6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (15)

		6, 2002	Оригинальные исследования

для ХВГ В: 2,3±0,2 по сравнению с 0,9±0,2 для Fas и 2,5±0,2 по сравнению с 1,1±0,3 для FasL соответственно (рис. 5).

Интересно, что гепатоциты больных ХВГ в незначительной степени также экспрессируют FasL в отличие от нормальной пе- чени, где исследованный маркер, как правило, не обнаруживается.

Средний индекс TUNEL-по- ложительных гепатоцитов и клеток лимфоидного инфильтрата – клеток в состоянии апоптоза – в биоптатах печени больных ХВГ С достоверно превышал количество таковых при ХВГ В (табл. 1).

Обнаружена корреляция уровня TUNEL-положительных гепатоцитов с уровнем экспрессии FasL клеток лимфоцитарного инфильтрата, а также уровня апоптоза гепатоцитов со степенью экспрессии Fas на этих клетках. Оказалось, что при ХВГ высокий уровень апоптоза гепатоцитов наблюдается при мембранной локализации этого белка или при его накоплении в виде зерен. При такой локализации Fas доля TUNEL-положи- тельных гепатоцитов составила 42,5±6,3%, в то время как при диффузной гомогенной локализации Fas в цитоплазме эта вели- чина была равна 13,0±5,1% (p < 0,002). Мембранная локализация Fas или его накопление в виде зерен в норме, по-видимо- му, свидетельствует о готовности таких клеток к элиминации в случае появления соответствующих апоптогенных стимулов [7].

Полученные результаты свидетельствуют о гибели значи- тельного количества клеток пече- ни, по-видимому, инфицированных вирусами, путем апоптоза и

à

á

Рис. 5. Экспрессия белков Fas и FasL гепатоцитами и клетками лимфоцитарного инфильтрата: à – хронический гепатит В, á – хронический

гепатит С. Слева окрашивание антителами к белку Fas, справа – к белку FasL, ´ 400

о ведущей роли Fas/FasL-взаи- модействия в повреждении гепатоцитов при ХВГ.

Показатели пролиферативной активности

и апоптоз эпителиоци-

тов сигмовидной ободочной кишки в

норме и при различ-

ных болезнях толстой кишки

Нарушение клеточного гомеостаза во многом определяет раз-

витие и исходы синдрома раздраженного кишечника (СРК) и колитов различной этиологии.

Регуляция обновления эпителиоцитов кишки связана с влиянием различных факторов, в том числе с адекватной выработкой цик-

линов, активностью циклинзависимых протеинкиназ, уровнем апоптоза, продукцией интерферона, интерлейкинов, цитокинов, белка р53, гормональным фоном и т. д.

В настоящее время особую роль в регуляции клеточного гомеостаза слизистой оболочки толстой кишки отводят апоптозу, циклину D1 и PCNA [2, 4, 5, 9, 16]. Однако каким образом изменяются их показатели при различных патологических процессах толстой кишки, остается неизвестным. Эти данные позволят разработать диагностиче- ские и прогностические крите-

рии такой патологии, как СРК и неспецифический язвенный колит (ÍßÊ).

Исследование проводили в

Таблица 1

Уровень апоптоза гепатоцитов и клеток лимфоидного инфильтрата

в биоптатах печени при хроническом вирусном гепатите В и С, % (p±mp)

Исследуемая группа	Гепатоциты	Kлетки инфильтрата
ÕÂÃ Â	7,6±4,3	11,2±1,8
ÕÂÃ Ñ	32,0±7,1*	22,2±3,5*

* Достоверные различия между группами больных ХВГ В и ХВГ (р < 0,05).

41

Оригинальные исследования			6, 2002

группах больных с СРК и НЯК и

Уровень апоптоза клеток ни-

в группе

практически

здоровых

зок и составляет 1,8±0,8%.

людей. Для выявления апоптоз-

У больных с СРК уровень

ных ядер применяли метод им-

ÈÏPCNA практически не изменял-

прегнации по Мозеру [20]. Этот

ся и составлял 59,6±4,9%, а уро-

метод представляет модификацию

âåíü ÈÏcycl-D1 повышался до

окрашивания

гистологических

37,5±7,4%. При этом количество

срезов нитратом серебра в при-

клеток, находившихся в апопто-

сутствии метенамина по Гомори.

зе, увеличивалось,

õîòÿ

данное

ИА оценивали по формуле:

повышение было недостоверным

– 2,2±0,6%, ð > 0,05 (ðèñ. 6).

Рис. 6. Апоптозное тельце в эпите-

ÈÀ = N1/N2

´ 100%,

Вероятно,

÷òî

нормальные

показатели

ÈÀ

ó

ëèö

ñ

ÑÐÊ

лии толстой кишки (синдром раз-

драженного кишечника). Окраска

ãäå N1

–

число

апоптозных

свидетельствуют

об отсутствии

по Мозеру, ´ 240

ÿäåð, N2 – общее число ядер.

выраженных

нарушений

êëå-

В качестве маркеров проли-

точного обновления эпителио-

ферации

применяли

PCNA

цитов, что во многом подтверж-

(Sigma) и циклин D1 – cyclin

дает функциональный характер

D1 (Novocastra).

актив-

данной патологии.

Пролиферативную

В то же время высокий про-

ность

клеток

определяли

ïî

лиферативный потенциал эпите-

формуле:

лиоцитов

позволяет предпола-

гать наличие скрытых механиз-

ÈÏ = NPCNA/Nîáù. ´ 100%,

мов нарушения клеточного об-

новления,

которые

íà

данном

ãäå NPCNA

– количество ядер

этапе

развития

болезни

носят

иммунопозитивных

ê

PCNA

компенсаторный характер.

Рис. 7. Экспрессия PCNA (неспеци-

или циклину D1, Nîáù.

– общее

При НЯК уровень ИПPCNA

фический язвенный колит, ´ 120)

количество ядер на 1 мм2 ïëî-

значительно

снижается

(äî

щади среза.

32,8±4,9%) –

практически в

Морфометрию

проводили

ñ

2 раза ниже нормальных пока-

позволило обнаружить дистро-

помощью системы компьютерного

зателей (табл. 2, рис. 7), что

фические изменения эпителио-

анализа микроскопических изоб-

свидетельствует о высокой чув-

цитов различной степени выра-

ражений

IMSTAR

(Imstar

S.A.,

ствительности и специфичности

женности.

Paris, France), подсчет индексов

этого

маркера

â

диагностике

Таким

образом, проведенные

– в 10 полях зрения по трем сре-

эрозивно-язвенных

поражений

исследования свидетельствуют об

зам исследуемого биоптата.

толстой кишки.

изменениях пролиферативной ак-

Данные исследований свиде-

Кроме того, отмечается про-

тивности и жизнеспособности эпи-

тельствуют о том, что в норме

грессирующее снижение индек-

телиоцитов при НЯК и СРК. Ис-

эпителиоциты

слизистой

îáî-

са циклина D1

– äî 16,4±2,6%.

пользуя

показатели апоптоза и

лочки

кишечника проявляют

Наряду с этим у больных НЯК

пролиферативной активности эпи-

высокий потенциал пролифера-

выявлено статистически значи-

телиоцитов, можно прогнозиро-

тивной активности:

ìîå

повышение

ÈÀ

äî

вать течение репаративных про-

3,9±0,7%, р < 0,05. Ультра-

цессов в стенке кишечника и их

ÈÏPCNA = 63,8±5,6%,

структурное исследование био-

исходы, оценивать опасность ма-

ÈÏcycl-D1 = 28,3±5,3%.

птатов слизистой оболочки сиг-

лигнизации клеток и возникнове-

мовидной

ободочной

кишки

ния злокачественных опухолей.

Таблица 2

Маркеры пролиферативной активности и апоптоз эпителиоцитов

сигмовидной ободочной кишки при синдроме раздраженного кишечника

и неспецифическом язвенном колите, % (p±mp)

Исследуемая группа

ÈÏPCNA

ÈÏcycl-D1

ÈÀ

Здоровые лица (n = 30)

63,8±5,6

28,3±5,3

1,8±0,8

Больные с СРK (n = 30)

59,6±4,9

37,5±7,4*

2,2±0,6

Больные НЯK (n = 30)

32,8±4,9*

16,4±2,6*

3,9±0,7*

* Достоверные различия (р < 0,05) с контрольной группой.

42

		6, 2002	Оригинальные исследования

Список литературы

1.Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н., Кушлинский Н.Е. Система FAS – FASL в норме и патологии // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. – 1999. –

¹3. – Ñ. 3–17.

2.Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения // Клин. мед. – 2000.

– Ò. 78, ¹ 1. – Ñ. 5–10.

3.Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. – М.: Триада-Х, 1998. – 496 c.

4.Белушкина Н.Н., Северин С.Е.

Молекулярные основы патологии апоптоза //Арх. пат. – 2001. –

¹1. – Ñ. 51–60.

5.Белушкина Н.Н., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. – 1998. –

¹4. – C. 15–23.

6.Буеверов А.О. Апоптоз и вирусные гепатиты // Вирусные гепатиты. – 2001. – ¹ 1. – С. 12–14.

7. Дмитриева Е.В., Москалева Е.Ю., Буеверов А.О. è äð.

Апоптоз клеток лимфоцитарного инфильтрата и клеток печени при хронических вирусных гепатитах // Успехи клинической иммуно-

логии и аллергологии / Под ред.

А.В. Караулова. – Ì., 2002. –

Ò. 3. – Ñ. 14–31.

8.Райхлин Н.Т., Райхлин А.Н.

Апоптоз – основные механизмы развития и роль в онкологической практике // Руководство по иммуногистохимической диагностике

опухолей человека / Под ред.

С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. –

Казань, 2000. – С. 250–266.

9.Хомерики С.Г. Процессы регенерации в слизистой оболочке желудка и канцерогенез // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. 11, ¹ 2. – С.17–23.

10.Adams J.M., Huang D.C., Puthalakath H. et al. Control of

apoptosis in hematopoietic cells by the Bcl-2 family of proteins // Cold. Spring. Harb. Symp. Quant. Biol. – 1999. – Vol. 64. –

P.351–358.

11.Chisari F.V. Cytotoxic T cells and viral hepatitis // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 99. – P. 1472–1477.

12.Coates P., Hales S., Hall P. The association between cell proliferation and apoptosis: stydies using the cell cycle-associated proteins Ki-67 and DNA polymerase alpha // J. Pathol. – 1996. – Vol. 178.

– P. 71–77.

13.Halm U., Tannapfel A., Breitung

B.et al. Apoptosis and cell proliferation in the metaplasia-dysplasia- carcinoma-sequence of Barrett’s esophagus //Hepatogastroenterology. – 2000. – Vol. 47, N 34. –

P.962–966.

14.Healy A., Dempsey M., Lally C., Ryan M.P. Apoptosis and necrosis: Mechanisms of cell death induced by Cyclospoprine A in a renal proximal tubular cell line // Kidney International. – 1998.

15.Herbay A., Rudi J. Role of apoptosis in gastric epithelial turnover // Microsc. Res. Tech.– 2000.– Vol. 48, N 5. – P. 303–311.

16.Igarashi M., Kitada Y., Yoshiyama H. et al. Ammonia as an Accelerator of Tumor Necrosis Factor Alpha-Induced Apoptosis of

Gastric Epithelial Cells in

Helicobacter pylori Infection Infect // Immunology. – 2001. – Vol. 69. – P. 816–821.

17.Jacquelyn J., Gregory J.G.

Apoptosis: silent killer or neutron Bomb? // Hepatology. – 1998. – Vol. 28. – P. 865–867.

18.Jones N.L., Day A.S., Jennings H.A.

H.pylori induces gastric epithelial cell apoptosis in association with increased Fas-receptor expression // Infect. Immun. – 1999. – Vol. 67, N 8. – P. 4237–4242.

19.Konturek P.C., Pierzchalski P., Konturek S.J. et al. H. pylori induces apoptosis in gastric mucosa through an upregulation of Bax

expression in humans // Scand. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 34, N 4. – P. 375–383.

20.Moser B.A. Silver stain for the detection of apoptosis at the light microscope // Microscopy Analysis. – 1995. – Vol. 37. –

P.27–29.

21.Murphy M.S. Growth factors and the gastrointestinal tract // Nutricion. – 1998. – Vol. 14. –

P.10771–10774.

22.Steininger H., Faller G., Dewald E., Brabletz T. Apoptosis in chronic gastritis and its correlation with antigastric autoantibodies // Virchow Arch. – 1998. – Vol. 433.

– P. 13–18.

23.Susin S.A., Zamzami N., Castedo M. et al. The central executioner of apoptosis: multiple connections between protase activation and mitochondria in Fas / APO–1/CD95 – and ceramideinduced apoptosis // J. exp. Med.

– 1997. – Vol. 186. – P. 25–37.

24.Szabo I., Tarnawski A.S. Apoptosis in the gastric mucosa: molecular mechanisms, basic and clinical implications // J. Physiol. Pharmacol. – 2000. – Vol. 51, N 1.

– P. 3–15.

25.Takagi A., Watanabe S., Igarashi M. et al. The effect of

Helicobacter pylori on cell proliferation and apoptosis in gastric epithelial cell lines // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 14, suppl. 1. – P. 188–192.

26.Vorobjova T., Maaroos H.I., Sipponen P. Apoptosis in Different Compartments of Antrum and

Corpus	Mucosa	in	Chronic
H. pylori	Gastritis.	An	18-Year

Follow-up Study // Scand. J. Gastroenterol. – 2001. – N 2. –

P. 136–143.

27.Wang J., Fan X., Lindholm C. et al. H. pylori modulates lymphoepithelial cell interactions leading to epithelial cell damage through Fas/Fas ligand interactions // Infect. Immun. – 2000. – Vol. 68, N 7. – P. 4303–4311.

Processes of apoptosis and proliferation at gastrointestinal and liver pathology

Ivashkin V.T., Lapina T.L., Bondaryenko O.Yu., Buyeverov A.O., Osadchuk A.M., Kogan Ye.A., Sklyanskaya O.A., Moskalyeva Ye.Yu., Dmitriyeva Ye.V.,

Severin S.Ye., Krevetny I.M.

Article presents the results of studying of apoptosis and proliferation of cells at chronic H. pylori-associated gastritis, chronic viral hepatitis B and C, ulcerative colitis and Crohn's disease. The investigation has allowed revealing change of reparation processes according to primary pathology.

Key words: Helicobacter pylori, chronic viral hepatitis B, chronic viral hepatitis C, ulcerative colitis, Crohn's disease, apoptosis, proliferation.

43

Оригинальные исследования			6, 2002

ÓÄÊ [616.33-002.44-06:616.33-005.1]-085.28

Оценка отдаленных результатов эрадикационной терапии и качества жизни у больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением или перфорацией

А.В. Ткачев, В.Д. Пасечников, В.Н. Чернов, Г.В. Шавкута, Л.А. Дударева, Р.Х. Девликамов

(Ростовский государственный медицинский университет, Ставропольская государственная медицинская академия)

У больных Helicobacter pylori-позитивной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненной кровотечением или перфорацией, после остановки кровотечения или ушивания язвы проведена эрадикационная терапия. Показано, что эрадикация H. pylori приводит к достоверному снижению частоты обострений и рецидивных кровотечений за длительный период наблюдения и к улучшению качества жизни. Сделан вывод о положительном влиянии антигеликобактерной терапии на развитие обострений и повторных рецидивных кровотечений. Применение антисекреторной терапии без включения антигеликобактерных препаратов не гарантирует достижения стойкой ремиссии. У H. pylori-позитивных больных сохраняется риск развития поздних рецидивных кровотечений.

Ключевые слова: язвенная болезнь, Helicobacter pylori, рецидивы, кровотечения, перфорация, эрадикация, поддерживающая антисекреторная терапия.

исследованиях последних			выявляется у 54–74% пациентов
лет в качестве		главных	ЯБ, течение которой осложни-
Âфакторов риска развития			лось развитием кровотечения, и
кровотечений из верхнего этажа			у 50–80% – перфорации [11, 13,
желудочно-кишечного		тракта	15, 18, 32]. В то же время риск
рассматриваются	Helicobacter		развития этих осложнений мо-
pylori и прием	нестероидных		жет быть существенно снижен
противовоспалительных пре-			или даже сведен к нулю после
паратов (НПВП) [7]. Персис-			успешной эрадикации H. pylori
тенция H. pylori в слизистой			посредством применения много-
оболочке желудка и двенадца-			компонентных схем антигелико-
типерстной кишки (ÄÏÊ) ñó-			бактерной терапии [21, 32].
щественно повышает риск раз-			Явные успехи	эрадикацион-
вития язвенной болезни (ßÁ) è			ной терапии H. pylori-ассоции-
ее осложнений[12, 13].			рованной ЯБ, приведшие к сни-
Высокая степень бактериаль-			жению частоты	рецидивов и
ного обсеменения слизистой обо-			кровотечений, отмечены в раз-
лочки гастродуоденальной зоны			витых странах [29]. Напротив,

в развивающихся странах, где этот подход к лечению не является повсеместным, отмечается рост частоты острых осложнений (кровотечений и перфораций), нередко приводящих к смерти пациентов [25].

Несмотря на снижение коли- чества госпитализаций и плановых операций по поводу неосложненной ЯБ, число больных с кровоточащей язвой в России имеет тенденцию к росту [3]. По мнению А.А. Шептулина, в настоящее время рост числа кровотечений отмечается в основном за счет язв желудка, вызванных приемом НПВП. Во

44

6,

2002

Оригинальные исследования

многих клинических ситуациях

Цель настоящего исследова-

шимся кровотечением или пер-

ýòè

препараты

принимаются

íèÿ – провести оценку отдален-

форацией, а также социальное

бесконтрольно,

без рецепта и

íûõ

результатов

эрадикацион-

положение (подавляющее боль-

без соответствующего наблюде-

ной терапии и параметров КЖ у

шинство

–

èëè

неработавшие

ния врача [4].

больных с осложненными фор-

или неквалифицированные ра-

Ïî

выборочным

данным,

мами ЯБ (кровотечения, перфо-

бочие, или пенсионеры). Вмес-

приведенным в основном в ра-

рации).

те с тем воздействие фактора

ботах

отечественных хирургов,

стресса,

предшествовавшего

у 5–25% пациентов, страдаю-

Материал и методы

развитию

осложнений,

оказа-

щих ЯБ, заболевание осложня-

исследования

ëîñü

минимальным: в

разных

åòñÿ

кровотечением. Практиче-

группах – от 5,6 до 12,5%

ски у каждого пятого больного

Под нашим наблюдением на-

случаев.

ЯБ данное осложнение является

ходились 74 больных с ослож-

Â

клинической

картине

ó

первым проявлением болезни и

ненным течением ЯБ (63 муж-

всех больных отмечались боле-

приводит к летальному исходу в

чины, 11 женщин) в возрасте от

вой и диспепсический синдро-

10–15% случаев.

17 до 69 лет. У 66 больных

мы. Эндоскопическое исследо-

Отдаленные результаты кон-

ЯБДПК осложнилась развитием

вание с прицельной множест-

сервативного лечения гастродуо-

перфорации

или кровотечения,

венной биопсией проводили при

денальных

кровотечений пока-

у 8 больных ЯБ желудка

переводе больных в терапевти-

зывают, что у 82% больных обя-

(ЯБЖ) – кровотечением.

ческий стационар через 2 нед

зательно

развиваются

повтор-

Больные поступали в тера-

после хирургического лечения.

ные рецидивы данного осложне-

певтическое

отделение

через

Повторное эндоскопическое ис-

ния. При этом до 76% случаев

10–14 дней после оперативного

следование

проводили

через

они могут закончиться леталь-

ушивания перфоративной

äóî-

6 нед после окончания курса ан-

но. Частота перфораций при ЯБ

денальной язвы или консерва-

тигеликобактерной терапии для

составляет

более

30%.

тивной остановки

желудочно-

оценки эрадикации Í. pylori.

В 35–60% случаев пациенты с

кишечного язвенного кровотече-

Â

дальнейшем эзофагогаст-

ушитой перфоративной язвой в

ния из хирургических стациона-

родуоденоскопию

при отсутст-

ближайшие 3 года подвергаются

ров и в дальнейшем наблюда-

âèè

клинических

симптомов

ó

повторной операции [6].

ëèñü

амбулаторно, являясь

ïî

пациентов выполняли 1 раз в

Ïðè

исследовании

эффек-

вызову на контрольные обсле-

6 мес на протяжении 3 лет

тивности

ñõåì

антигеликобак-

дования каждые 6 мес.

наблюдения. При каждом эндо-

терной терапии ключевыми кри-

В зависимости от перенесен-

скопическом

исследовании по-

териями

оценки, как

правило,

ного осложнения пациенты были

лучали материал для гистологи-

являются

динамика

клиниче-

распределены на òðè группы:

ческого

è

цитологического

ских симптомов, частота рубце-

– 1-я группа (n = 36) – ïà-

исследований и

полимеразной

вания язв, рецидивирования язв

циенты с ЯБДПК, перенесшие

цепной реакции (ÏÖÐ).

и развития осложнений ЯБ и

оперативное ушивание перфора-

Исследование H. pylori-ñòà-

H. pylori-статус больных.

тивной дуоденальной язвы;

туса слизистой оболочки желуд-

В настоящее время в между-

– 2-я группа (n = 30) – ïà-

ка проводили с помощью быст-

народной клинической практике

циенты с ЯБДПК после консер-

рого уреазного теста (URE-HP-

широко

используется

методика

вативной остановки язвенного

тест фирмы «Lachema»), цито-

исследования качества жизни

кровотечения;

логического и морфологическо-

(КЖ) для оценки эффективнос-

– 3 группа (n = 8) – пациен-

го методов и ПЦР.

ти новых программ лечения при

ты с ЯБЖ после консерватив-

Цитологические мазки-отпе-

сравнении различных режимов

íîé

остановки

желудочного

чатки окрашивали азуром и эо-

терапии, комбинированных ме-

кровотечения.

зином по Романовскому–Гимзе.

тодов воздействия.

Во всех обследованных груп-

Ïðè

гистологическом исследо-

КЖ – это интегральная ха-

ïàõ

преобладали

пациенты

ñ

вании срезы окрашивали гема-

рактеристика физического, пси-

давностью заболевания от 1 го-

токсилином и эозином, по Рома-

хологического,

эмоционального

да до 5 лет. Причем в группах с

новскому–Гимзе

è

Хотчкиссу

и социального

функционирова-

ЯБДПК, осложненной перфора-

(PAS-реакция), импрегнирова-

ния больного, основанная на его

цией и кровотечением, у боль-

ли серебром по Гримелиусу.

субъективном

восприятии [5].

шинства пациентов заболевание

Для анализа цитологических

КЖ приобретает значение одно-

диагностировано впервые (44,4

и гистологических

изменений

го из основных критериев ус-

и 40,0%, соответственно).

применяли полуколичественную

пешного лечения, поскольку от-

Обращало внимание злоупо-

оценку с использованием визу-

ражает

собственную

оценку

требление алкоголем более чем

ально-аналоговой шкалы. ПЦР

больным своего состояния.

у половины больных с развив-

проводили,

используя коммер-

45

Оригинальные исследования

6,

2002

ческий

набор

«Хеликопол»

1) коллоидный субцитрат ви-

была назначена 26 пациентам

производства

ÍÏÎ

«Литех»

смута – 240 мг 2 раза в сутки +

ЯБДПК (1 - я г р у п п а), вто-

(Москва).

амоксициллин – 1000 мг 2 раза

рая – 22 пациентам ЯБДПК

Эффективность

эрадикации

в сутки + метронидазол – 500 мг

(2 - я г р у п п а), четырехком-

H. pylori оценивали как мини-

2 раза в сутки;

понентная схема – 8 пациентам

мум двумя из указанных мето-

2) ранитидин висмута цитрат

ЯБЖ (3-я группа ). К о н т-

дов диагностики Í. pylori.

– 400 мг 2 раза в сутки + кла-

ð î ë ü í ó þ

группу составили

Множественные

ÿçâû

äèà-

ритромицин – 250 мг 2 раза в

22 H. pylori-позитивных боль-

гностированы у 29,2% пациен-

сутки + фуразолидон – 100 мг

ных ЯБДПК (4 - я

ã ð ó ï ï à),

тов ЯБДПК, осложненной пер-

4 раза в сутки;

у которых эрадикацию не про-

форацией,

ó 23,3%

больных

3) омепразол – 20 мг 2 раза

водили. Больные этой

группы

ЯБДПК, осложненной кровоте-

в сутки + коллоидный субцит-

получали

фамотидин

ïî

чением, и у 37,5% пациентов

рат висмута – 240 мг 2 раза в

40 мг/сут во время нахождения

ЯБЖ, осложненной кровотече-

сутки + тетрациклин – 500 мг

в стационаре. В последующие

нием. Небольшие язвы диамет-

4 раза в сутки + тинидазол –

сроки фамотидин в той же дозе

ром до 0,5 см отмечались у

500 мг 2 раза в сутки.

назначали до 12 нед, а весной и

больных ЯБДПК, осложненной

Больным, получавшим 1-ю

осенью – на 4 нед.

перфорацией в 63,9%, кровоте-

схему, с первого дня поступле-

Сроки наблюдения за паци-

чением – в 66,7%.

ния и до наступления рубцева-

ентами

составили

îò

18

äî

У больных ЯБЖ отмечались

íèÿ

дополнительно

назначали

44 мес с момента развития ос-

язвы размером до 1 см (87,5%).

фамотидин по 40 мг/сут. Боль-

ложнения ЯБ и лечения по опи-

В группе больных ЯБДПК, ос-

ные, получавшие 2-ю и 3-ю схе-

санным лечебным схемам. Эф-

ложненной

перфорацией,

ìû

эрадикационной

терапии,

фективность

лечения

оценива-

Í. pylori(+)-пациенты состави-

фамотидин в той же дозе прини-

ли, используя следующие кри-

ëè 83,3%,

кровотечением –

мали со 2-й недели пребывания

терии:

динамику купирования

77,1%.

Среди

больных

ßÁÆ,

в терапевтическом стационаре и

болевого и диспепсического син-

осложненной

кровотечением,

продолжали до

рубцевания. В

дромов, сроки рубцевания яз-

H. pylori(+)-пациенты состави-

последующем

âñåì

больным

венных

дефектов,

частоту

(%)

ëè 50%.

ЯБДПК после эрадикации на-

успешной эрадикации H. pylori,

Во время лечения в хирурги-

значали фамотидин на 12 нед,

переносимости терапии и разви-

ческом стационаре всем боль-

больным ЯБЖ – на 16 нед по

тия побочных реакций, рециди-

ным ЯБ назначали фамотидин

20–40 ìã.

вов за 36 мес наблюдения, по-

по 60–80 мг/сут, включая его

В дальнейшем при отсутст-

вторного развития осложнений,

внутривенную форму. При пе-

вии болевого и диспепсического

а также параметров КЖ.

реводе в терапевтический стаци-

синдромов рекомендовали «под-

Для изучения КЖ использо-

онар при выявлении

H. pylori

держивающую» терапию фамо-

вали один из наиболее распро-

проводили 7-дневную эрадика-

тидином в течение 4 нед весной

страненных опросников – MOS

ционную терапию с использова-

и осенью в дозе 20–40 мг/сут.

SF-36 [36]. Опросник состоит

нием следующих схем:

Первая трехкомпонентная схема

из 3 уровней. Для оценки

èñ-

Таблица 1

Частота повторных кровотечений после эрадикации H. pylori [1].

		Частота эради-	Частота повторных кровотечений,		Частота снижения
	Период	кации H. pylori	абс. число (%)
Авторы, год	наблюдения	(+) больных,	Kонтрольная груп-	H. pylori (–)	абсолютного
		абс. число (%)			риска, %
			ïà / H. pylori (+)
D.Y. Graham et al., 1993 [9]	7 ìåñ	13/17 (76)	4/14 (29)	0/17	28,6
J. Labenz et al., 1994 [17]	17 ìåñ	–	9/24 (38)	0/42	37,5
D. Jaspersen et al., 1995 [14]	1 ãîä	2/29 (81)	6/22 (27)	0/29	27
M. Maier et al., 1995 [20]	1 ãîä	19/21 (90)	3/25 (12)*	0/21	12,0
T. Rokkas et al., 1995 [24]	1 ãîä	13/16 (81)	5/15 (33)	0/16	33
C. Santander et al., 1996 [26]	2 ãîäà	66/84 (79)	5/41 (12)*	2/41 (2)	10
J.F. Riemann et al., 1997 [23]	2 ãîäà	–	4/48 (8)*	2/47 (4)	4
J.J. Sung et al., 1997 [30]	1 ãîä	–	3/121 (2,5)	0/126	2,5
G. Marci et al., 1998 [21]	2 ãîäà	21/32 (66)	9/11 (82)*	0/21	82
A. Sonnenberg et al., 1999 [29]	1 ãîä	441/300 (68)	11/677 (1,6)*	0/300	33

*Длительная поддерживающая антисекреторная терапия.

46

6, 2002

Оригинальные исследования

пользуются 8 шкал, каждая из

Так, S.W. Hosking и соавт.

был достигнут 30% уровень эра-

которых содержит от 2 до 10

установили значительно снижен-

дикации. При анализе этих ре-

подпунктов (табл. 1) [5].

íûé

уровень

инфицирования

зультатов В.Т. Ивашкин и со-

Больные отвечали на вопро-

H. pylori у больных ЯБ, ослож-

авт. пришли к выводу о чрезвы-

ñû,

компьютерную

обработку

нившейся кровотечением. Авто-

чайно

широкой

распространен-

данных проводили по специаль-

ðàìè

установлен

71%

уровень

ности штаммов H. pylori, резис-

íîé

программе,

соотносившей

бактериального

инфицирования

тентных к используемым анти-

полученные результаты со сред-

у больных ЯБДПК, осложнив-

биотикам (среди жителей Моск-

ними показателями общей попу-

шейся кровотечением, в сравне-

вы – свыше 50%) [2].

ляции США. Для статистиче-

íèè

ñ

93%

неосложненной

Резистентность

H. pylori

ê

ñêîé

обработки

полученных

ЯБДПК. Различия имели высо-

метронидазолу

колеблется

â

данных

использовали

пакеты

êèé

уровень

достоверности

разных странах в диапазоне от

программ Microsoft Access 2000,

(p < 0,001). Однако у больных

менее 10 до 80% [8]. В Нидер-

Microsoft

Excel

2000.

Анализ

ЯБЖ эти различия составили 61 и

ландах

описана

толерантность

полученных в процессе работы

75% соответственно, но статисти-

H. pylori к амоксициллину, а

показателей проводили с по-

ческой разницы не достигли [2].

недавно

–

è

резистентность

мощью программы Биостат 4.03.

В то же время J. Labenz и со-

[34]. Резистентность к кларит-

В зависимости от решаемых

авт. сообщили о более высоком

ромицину обусловлена точечны-

задач и характера данных (ко-

риске развития кровотечений у

ìè

мутациями

23sRNA

ãåíà

личественные

èëè

качествен-

больных ЯБ, ассоциированной с

H. pylori [35].

ные, нормальное или асиммет-

H. pylori. По их данным, паци-

Развитие

резистентности

ричное

распределение

рядов,

енты с развившимися кровотече-

H. pylori

ê

кларитромицину

â

малые группы, повторные пока-

ниями

èç

ÿçâ

áûëè

÷àùå

Скандинавии находится на низ-

затели одной группы и т. д.)

H. pylori-позитивными, чем па-

ком уровне – около 1% [33], во

применяли

параметрические

è

циенты

контрольной

группы

Франции – на стабильном уров-

непараметрические статистиче-

(72% против 42%, p< 0,001), в

не – 10–12%, а в Бельгии име-

ские критерии.

то время как общий уровень ин-

åò

тенденцию

ê

росту

[22].

Для обработки данных ис-

фицированности больных с кро-

В изолятах H. pylori, выделен-

пользовали однофакторный дис-

вотечениями неязвенного проис-

ных в Италии, установлена ре-

персионный анализ, методы мно-

хождения не отличался от кон-

зистентность к кларитромицину

жественного сравнения

(крите-

трольных показателей (52% про-

в 13% случаев, к тинидазолу –

ðèè t Стьюдента с поправкой

òèâ 46%, p = 0,59) [8].

в 33%, к обоим антибиотиков –

Бонферрони,

Ньюмена–Кейл-

Ó

всех пациентов

болевой

â 4% [31].

са), критерии Z, хи-квадрат (c2)

синдром был купирован в тече-

Столь

варьирующий

óðî-

Пирсона,

«точный»

критерий

íèå

первой

недели

терапии.

вень формирования резистент-

Фишера, критерии Мак-Нимара

Проявления

диспепсии

незави-

ности H. pylori к кларитроми-

и Вилкоксона, сравнение кри-

симо от применяемого варианта

öèíó,

вероятно,

обусловлен

âûõ

Каплана–Мейера свободы

лечения и характера течения бо-

различными периодами исполь-

от рецидивов

–

логранговый

лезни были

купированы или

зования этого макролида в кли-

критерий. Полученные различия

уменьшены в эти же сроки.

нической практике.

считались

достоверными

ïðè

Эрадикация H. pylori â 1-é

В Германии за 3 года в двух

значениях p < 0,05.

группе составила 27% больных,

референсных

центрах, исследо-

во 2-й и 3-й – по 50% соответст-

вавших культуры

H. pylori èç

Результаты

венно. Мы считаем, что столь

различных регионов, были полу-

исследования

обескураживающие результаты

чены неутешительные результа-

и их обсуждение

терапии, возможно, были связа-

ты. Уровень

резистентности

â

ны с резистентностью H. pylori

этих центрах составил для ме-

У больных с кровотечениями

к компонентам применявшихся

тронидазола 75 и 66% соответст-

позитивный

H. pylori-статус

схем, хотя отдаем себе отчет в

венно, кларитромицина – 58 и

выявлялся

значительно

ðåæå,

том, что такие выводы в извест-

49%, амоксициллина – 0%, соче-

чем это описано при неослож-

ной мере бездоказательны, по-

танная

резистентность к

обоим

ненной

ßÁ

(77,1%

против

скольку

определение

чувстви-

антибиотикам – 89 и 85% [10].

92–95%

ïðè

ЯБДПК,

50%

тельности к

антибиотикам не

В Нигерии развилась уни-

против 70–75% при ЯБЖ).

проводилось.

кальная ситуация, когда у изо-

Данные

î

превалировании

â

По данным мультицентрово-

лятов H. pylori была обнаруже-

структуре

язвенных

кровотече-

го исследования,

проведенного

на 100% резистентность к тетра-

íèé H. pylori-позитивных боль-

в России, при применении схе-

циклину,

амоксициллину, ме-

íûõ

носят

противоречивый

ìû,

содержавшей омепразол,

тронидазолу. Объяснением этой

характер.

амоксициллин,

метронидазол,

ситуации

может

быть чрезвы-

47

Оригинальные исследования

6, 2002

чайная

распространенность

ïà-

в течение 4 нед. В указанные

повторных кровотечений в пе-

разитарных инвазий и урологи-

сроки язвы не зажили у 3 боль-

ðèîä

нахождения

больных в

ческих инфекций, по поводу ко-

ных, получивших 1-ю схему

клинике и склонны считать, что

торых назначается монотерапия

эрадикации,

1

больного

–

ñî

такой позитивный эффект полу-

этими

препаратами. Все

ýòè

2-м вариантом терапии, у остав-

÷åí

благодаря

применению

средства продаются без рецеп-

шихся

H. pylori-позитивными

H2-блокаторов после эрадикаци-

тов в уличных кисках, что поз-

– независимо от варианта при-

онной терапии, и разделяем точ-

воляет использовать их бесконт-

меняемой терапии.

ку зрения исследователей, счита-

рольно и без соответствующих

Рубцевание

ÿçâ

ó

ýòèõ

ющих эту тактику мерой профи-

предписаний врача [28].

4 больных, продолжавших по-

лактики повторных ранних кро-

В странах Азиатского регио-

лучать фамотидин по 40 мг/сут,

вотечений, особенно при неудач-

на также отмечен рост резис-

наступило в 6-недельный срок.

ной эрадикации H. pylori [27].

тентности H. pylori к большин-

У 4 (50%) из 8 больных ЯБЖ

Одной

èç

задач

нашего

ству антибиотиков. Так, в Ко-

язвы зажили в течение 4 нед, у

исследования

являлась сравни-

рее уровень резистентности со-

2 – за 6нед. Из этих больных

тельная

оценка антигеликобак-

ставил

40,6%

(метронидазол),

ßÁÆ

эрадикационная терапия

терных схем терапии – проти-

5,9% (кларитромицин),

5,3%

проведена только 2 пациентам,

ворецидивной

эффективности

(тетрациклин), 0% (амоксицил-

у одного из которых язва зажи-

ïðè

длительном,

â

течение

ëèí),

1,5% (фуразолидон)

è

ла в 6-недельный срок. У одно-

3 лет, наблюдении больных.

1,5% (нитрофурантоин). Рeзис-

го больного, получавшего кол-

Четыре

группы

больных

тентность

ê

метронидазолу

è

лоидный висмут, амоксициллин

были рандомизированы по сро-

кларитромицину увеличилась с

и метронидазол, эрадикации не

кам наблюдения после выписки

1994 äî 1999 ã. (ñ 33,3 äî 47,7%

наступило и язва в указанные

из стационара:

и с 4,8 до 7,7% соответственно),

сроки не зажила. Больной был

– 1-ÿ – 16,12 ± 9,76 ìåñ;

но достоверных показателей до-

пролечен повторно

ранитиди-

– 2-ÿ – 16,32 ± 7,11 ìåñ;

стигли только различия в резис-

ном висмута цитратом, кларит-

– 3-ÿ – 14 ± 6,99 ìåñ;

тентности

ê

метронидазолу

ó

ромицином,

фуразолидоном

ñ

–

4-ÿ – 17,86

±

7,55 ìåñ

женщин и мужчин (48,6% про-

заживлением язвы в последую-

(F = 0,471, p = 0,703).

òèâ 36,9%) [16].

ùèå 6 íåä.

Наибольшая частота рециди-

На наш взгляд, в России так-

Из 22 больных H. pylori-àñ-

вов (50%) отмечена у пациентов

же происходит рост вторичной

социированной

ЯБДПК,

ïîëó-

ê î í ò ð î ë ü í î é

группы,

резистентности H. pylori ê ìå-

чавших только фамотидин, у 20

принимавших

только

фамоти-

тронидазолу или к другим анти-

(91%) заживление произошло в

äèí

â

качестве

монотерапии

биотикам,

развивающейся

êàê

сроки до 4 нед, у 2 – до 6 нед.

обострения болезни, и в качест-

при монотерапии, так и при не-

Наши данные об эффектив-

ве поддерживающей терапии в

удачном применении схем эра-

ности заживления язвенных де-

последующий

период

наблюде-

дикационной терапии.

фектов, осложнившихся

разви-

ния. У примерно одной трети

У больных ЯБДПК рубцева-

òèåì

кровотечений,

несколько

больных, получавших «класси-

ние язв отмечено в 83% случаев

расходятся с результатами дру-

ческую» схему (коллоидный ви-

ãèõ

исследователей.

Òàê,

ñìóò,

амоксициллин,

метрони-

К.С. Lai и соавт. [19] у боль-

дазол), а в последующем фамо-

ных ЯБ, осложненной кровоте-

тидин, обострения болезни раз-

чением, получивших эрадикаци-

вились уже в течение первого

онную

терапию, наблюдали

года после лечения. Всего час-

91,9% заживления язв ДПК в

òîòà

рецидивирования

çà âåñü

сроки до 4 нед и 90% – язв же-

ñðîê

наблюдения составила

лудка (по критерию ITT). Все

34,6%.

больные получали эрадикацион-

Âî

2 - é

ã ð ó ï ï å (ðàíè-

ную терапию омепразолом, кла-

тидин висмута цитрат, кларит-

ритромицином

è

амоксицилли-

ромицин, фуразолидон) рециди-

ном в течение 2 нед без допол-

вы болезни развились у 13,3%

нительного назначения Н2-áëî-

больных.

(омепра-

каторов.

Â

3 - é ã ð ó ï ï å

Рис. 1. Частота развития рециди-

Несмотря

íà

значительно

зол, коллоидный висмут, тетра-

меньший уровень эрадикации в

циклин,

тинидазол)

к концу

вов язвенной болезни в группах

сравнении с

таковым популя-

срока наблюдения рецидив раз-

H. pylori-негативных è H. pylori-ïî-

öèè

больных,

наблюдаемых

вился у одного (12,5%) больно-

зитивных пациентов после эрадика-

ции с применением «точного» кри-

К.С. Lai и соавт. (39% против

го. Несмотря на кажущиеся раз-

терия Фишера (p < 0,05), %

87,8%), мы не отметили ранних

личия в частоте развития реци-

48

		6, 2002	Оригинальные исследования

Рис. 2. Сравнение частоты рецидивов в группе

H. pylori-негативных и H. pylori-позитивных больных: U1 = –4,421, стандартная ошибка = 1,698,

Z = –2,604, p = 0,009, с поправкой Йейтса Z = 2,310, р = 0,021. Группа 1-я – Í. pylori (–),

группа 2-я – Í. pylori (+)

Рис. 3. Сравнение частоты рецидивов в

H. pylori-негативной и контрольной группах больных: U1 = 4,948, стандартная ошибка = 1,683, Z = –2,940,

р = 0,003, с поправкой Йейтса Z = 2,643, р = 0,008. Группа 1-я – контрольная, группа 2-я – Í. pylori(–)

Рис. 4. Сравнение частоты рецидивов в H.pylori-

позитивной и контрольной группах больных:

U1 = 0,934, стандартная ошибка = 2,252, Z = 0,415, p

= 0,678, с поправкой Йейтса Z = 0,193, р = 0,847. Группа 1-я – контрольная, группа 2-я – Í. pylori (+)

Рис. 5. Сравнение частоты рецидивов в группах больных, получавших ранитидин висмута цитрат, кларитро-

мицин и фуразолидон, и в контрольной группе:

U1 = 3,689, стандартная ошибка = 1,792, Z = 2,058, p = 0,04, с поправкой Йейтса Z = 1,779, р = 0,075.

Группа 1-я – контрольная, группа 2-я – получавшая ранитидин висмута цитрат, кларитромицин, фуразолидон

дивов, статистически значимых			кацией H. pylori (ðèñ. 1). Ñòà-			H. pylori-позитивных пациен-
различий между	группами не		тистический анализ с примене-			тов независимо от варианта при-
установлено (p1–4	> 0,05).		íèåì	«точного»	критерия	мененной эрадикационной схе-
Наибольший	интерес	ïðåä-	Фишера дал достоверную раз-			мы (4,6%, 1 пациент против
ставлял сравнительный		анализ	ницу (р < 0,05) между частотой			36%, 12 пациентов).
результатов в группах больных			развития рецидивов в груп-			Достоверные различия полу-
с успешной и неудачной эради-			ïàõ	H. pylori-негативных и		чены и при сравнении частоты

49

Оригинальные исследования

6, 2002

пой различий в частоте рециди-

успешной эрадикацией

H. py-

вирования не получено (рис. 4).

lori, которые получали антисе-

Предварительный анализ по-

креторную терапию

вплоть

äî

казал снижение частоты реци-

заживления язвенных дефектов,

дивов в сравнении с таковой в

а в дальнейшем – терапию «по

группе больных,

получавших

требованию»;

ранитидин висмута цитрат, кла-

– â 2-é (n = 31) – больные

ритромицин,

фуразолидон,

ñ

осложненной ЯБ (кровотечения

контрольной

группой. Однако

и перфорации), не получавшие

ïðè

статистической

проверке

антигеликобактерную

è

систе-

более

чувствительной

поправ-

матическую

антисекреторную

êîé

Йейтса

различия

íå

терапию в течение последующих

Рис. 6. Частота развития поздних

подтвердились:

Z = 1,779,

3 ëåò;

ð = 0,075 (ðèñ. 5).

– 3-é (n = 31) – больные с

рецидивных кровотечений за весь

период наблюдения у H. pylori-

За весь период наблюдения ни

неосложненной ЯБ, не получав-

позитивных больных после

в одной группе больных не на-

шие антигеликобактерную тера-

неудачной эрадикации и у больных

блюдалось

повторных

перфора-

пию и систематическую антисе-

контрольной группы, %

ций. Поздние рецидивные крово-

креторную терапию

â

течение

течения отмечались только у 2

последующих 3 лет.

рецидивов группы H. pylori-íåãà-

(7,69%) H. pylori-позитивных

Как видно из данных табл. 2,

больных после неудачной эради-

показатели

ÊÆ

больных

тивных

больных

с контрольной

кации и у 2 (9,09%) больных кон-

осложненной ЯБ (1-я г р у п п а )

группой (4,6%, 1 пациент против

трольной группы (рис. 6).

через

3

ãîäà

после

эрадикации

50%, 11

пациентов,

«точный»

Íàøè

данные

дополняют

H. pylori не отличались от пара-

критерий Фишера, р = 0,01).

имеющиеся в литературе свиде-

метров

контрольной

группы

ïî

Ìû

провели

сравнительную

тельства положительного влия-

всем шкалам. Суммарные изме-

оценку рецидивов в различных

ния эрадикационной терапии на

рения физического (PCS) и пси-

группах больных, применив ме-

рецидивы

язвенной

болезни,

хологического

здоровья

(MCS)

тод построения кривых Капла-

особенно с появлением повтор-

также не имели

статистических

на–Мейера и сравнение показа-

íûõ

кровотечений. Как

видно

различий (p > 0,05), однако на-

телей с использованием логран-

из данных табл. 1, в группах

блюдалась тенденция к сниже-

гового критерия [1]. Во многом

H. pylori-позитивных больных

íèþ

уровня

психологического

данные этого анализа подтвер-

ЯБ частота рецидивных крово-

здоровья (MCS) в этой группе по

дили наши результаты, полу-

течений колебалось от 2,5 до

сравнению с контрольной.

ченные

ïðè

использовании

82% случаев.

У больных

2 - é ã ð ó ï ï û

«точного» критерия Фишера и

При достигнутой эрадикации

при исследовании КЖ выявле-

других статистических методов.

H. pylori у больных в 7 из 9

но снижение

показателей всех

Так, несмотря на недостовер-

контролируемых испытаний ре-

шкал: как отражающих состоя-

ную разницу в частоте рециди-

цидивы кровотечений не насту-

íèå

физического

здоровья

–

вов между четырьмя применяв-

пили. В сравнении с этим у око-

шкалы

физического

функцио-

шимися

схемами

лечения

ло одной трети H. pylori-ïîçè-

нирования (PF), ролевого физи-

(ð1–4 > 0,05), при сравнении

тивных больных, не получав-

ческого

функционирования

групп

H. pylori-негативных

è

ших поддерживающей терапии,

(RF), боли (BP), общего здоро-

H. pylori-позитивных

больных

развились рецидивы кровотече-

вья (GH), так и психологиче-

установлено

статистически

äî-

ний в течение 1–1,5 года. Если

ского здоровья – шкалы жизне-

стоверное снижение рецидивиро-

Í. pylori-позитивные больные

способности (VT), социального

вания

ó

H. pylori-негативных:

продолжали получать

длитель-

функционирования

(SF), ýìî-

Z = 2,310, ð = 0,021 (ðèñ. 2).

íóþ

поддерживающую

антисе-

ционального ролевого функцио-

Получено

достоверное под-

креторную терапии, число реци-

нирования (RE), психического

тверждение

снижения

частоты

дивных

кровотечений

áûëî

здоровья (MN).

рецидивирования

â

группе

меньшим, чем в группе, не по-

Параметры

ÊÆ

больных

H. pylori-негативных

пациентов

лучавшей лечения (1,6–12%).

3 - é

ã ð ó ï ï û

также были

в сравнении с таковой контроль-

Для более полной оценки ре-

ниже, чем у добровольцев. При

ной группой больных, получав-

зультатов

реабилитации

áîëü-

оценке

физического

здоровья

ших антисекреторную терапию:

ных с осложненными формами

(PCS)

установлено

снижение

Z = 2,643, ð = 0,008 (ðèñ. 3).

ЯБ исследовали КЖ. Показате-

показателей по 3 шкалам из 4,

Вместе с тем при сравнении

ли КЖ изучались в òðåõ ãðóï-

ïðè

оценке

психологического

группы H. pylori-позитивных

пах больных:

здоровья – по 2 из 4 шкал.

пациентов с контрольной груп-

– â 1-é (n = 15) – больные с

Ïðè

сравнении

показателей

50