Глава 5. Состояние тканевого гомеостаза в очагах га при медикаментозной ремиссии

1. Клиническая оценка состояния кожи в очагах ГА после отрастания волос и особенности дерматоскопической картины………….....…..123

2. Особенности морфологической картины и распределения клеток воспалительного инфильтрата…..…………………………………….124

3. Особенности распределения ключевых молекул дифференцировки, пролиферации, апоптоза и ангиогенеза ……..……………………….127

Глава 6. Клинические наблюдения сложных вариантов течения га 133

Глава 7. Обсуждение………………………………………………………….146 Выводы…………………………………………………………………………178 Практические рекомендации………………………………………………..181

Список литературы…………………………………………………………...184

Приложение

Индивидуальная карта пациента с ГА……………..………………………….209 Фотографии пациентов в динамике, трихоскопические признаки активности заболевания и дистрофия ногтей при ГА……………………………………214

Список сокращений

АГА – андрогенетическая алопеция АР1 – активирующий белок-1

AIRE – аутоиммунная полиэндокринопатия ВВК – внутреннее влагалище корня

ВФ – волосяной фолликул ГА – гнёздная алопеция

ГР – глюкокортикоидный рецептор ДСР – дифенилциклопропенон ИГХ – иммуногистохимия

ЛА – локальная гнёздная алопеция ЛС – лекарственные средства

МТР – метотрексат

НЭВК – наружное эпидермальное влагалище корня МКПК – мононуклеарные клетки периферической крови СК – стволовые клетки

ТА – тотальная алопеция

УА – универсальная алопеция ФТ – фактор транскрипции

ФФА – фронтальная фиброзная алопеция ЦсА – циклоспорин А

α-MSH – альфа-меланоцитстимулирующий гормон

hsp – белки теплового шока

IL – интерлейкины

IFNγ – интерферон-гамма

EGF – эпидермальный фактор роста

GRE – глюкокортикоидные реактивные элементы

HLA (син. МНС) – главный комплекс гистосовместимости (класс I и класс II) ICAM-1 – молекула межклеточной адгезии

СD95, или Fas/Apo-рецепторы – фас/апо-рецепторы

CD4⁺ – Т-лимфоциты–хелперы

CD8⁺ – Т-лимфоциты–супрессоры

CD25/IL2Rα – альфа-цепь рецептора интерлейкина-2 NGF – фактор роста нервов

NF-κβ – ядерный фактор κβ

NFAT – нуклеарный фактор активированных Т-лимфоцитов

NMDA – N-метил-D-аспартат, рецептор глутамата

Km – лёгкая цепь иммуноглобулинов Gm – тяжёлая цепь иммуноглобулинов FasL – фас-лиганд

SBN – шкала оценки тяжести облысения

SADBE – дибутиловый эфир скваровой кислоты

TFNα – фактор некроза опухоли-α

TUNEL – введение концевой метки биотинилированным dUTP с использованием терминальной дезоксинуклеотидил трансферазы.

VEGF – фактор роста сосудистого эпителия

MHC (син. HLA ) класс 1 и класс II - главный комплекс гистосовместимости. UV – фототерапия

Введение

Гнёздная алопеция (ГА) – тканеспецифическое заболевание волосяных фолликулов (ВФ), которое проявляется в виде одиночных или сливающихся очагов облысения в области скальпа и/или на других участках кожного покрова.

Болезнь становится частой причиной потери волос; ею страдают 1–2% всего населения [209]. В последние годы обращаемость пациентов с ГА продолжает увеличиваться. Отсутствие ясной картины в отношении этиологии и патогенеза заболевания затрудняет лечение и объясняет актуальность исследований, связанных с изучением ГА.

В соответствии с современными представлениями, ГА рассматривается как мультифакторное заболевание, обусловленное генетическими особенностями организма, способными привести к манифестации болезни при накоплении воздействий средовых триггеров: стресса, аллергенов, вирусов, микробов, других инфекционных или иных экзогенных факторов [102].

При этом болезнь имеет характер полигенного наследования, которое определяет восприимчивость человека к заболеванию, степень распространения облысения на коже, продолжительность течения патологии и её рефрактерность к терапии. Несмотря на важную роль средовых триггеров в реализации патологического процесса, точно установить экзогенные факторы, способные вызвать и поддерживать развитие болезни, не удалось [29].

Патоморфологические и иммуногистохимические исследования кожи при ГА демонстрируют наличие местной тканевой воспалительной реакции вокруг ВФ. При этом в пери- и интрафолликулярном инфильтрате обнаруживаются преимущественно Т-лимфоциты, состоящие из активированных CD8⁺- и CD4⁺-

лимфоцитов, макрофагов и тучных клеток [17, 189, 264] с экспрессией антигенов I

и II классов HLA и молекул межклеточной адгезии ICAM-1 [106]. В реализации патологического процесса важную роль играет гиперпродукция воспалительных цитокинов IL2, TFNα и IFNγ [213], которые могут индуцировать преждевременный телоген и запрещать возобновление роста волос.

Поскольку прекращение роста волоса является основой развития облысения при ГА, изучение патогенетических аспектов, приводящих к нарушению гомеостаза ткани в аффектных фолликулах, позволит не только лучше понимать механизмы развития болезни, но и уточнить особенности терапевтических стратегий.

Тканеспецифический характер заболевания и косвенные доказательства склоняют большинство исследователей в сторону аутоиммунной природы ГА. Однако отсутствие главного доказательства аутоиммунности – специфичного в отношении заболевания антитела – предполагает возможность иных причин персистенции зрелых аутореактивных Т-лимфоцитов в очагах ГА. Одной из причин, возможно, является нарушение активационно-индуцированного апоптоза аутореактивных лимфоидных Fas/FasL-клеток, наблюдаемое при дефекте генов апоптоза. В этом случае специфичные к аутоантигенам Тh-клетки не подвергаются апоптозу и элиминации, как в нормальных условиях, а выживают и персистируют, вызывая развитие аутоиммунного заболевания [4].

Отсутствие Fas-опосредованного апоптоза лимфоцитов, которое ведёт к нарушению естественных иммунорегуляторных механизмов защиты, может происходить при недостаточной продукции цитокина IL2 или при отсутствии его рецептора на активированных клетках [18]. В случае экспрессии на поверхности регуляторных активированных CD4⁺Т-клеток большого количества рецепторов для IL2 они становятся способны модулировать иммунный ответ. Изучение модуляции рецептора CD25/IL2Rα в очагах с ГА позволит уточнить его роль в регуляции специфических иммунных реакций и понять возможную причину персистенции аутореактивных Т-лимфоцитов в тканях.

В регулировании цикла ВФ участвуют разные медиаторы; они могут выступать в качестве промоторов или ингибиторов роста волоса. Основным медиатором роста и циклического функционирования ВФ является фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), который способен секретироваться различными клетками, включая кератиноциты и фибробласты. На раннем этапе анагена происходит восстановление васкуляризации в сосочке волоса, сопровождаемое усилением экспрессии VEGF; вместе с тем вступление зрелого ВФ в фазу катагена сопровождается уменьшением васкуляризации сосочка [271]. При ГА изменяется архитектоника перифолликулярных сосудов, а также нарушается микроциркуляция в сосочке волоса в результате их спазма [22, 52]. Изучение распределения фактора VEGF в тканях при ГА позволит уточнить роль ангиогенеза в патогенезе ГА и обосновать этапность применения средств, активаторов VEGF.

Таким образом, в данной работе будут рассмотрены патогенетические механизмы, связанные с прекращением роста волос при ГА, а также медикаментозная коррекция при данной патологии.

Отсутствие ясности в вопросах об этиологии болезни, а также о механизмах её развития объясняет сложность задач, направленных на поиск универсального метода лечения ГА. Применение глюкокортикоидов (ГКС) для лечения ГА имеет преимущество, поскольку потеря волос в значительной мере находится под контролем иммунной системы, в частности Т-клеток [161]. При этом полиморфизм клинических вариантов ГА (локальные, субтотальные, тотальные и другие формы) предполагает использование ГКС при местных или системных методиках (в зависимости от размеров очага облысения). При лечении локальных очагов применяют инъекционные растворы ГКС в виде внутриочаговых инъекций, однако при обширной потере волос на голове данный метод неэффективен, поскольку безопасный объём раствора ГКС недостаточен для обработки очагов, занимающих >20–25% площади скальпа. Результатом являются

низкая эффективность лечения и/или развитие побочных эффектов и осложнений

при назначении системной ГКС-терапии. Между тем применение таких лекарственных форм ГКС, как мазь, позволяет обработать гораздо бóльшие участки облысения, не прибегая к системным методам лечения. В связи с этим актуальным является изучение возможности для наружного лечения ГА применением ГКС высокой потенции в форме мази, в частности, клобетазола пропионата в концентрации 0,05%.

При обширной площади облысения, потере волос на туловище и конечностях, тотальной и универсальной формах ГА используют ГКС системно. При этом рецидив заболевания, вызванный снижением дозы препарата или прекращением терапии, является скорее правилом, чем исключением. Длительный приём гормональных стероидов, необходимый для получения результатов и сохранения лечебного эффекта при ГА, повышает риск развития побочных эффектов. Поэтому актуальна и разработка методов лечения тяжёлых форм ГА, при которых не только сохранится высокая эффективность ГКС- терапии, но вместе с тем снизится риск развития побочных проявлений. Подобного эффекта можно ожидать от метода комбинированной терапии преднизолона и циклоспорина А (ЦсА), который оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты, тормозит реакции клеточного и гуморального иммунитета, зависящие от Т-лимфоцитов, ингибирует выделение цитокина IL2 и предупреждает активирование лимфоцитов. Синергизм действия преднизолона и ЦсА позволяет рассчитывать на успех низких терапевтических доз препаратов в случае их сочетанного применения.

В настоящее время накоплено достаточно много сведений о важности определения некоторых ключевых данных анамнеза, способных влиять на течение и прогноз болезни. Однако в отечественном здравоохранении эти данные практически не используются. Определённые трудности возникают при ведении пациентов с ГА из-за отсутствия общего стандарта при оценке потери волос. Следствием этого являются некоторая произвольность и абстрактность при сборе

анамнеза и в оценке облысения у пациентов с ГА большинством отечественных

исследователей и практикующих дерматологов. Между тем существует международное руководство по исследовательской оценке пациентов с ГА, включающее основные параметры, обязательные для выявления и последующего анализа [179]. Разработка на основе этого руководства тематической карты пациента с ГА отсеет сбор неактуальной информации, а также позволит осуществлять амбулаторной мониторинг и лечение больных ГА в соответствии с мировыми стандартами.

Целью исследования была разработка лечениея ГА с учётом клинического полиморфизма и патогенетических особенностей заболевания.