кафедры терапии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, где ведет большую педагогическую работу.

А.Р. Златкина творчески со- четает клиническую и педагоги- ческую деятельность с работой по пропаганде современных методов лечения в терапии и гастроэнтерологии. С 1970 г. она является председателем Научного общества терапевтов Московской области, главным гастроэнтерологом области, активно работает в выборных органах Российской гастроэнтерологической ассоциации.

Под руководством Анны Романовны защищены 5 докторских и более 20 кандидатских

диссертаций. Она автор и соавтор свыше 370 научных работ, в том числе монографий. За монографию «Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения» удостоена Президиумом РАМН в 2001 г. Премии им. С.П. Боткина.

А.Р. Златкина успешно работает в редакционном совете «Российского журнала гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии». Ее научные публикации пользуются заслуженным признанием в России и за рубежом. Весомый вклад Анны Романовны в развитие отечественной медицины отмечен государственными наградами. В 1996 г. ей присвоено почетное звание «Заслуженный деятель науки Российской Федерации».

Свидетельством мирового признания научной деятельности Анны Романовны является вклю- чение ее фамилии и биографии в список 2000 выдающихся ученых мира XX столетия, о чем свидетельствует Почетный диплом Кэмбриджского университета. Ко дню юбилея ей торжественно вручен Диплом почетного профессора Российской гастроэнтерологической ассоциации.

Президиум Российской гаст-

роэнтерологической ассоциации, редакционная коллегия и редакционный совет «Россий-

ского журнала гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», коллеги и ученики горя-

чо и сердечно поздравляют Анну Романовну Златкину с юбилеем, желают ей крепкого здо-

ровья, счастья, оптимизма и творческого долголетия.

87

Информация			6, 2002

Перечень статей, опубликованных в 2002 году

Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»

Блохина Н.П., Никитин И.Г. Особенности фармакологической динамики и кинетики пегилированного a-интерферона (40 kDa) «Пегасис»: новые возможности терапии хронического гепатита С – 6, 17

Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени – 4, 21

Дегтярева А.В., Пыков М.И., Мухина Ю.Г., Лукина Л.И. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у детей с болезнью Байлера – 4, 26

Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Нервные механизмы болевой чувствительности – 4, 16

Маевская М.В., Ведерникова А.В., Иваш-

кин В.Т., Новрузбеков М.С., Андрейцева О.И., Александрова И.В., Чжао А.В. Болезнь Вильсона (Клиническое наблюдение) – 5, 20

Массимо Пинцани. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу – 5, 4

Никитин И.Г. Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра – 6, 11

Ивашкин В.Т. Современная гастроэнтерология и предопухолевые заболевания пищеварительной системы – 3, 4

Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра – 1, 4

Игнатова Т.М. Естественное течение хрониче- ской HCV-инфекции – 2, 20

Исаков В.А. Скрининг рака желудка: проблемы и перспективы – 3, 27

Коган Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза – 3, 32

Лапина Т.Л. Эзомепразол – первый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, созданный как моноизомер: новые достижения в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – 1, 23

Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протонного насоса – 2, 38

Пасечников В.Д., Чуков С.З. Некоторые вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения гепатоцеллюлярной карциномы – 2, 30

Пасечников В.Д., Чуков С.З. Эпидемиология

Павлов Ч.С. Современные подходы к диагностике и лечению спонтанного бактериального перитонита – 5, 10

Симон В.А. Цитохром Р450 и взаимодействие лекарственных веществ – 6, 25

Шульпекова Ю.О., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Абдоминальный болевой синдром – 4, 8

Лекции и обзоры

Абдурахманов Д.Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени – 6, 31

Аруин Л.И. Новая Международная классификация дисплазий слизистой оболочки желудка – 3, 15

Баранская Е.К., Ивашкин В.Т. Клинический спектр предраковой патологии желудка – 3, 7

Гарбузенко Д.В. Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени – 5, 23

рака желудка – 3, 18

Тютюнов Н.Н. Рабепразол (париет) и эзомепразол (нексиум): сравнительная оценка клиниче- ской эффективности – 2, 45

Федоров Е.Д., Михалев А.И., Орлов С.Ю., Тимофеев М.Е., Чернякевич П.Л., Плахов Р.В.

Эндоскопическая диагностика и остановка острых гастродуоденальных кровотечений и прогнозирование риска их рецидива – 1, 9

Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени – 2, 6

Хазанов А.И., Некрасова Н.Н. Усовершенствование системы Child – Pugh в целях повышения точности прогноза цирроза печени – 2, 16

Шептулин А.А. Алгоритм диагностики и лечения при синдроме острой диареи – 1, 18

Ющук Н.Д., Маев И.В., Гуревич К.Г. Иммунитет при геликобактерной инфекции – 3, 37

88

		6, 2002	Информация

Оригинальные исследования

Говорун В.М., Момыналиев К.Т., Смирнова О.В., Челышева В.В., Кудрявцева Л.В., Сергиен-

ко В.И., Гоуфман Е.И., Тихонова О.В., Серебрякова М.В., Мошковский С.А., Лохов П.Г., Торопыгин И.Ю., Максимов Б.И.,

Хряпова Е.В., Арчаков А.И. Современные подходы к молекулярной диагностике и типированию клинических изолятов Helicobacter pylori â

России – 3, 57

Ермолов А.С., Чжао А.В., Мусселиус С.Г.,

Хватов В.Б., Галанкина И.Е., Зимина Л.Н., Кобзева Е.Н., Годков М.А., Журавель С.В., Гуляев В.А., Джаграев К.Р., Чугунов А.О.,

Андрейцева О.И., Погребниченко И.В., Новрузбеков М.С., Кузнецова Н.К., Луцык К.Н., Козлова А.В., Донова Л.В. Первый опыт транс-

плантации печени в НИИ скорой помощи имени Н.В. Склифосовского – 1, 38

Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Бондаренко О.Ю., Буеверов А.О., Осадчук А.М.,

Коган Е.А., Склянская О.А., Москалева Е.Ю., Дмитриева Е.В., Северин С.Е., Креветный И.М. Процессы апоптоза и пролиферации

при патологии желудочно-кишечного тракта и печени – 6, 38

Ильина Е.Н., Говорун В.М., Климова Е.А., Гаджикулиева М.М., Ющук Н.Д. Изменчивость

генома HCV при лабораторном мониторинге больных острым вирусным гепатитом – 1, 30

Крель П.Е., Никулкина Е.Н., Лопаткина Т.Н., Бушуева Н.В., Попова И.В. Комбинированная терапия интроном А и ребетолом хронического

гепатита С: наиболее эффективный режим лече- ния – 2, 51

Маев И.В., Вьючнова Е.С., Стасева И.В. Применение препарата L-орнитин-L-аспартата в комплексной терапии печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени – 6, 60

Маммаев С.Н., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.О., Луговская С.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т.

Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С – 2, 55

Мануйлов А.М., Каде А.Х., Лищенко А.Н. Патофизиология медикаментозной коррекции желудочной секреции при кислотоассоциированных болезнях – 6, 54

Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Федоров И.Г., Лепков С.В., Петренко Н.В., Волынкина В.М., Модестова Е.В., Кондракова О.А., Гусарова М.П.

Состояние кишечной микрофлоры у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом – 5, 40

сией: патогенетические особенности клинических проявлений (Клинико-биохимическое и иммуноморфологическое исследование) – 5, 35

Пехташев С.Г., Васильев А.П., Потехин Н.П., Ардашев В.Н., Хазанов А.И. К вопросу о кли-

нических особенностях тяжелых форм острого алкогольного гепатита – 2, 61

Поддубный Б.К., Кувшинов Ю.П., Кашин С.В., Агамов А.Г., Политов Я.В.,

Гончаров В.И. Современные эндоскопические методики диагностики и лечения предопухолевой патологии и раннего рака желудка – 3, 52

Портной Л.М., Казанцева И.А., Сташук Г.А., Гаганов Л.Е. Современные проблемы и трудности диагностики проксимального рака желудка – 4, 31

Сиппонен П., Форсблюм Э., Суованейми О., Харконен М. Иммуноферментный анализ на пепсиноген I, гастрин-17 и антитела к Helicobacter pylori в неинвазивной диагностике атрофического гастрита – 3, 46

Ткачев А.В., Пасечников В.Д., Чернов В.Н., Шавкута Г.В., Дударева Л.А., Девликамов Р.Х.

Оценка отдаленных результатов эрадикационной терапии и качества жизни у больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением или перфорацией – 6, 44

Яхонтова О.И., Шубина М.Э., Валенкевич Л.Н., Баранова Л.В., Вунш Н.В., Луковникова С.Ф.

Значимость факторов риска в развитии хрониче- ских вирусных гепатитов В и С – 5, 29

Новости колопроктологии

Ивашкин В.Т., Шифрин О.С. Современные подходы к лечению болезни Крона – 2, 67

Кольченко И.И., Михайлова Т.Л., Румянцев В.Г., Тихонов А.А., Ачкасов С.И.

Рентгеноконтрастные маркеры в оценке моторной функции толстой кишки при хроническом запоре – 1, 50

Михайлова Т.Л., Румянцев В.Г., Кольченко И.И., Дементьева О.П., Ачкасов С.И. Êà÷å-

ство жизни больных c синдромом раздраженного кишечника – 6, 70

Осадчук М.A., Kиричук В.Ф., Тюльтяева Л.А.

Фибринолитическая активность крови и сосудистой стенки у больных неспецифическим язвенным колитом и с синдромом раздраженного кишечника – 1, 47

Павленко В.В. Клинико-патогенетическое значе- ние простаноидов при язвенном колите – 5, 45

Резолюция V Всероссийской конференции

Осадчук М.А., Пахомова А.Л., Кветной И.М.	«Актуальные проблемы колопроктологии»
Хронический гастрит с функциональной диспеп-	в Ростове-на-Дону, 10–12 октября 2001 г. – 6, 67

89

Информация			6, 2002

Скрининг колоректального рака (Материалы «круглого стола») – 4, 64

Толстокоров А.С., Долгушева Т.Л. Местная консервативная терапия геморроя – 5, 50

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Белоус Т.А. Патоморфология предраковых состояний толстой кишки – 4, 50

Белоус Т.А. Пищевод Баррета: морфологиче- ские основы развития – 5, 63

Белоусова Е.А. Воспалительные заболевания толстой кишки как предраковые состояния – 4, 56

Волков С.В. Химические ожоги пищевода: эндоскопическая диагностика и лечение – 1, 58

Годжелло Э.А. Пищевод Баррета: эндоскопиче- ская диагностика, стратегия наблюдения и лече- ния – 5, 67

Исаков В.А. Молекулярно-генетические основы патогенности Helicobacter pylori – 6, 82

Коган Е.А. Автономный рост и прогрессия опухолей – 4, 45

Коган Е.А. Патоморфология предрака – 5, 54

Мегро Ф. Резистентность Helicobacter pylori ê

антибиотикам – 3, 71

Предраковые заболевания органов пищеварения

– передний край науки и практики гастроэнтерологии – 4, 42

Пахарес-Гарсия Õ. Геликобактерный гастрит с диспепсией или без диспепсии: морфологиче- ская или клиническая единица? – 6, 76

Роккас Ф. Инфекция Helicobacter pylori как фактор риска рака желудка: современные доказательства – 3, 66

Трухманов А.С. Пищевод Баррета: эпидемиология, патогенез, клиническое течение и профилактика – 5, 59

Щербаков П.Л. Гастроэзофагеальный рефлюкс у детей – актуальная проблема детской гастроэнтерологии – 1, 62

Обмен опытом

Головюк Е.Л., Кокина Н.И., Авдеев В.Г., Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Ивашкин В.Т.

Случай длительного течения и поздней клиниче- ской манифестации недостаточности a1-антитрип- сина – 5, 78

Григорьева Е.С., Драпкина О.М., Кузнецов Н.Е., Ивашкин В.Т. Трудности дифферен-

циальной диагностики асцита при лимфангиолейомиоматозе – 4, 87

Звягин А.А. Аутоиммунный гастрит у детей – 3, 81

Кардашева С.С., Трухманов А.С.,Ивашкин. В.Т.

Эффективность париета в профилактике рецидивов симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при терапии «по требованию» – 5, 83

Левитан Б.Н., Дедов А.В. 50-летний опыт клинического изучения цирроза печени – 1, 76

Лукина Е.А., Соловьева Т.И. Абдоминальный синдром у больного мастоцитозом – 2, 77

Непесова О.Б., Данилина Г.А., Семененко Т.А.

Парентеральные гепатиты в Туркменистане – 1, 80

Нечипай А.М., Будзинский А.А., Коваленко Т.В., Кузьмин А.И. «Эндоскопическая» ана-

томия двенадцатиперстной кишки при отсутствии признаков оперативных вмешательств (Литературная справка, критическая оценка традиционно используемых в эндоскопии терминов и ориентиров) – 5, 72

Нечипай А.М., Будзинский А.А., Коваленко Т.В., Кузьмин А.И., Кучин Г.А.

Эндоскопическая характеристика большого сосочка двенадцатиперстной кишки и папиллярной области – 4, 80

Плюснин С.В., Васенко В.И., Хазанов А.И. Неблагоприятное влияние длительного лечения преднизолоном больных с HCV-циррозом печени – 1, 73

Подгорбунских Е.И., Маев И.В., Исаков В.А.

Фромилид – обязательный компонент терапии первой линии кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori – 5, 87

Радченко В.Г., Радченко О.Н. Гепасол А в ле- чении хронических заболеваний печени с проявлениями системной энцефалопатии – 2, 73

Сторонова О.А., Трухманов А.С., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эзофагогенные и ко-

ронарогенные боли в грудной клетке: проблемы дифференциальной диагностики – 1, 68

Трухманов А.С., Кардашева С.С., Ивашкин В.Т. Опыт применения париета в лечении и профилактике рецидивов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – 4, 73

Федорченко Ю.Л., Коблова Н.М., Обухова Г.Г. Особенности течения хронических гаст-

родуоденальных язв при сахарном диабете и ле- чение их квамателом – 2, 82

Щеголев А.А., Будурова М.Д., Гребенева Л.С., Ларин А.А., Шепилова Ш.И. Ланзопра-

зол в лечении острого и хронического панкреатита у хирургических больных – 3, 84

90