Дефицит энтерокиназы

Энтерокиназа является специфическим кишечным ферментом, присутствующим только в слизистой оболочке и секрете двенадцатиперстной кишки. Она была открыта в лаборатории И.П. Павлова его сотрудником Н.П. Шеповальниковым в 1899 г. После открытия энтерокиназы были описаны и другие кишечные ферменты, продуцируемые слизистой оболочкой тонкой кишки.

Патогенез. Энтерокиназа (энтеропептидаза) играет большую роль в гидролизе белков, осуществляя переход неактивного панкреатического трипсиногена в активный трипсин, который, в свою очередь, активирует другие панкреатические протеолитические ферменты. При полном отсутствии энтерокиназы не происходит образования активного трипсина, в связи с чем белки пищи не расщепляются в кишечнике и выводятся с калом. При таком полном белковом голодании смерть наступает довольно быстро. Если же энтерокиназа образуется в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки в малых количествах, то гидролиз белков снижается и значительная часть нерасщепленного белка также выделяется с калом. В этом случае степень белковой недостаточности находится в прямой зависимости от степени снижения активности энтерокиназы — чем меньше вырабатывается энтерокиназы, тем более выражены клинические симптомы белкового голодания. Вследствие этого дефицит энтерокиназы приводит к выраженным нарушениям белкового обмена. Первичный дефицит энтерокиназы обусловлен генетическими нарушениями, приводящими к репрессии гена, контролирующего синтез данного фермента. Своеобразие этой кишечной ферментопатии заключается в том, что до сих пор не описана передача дефицита энтерокиназы по наследству.

Практические врачи мало знакомы с этим относительно редким заболеванием и наиболее часто его рассматривают как результат поражения поджелудочной железы (хронический панкреатит, муковисцидоз) или кишечника (хронический энтерит, глютеновая энтеропатия). Дефицит энтерокиназы может быть первичным (врожденным, генетически обусловленным) и вторичными (приобретенным). Первичный дефицит энтерокиназы впервые описан у детей B.Hadorn и соавт. (1969), M.Tarlow (1970), у взрослых—B.Hadorn и J.Haworth (1973). Вторичный дефицит энтерокиназы впервые наблюдали K.Niessen и соавт. (1973). Он развивается на фоне морфологических атрофических изменений в слизистой оболочке тонкой кишки, которые являются вторичными и возникают при таких заболеваниях, как хронический энтерит, глютеновая энтеропатия, амилоидоз тонкой кишки, лучевые поражения тонкой кишки и др. Следует отметить, что Г.К. Шлыгин еще в 1948 г. наблюдал изменение активности энтерокиназы в соке двенадцатиперстной кишки и в 1967 г. опубликовал монографию, в которой рассмотрел целый ряд вопросов, связанных с дефицитом энтерокиназы.

Энтерокиназа образуется в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и в значительно меньших количествах в начальной части тощей кишки. Фермент локализуется в щеточной кайме ворсинок слизистой оболочки, около 15% энтерокиназы определяется в просвете двенадцатиперстной кишки после стимуляции панкреозимином-холецистокинином или секретином. В связи со значительной активностью энтерокиназы в кишечном соке первоначально предполагали, что энтерокиназа активирует трипсин в полости тонкой кишки (полостное пищеварение). Однако дальнейшие исследования показали, что энтерокиназа реализует свое действие преимущественно в сфере мембранного пищеварения.

Клиническая картина. Симптомы заболевания обусловлены нарушением полостного и мембранного переваривания белков, что приводит к белковому голоданию. Это проявляется в задержке роста, снижении массы тела, появлении метеоризма, диареи, безбелковых отеков, анемии, гипопротеинемии (достигает 30—50 г/л), гипоальбуминемии, содержание -глобулинов составляет 28% и более. При развитии дефицита энтерокиназы у детей отмечаются также вялость, слабость, раздражительность, снижение интеллекта, такие дети отстают в физическом и психическом развитии. У них с первых лет жизни отмечается жидкий, частый стул, отечность голеней и стоп.

Первичный дефицит может наблюдаться с момента рождения и тогда заболевание протекает более тяжело, так как в детском возрасте белковое голодание приводит к более тяжелым последствиям. Довольно часто отсутствие энтерокиназы у ребенка не позволяет трипсину осуществлять гидролиз белков в тонкой кишке, в связи с чем наступает смерть от истощения или присоединения вторичной инфекции. Значительно реже дефицит энтерокиназы впервые проявляется у взрослых в возрасте 18—26 лет. В этом случае рост у них — не выше 150—160 см, масса тела—не более 48 кг, отмечается резко выраженная астенизация. Больные вялые, заторможенные, ведут неподвижный образ жизни, не проявляют интереса к окружающим их людям, телевизионным передачам, книгам, газетам, не любят компаний. Нет интереса и к приему пищи. Таким больным часто ставят диагноз «нервная анорексия», «вяло текущая шизофрения», «микседема» или подозревают в токсикомании. Вторичный дефицит энтерокиназы отмечается только у взрослых. В этом случае снижение активности энтерокиназы не резкое, что способствует наступлению нестойкой ремиссии заболевания.

Дефицит энтерокиназы стоит несколько особняком в группе кишечных ферментопатий, так как при этом невозможно исключение из диеты непереносимого вещества. Это связано с тем, что трипсин участвует в гидролизе практически всех белков, а при отсутствии энтерокиназы не осуществляется перехода трипсиногена в активный трипсин. Считается, что некоторое количество трипсина способно активироваться и без энтерокиназы. Механизм этого явления окончательно не выяснен, но он позволяет поддерживать (хотя и на минимальном уровне) гидролиз белков в тонкой кишке.

Диагностика. При наличии у больного клинических симптомов, выраженных нарушений белкового обмена следует исключить возможную недостаточность энтерокиназы. В особом внимании нуждаются дети при появлении у них симптомов белковой недостаточности. Наряду с клиническими и обычными лабораторными исследованиями для постановки диагноза дефицита энтерокиназы используют несколько тестов: 1) исследование дуоденального содержимого; 2) исследование активности энтерокиназы в биоптате слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки; 3) исследование кала.

Исследование дуоденального содержимого. Изучают активность энтерокиназы и трипсина. При первичном дефиците энтерокиназы ее активность в дуоденальном содержимом не определяется или определяется в виде следов, активность трипсина резко снижена (0—6 мкг/(мл-мин) при норме 70— 120 мкг/(мл-мин)). При вторичном дефиците энтерокиназы ее активность в дуоденальном содержимом составляет 2— 4 мкг/(мл-мин) при норме 10—32 мкг/(мл-мин), а трипсина— до 18—32 мкг/(мл-мин). Если лаборатория не освоила определение активности энтерокиназы, то можно ограничиться изучением активности трипсина. В этом случае берутся две пробирки с дуоденальным содержимым и в одну из них добавляют кристаллическую энтерокиназу. Вместо кристаллов энтерокиназы можно использовать и дуоденальное содержимое больного с панкреатической недостаточностью, при которой происходит снижение активности панкреатических ферментов, в том числе трипсина, на фоне достаточной активности энтерокиназы. Затем в обеих пробирках определяют активность трипсина. При дефиците энтерокиназы отмечается значительное повышение активности трипсина в пробирке с добавленной кристаллической энтерокиназой или с добавленным соком больного с панкреатической недостаточностью. В контрольной пробирке с дуоденальным содержимым больного активность трипсина остается резко сниженной.

Исследование активности энтерокиназы в биоптате слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. В этом случае при первичном дефиците энтерокиназы на фоне неизмененной структуры слизистой оболочки активность энтерокиназы либо не определяется, либо она близка к нулю, а активность других кишечных ферментов находится в пределах нормы. При вторичном дефиците энтерокиназы гистологическое строение слизистой оболочки изменено (хронический атрофический дуоденит). Отмечается уменьшение в 6—10 раз активности энтерокиназы при умеренном (в 2—3 раза) снижении активности ряда кишечных дисахаридаз. В норме в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки активность энтерокиназы составляет 1,2—3,2 мкг/(мг-мин), при первичном дефиците энтерокиназы — 0—0,12 мкг/(мг-мин), при вторичном дефиците — 0,2— 0,4 мкг/(мг-мин).

Исследование кала в диагностике дефицита энтерокиназы носит ориентировочный характер. Активность энтерокиназы в кале составляет в норме 32—120 мг/(кг-мин), при запорах — 0—60 мг/(кг-мин). Кал исследуют пятикратно, с интервалом через день. При обнаружении энтерокиназы в кале диагноз ее недостаточности сомнителен.

Дифференциальную диагностику проводят с хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью (латентный панкреатит), муковисцидозом, глютеновой энтеропатией, хроническим энтеритом, экссудативной энтеропатией.

При латентной форме хронического панкреатита на первый план выходят симптомы недостаточности пищеварения (диарея, похудание, метеоризм). Однако в отличие от недостаточности энтерокиназы при данной форме хронического панкреатита отмечается болевой синдром в области проекции поджелудочной железы, особенно после приема жирной пищи. При панкреатите в дуоденальном содержимом активность энтерокиназы сохранена.

Большие трудности возникают при дифференциальной диагностике дефицита энтерокиназы с экссудативной энтеропатией. Это обусловлено тем, что при обоих заболеваниях имеются ряд одинаковых симптомов (уменьшение содержания в сыворотке крови белков, безбелковые отеки, жидкий частый стул, повышенное выделение белка с калом, анемия и др.). Для дифференциации этих заболеваний определяют в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и в дуоденальном содержимом активность энтерокиназы, которая не изменяется при экссудативной энтеропатии и отсутствует или резко снижается при недостаточности энтерокиназы. При экссудативной энтеропатии выявляется стеаторея, наличие которой при дефиците энтерокиназы не наблюдается. Основным способом диагностики экссудативной энтеропатии является введение внутривенно белка, меченного радиоактивными нуклидами. При экссудативной энтеропатии в этом случае наблюдается значительное выделение радиоактивного белка с калом, в случае дефицита энтерокиназы этого не происходит.

Дифференциальную диагностику с муковисцидозом чаще всего проводят у детей, у которых еще не возникают выраженные симптомы поражения легких. Достоверным методом является изучение содержания натрия и хлора в поте.

Диагноз муковисцидоза является абсолютно достоверным при содержании натрия и хлора в поте у детей грудного возраста свыше 40 ммоль/л, а у детей более старшего возраста и у взрослых — свыше 60 ммоль/л. При муковисцидозе активность энтерокиназы не изменена по результатам исследования как дуоденального содержимого, так и кала, хотя активность трипсина резко снижена. У взрослых больных с муковисцидозом уже отчетливо проявляются изменения в легких: бронхоэктазы, ателектазы, развитие хронической пневмонии и легочного сердца. Основной симптом муковисцидоза (кистозного фиброза поджелудочной железы) — экзокринная недостаточность поджелудочной железы, для которой характерна упорная стеаторея с резко сниженной продукцией гидрокарбонатов. Для дефицита энтерокиназы стеаторея вообще не характерна.

Для дифференциальной диагностики с глютеновой энтеропатией, наряду с клинической картиной заболевания, используют безглютеновую диету, которая дает эффект при глютеновой энтеропатии и не влияет на клиническую картину дефицита энтерокиназы. Однако решающее значение имеет определение активности энтерокиназы в биоптате слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки или в дуоденальном содержимом, которая резко снижается при синдроме недостаточности данного фермента.

Наконец, необходимо учитывать возможность наличия у больного врожденного дефицита трипсина. При этом, как и при дефиците энтерокиназы, нарушается процесс активации проферментов протеолитической группы. Данное патологическое состояние проявляется уже в раннем возрасте безбелковыми отеками. Если его диагностируют в детском возрасте и ребенок начинает получать ферментные заместительные препараты, содержащие протеолитические ферменты, то прогноз благоприятный. Относительно благоприятный прогноз, если ацинарные клетки поджелудочной железы вырабатывают хотя бы минимальное количество трипсиногена. Диагноз врожденного дефицита трипсина подтверждают при отсутствии трипсиногена и трипсина в дуоденальном содержимом. Описаны и сложные генетические нарушения, когда отсутствует продукция не только трипсиногена, но и энтерокиназы. При этом активность липазы и амилазы не снижена. Подобные комбинированные нарушения, как правило, имеют плохой прогноз.

Вторичный дефицит энтерокиназы возникает, как правило, у больных с тяжелой формой хронического дуоденита и энтерита. В этом случае диагноз легко устанавливают при фибродуоденоскопии и аспирационной биопсии, при которых выявляют воспалительные и атрофические процессы в слизистой оболочке тонкой кишки. При этом активность трипсина в дуоденальном содержимом сохранена.

Лечение. Лечебные мероприятия заключаются в заместительной терапии. Для этого через зонд в двенадцатиперстную кишку вводят 100—200 мл профильтрованного свежего дуоденального сока здоровых людей или 3—5 г кристаллической энтерокиназы в небольшом количестве (30—50 мл) воды. Это введение лучше всего производить сразу перед едой или приблизительно через час после еды. При подобной заместительной терапии пища должна быть богата легкоусвояемыми белковыми компонентами. Однако вводить зонд при каждом кормлении обременительно для больного. В связи с этим рекомендуют пероральный прием растворенной кристаллической энтерокиназы или свежего профильтрованного дуоденального сока здоровых лиц одновременно с антацидами (питьевая сода, алмагель). Эффект, правда, в этом случае ниже, чем при интрадуоденальном введении. В последнее время в качестве антацидов рекомендуют прием фамотидина (кваматела).

Возможности заместительной терапии значительно возросли после появления ферментных заместительных препаратов, содержащих значительное количество протеолитических ферментов (панзинорм, креон, панцитрат, панпур и др.). При дефиците энтерокиназы подбирают индивидуальную дозу любого из ферментных заместительных препаратов (предпочтительнее с большим содержанием трипсина). Имеет значение не доза препарата, а клинический эффект. При дефиците энтерокиназы ферментные препараты можно применять в значительном количестве (по 6—8 драже одновременно во время еды 3—4 раза в день), так как их избыток просто разрушается в кишечнике. Показано, что постоянное применение ферментных заместительных препаратов позволяет поддерживать состояние компенсации у больных даже с первичным дефицитом энтерокиназы и значительно улучшает прогноз у таких больных. Вследствие белкового голодания необходимо (особенно в детском и юношеском возрасте) периодическое внутривенное введение аминокислотных препаратов типа валина, аминофузина, аминостерила. Их вводят по 200—400 мл через день, на курс 4—6 инъекций. За год проводят 4—8 таких курсов.

Таким образом, нарушения белкового обмена, особенно в раннем детском возрасте (выраженная гипопротеинемия, гипоальбуминемия, снижение содержания свободных аминокислот в крови, дефицит массы тела), при наличии отеков и диареи, могут быть вызваны генетически обусловленным дефицитом энтерокиназы или указывать на тяжело протекающий хронический энтерит с явлениями вторичной ферментопатии. При выявлении первичного дефицита энтерокиназы необходимо подобрать такую дозу заместительных ферментных препаратов, которая способна поддерживать состояние компенсации (исчезновение поносов, отеков, нормализация содержания общего белка и его фракций, уменьшение дефицита массы тела). При вторичном дефиците энтерокиназы, наряду с заместительной терапией, необходимы энергичные меры по лечению хронического дуоденита и еюнита.

Прогноз при рационально проводимой терапии благоприятный, особенно если заболевание возникло в возрасте старше 20 лет.

Такие больные должны находится под диспансерным наблюдением.