6 курс / Кардиология / Пароксизмальная_форма_фибрилляции_предсердий
.pdfналичием гребенчатых мышц и мышечных трабекул [74]. Размеры и форма УЛП значительно варьируют. В 55% случаев УЛП имеет две лопасти. Компьютерная томография создает 3-D изображение УЛП высокого качества. Сегментарные УЛП. По данным T.Kimura форма УЛП в виде «cauliflower» с длиной дольки менее 40 мм у больных неклапанной ФП является предиктором ТЭ.
Средний объем составляет 5,2 мл , диаметр выходного отверстия от 15 до 27 мм. С помощью симпатической и парасимпатической иннервации УЛП регулируется давление крови в предсердиях, выделяется натрийуретический пептид ANP, BNP. В 15% случаев встречается дивертикул УЛП менее 9мм, где возможны тромбы. Потеря систолы предсердий и нерегулярный ответ желудочков вызывают стаз крови в УЛП. Методом ЧП ЭХОКГ диагностируется снижение скоростей потока внутри УЛП и феномен спонтанного контрастирования ЛП. Уменьшение сократимости УЛП может вызывать образование тромба даже у пациентов с синусовым ритмом. В случае остро возникшей ФП ( 72 часа ) внутрисердечные тромбы выявлялись у 14% больных . Показатель пиковой скорости кровотока УЛП является сильным независимым предиктором тромбоза. При наличии показаний к восстановлению синусового ритма у данной категории пациентов (в отсутствие тромбоза УЛП) выбор должен быть сделан в пользу ускоренной антикоагулянтной подготовки с целью сокращения сроков персистирования и тем самым снижения вероятности формирования тромбов. Снижение ФВ, увеличение КСР ЛЖ , гипертофия ЛЖ, дисфункция ЛЖ также играют роль в формировании тромбов ЛП, однако их предикторная ценность значительно слабее [152]. Нарушение диастолической функции ЛЖ снижает скорость кровотока в УЛП на 13% при ТП, и на 18% у больных ФП. Частота ТЭ у больных ФП без АКТ но с нарушением диастолической функции ЛЖ в 3,2 раза чаще, чем при нормальной ДФЛЖ. При длительной ФП происходит сглаживание, фиброз и утолщение эндокарда УЛП, увеличение объема ЛП. Итак, значительные гемодинамические нарушения при ФП вызваны нерегулярными сокращениями желудочков и отсутствием эффективного сокращения предсердий с возникающим турбулентным кровотоком. Структурные и функциональные изменения в левом предсердии (LA) и придатке левого предсердия (LAA) влияют на их динамику кровотока и состояние коагуляции, значительно увеличивая риск образования тромба и последующей тромбоэмболизации. Стаз крови в ЛА у пациентов с ФП усиливается атриопатией из-за значительной диастолической дисфункции предсердий, потери сократимости предсердий из-за быстрых предсердных скоростей и расширения предсердной камеры. На чреспищеводной эхокардиограмме это явление может наблюдаться как спонтанный эхоконтраст (SEC). SEC вызывается взаимодействием эритроцитов и белков плазмы, модулируемых сдвигающими силами, предрасполагающими к протромботическому состоянию . По сравнению с другими камерами сердца, LAA имеет сложную анатомию, что делает его более склонным к стазу и тромбозу. В отличие от LA, LAA представляет собой эллипс с очень узкой структурой, в которой кровь может попасть в ловушку и не опустошиться из-за потери эффективного
сокращения (диапазон быстрых предсердий 400-600). Сканирующая электронная микроскопия показала эндотелиальное повреждение в LAA с большими кратерами, которые могут прикрепить фибриновые бляшки и скопления тромбоцитов . Гистопатологические исследования у этих пациентов подтвердили повышение уровня коллагенов I и III и фибронектина ,нарушение деградации матрикса и некроз или гипертрофию кардиомиоцитов с инфильтрацией мононуклеарных клеток . Следовательно, дилатация LA и LAA, структурное ремоделирование стенок камеры, эндотелиальные аномалии, системное и регионарное воспаление и застой крови с SEC увеличивают риск тромбоза при LAA и LA у пациентов с AF. Пациенты с ФП имеют значительно более высокое протромботическое состояние, что отражается в повышенных маркерах генерации тромбина (фрагменты протромбина F1 + 2 и D-димер) и увеличенном времени лизиса сгустка (CLT). Более высокие уровни ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI- 1) и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI) также были описаны у пациентов с ФП .Кроме того, AF связана с повышенным уровнем фибриногена в плазме, фактора Виллебранда (vWF), растворимого P-селектина и α 2 -антиплазмина (α 2 AP)
.Повреждения эндотелиальных клеток сосудов также увеличиваются, как измеряется повышенным растворимым тромбомодулином (sTM) . Более плотная структура фибринового сгустка в плазме, отражающаяся в сниженной проницаемости сгустка (K s ), наряду с пониженной восприимчивостью к лизису, измеренной по длительному времени лизиса сгустка (CLT), была обнаружена у пациентов с синусовым ритмом, испытывающих кратковременный эпизод ФП ,и у пациентов с постоянной ФП Однако эти измененные параметры уровней были в основном изучены в образцах периферической крови. Хотя системное увеличение протромботического состояния наблюдается у пациентов с ФП, тромбоз чаще всего наблюдается в камерах сердца, и доказательства того, что кровь в определенных камерах сердца у пациентов с ФП является более тромбогенной, чем периферическая кровь, подтверждают клинические наблюдения, что тромбы развиваются в основном в ЛА и ЛАА. В заключение, региональные различия в уровнях коагуляции и фибринолитического фактора плохо изучены.
В |
исследованииhttps://doi.org/10(.1016/j.ijcard.2019.09.053) |
пористость сгустка в LAA бы |
|
в |
LAA по сравнению с периферической кровью (р |
= 0,026), а |
|
фибриногена K(рs был= 0,038)сходным. для RA, RV, LA,ОбнаружилиLV 4,7%LAA 1(все p
пролонгированного CLT для образцов крови, полученных из L не было различий междуНеблагоприятноRA, RV, LA имодифицированныеLV. свойс быть, по крайней мере, частичновеличениясвязаныгенерациис тенденциейтромба уи с плазминогена в LAA по сравнениюГенерацияс другимитромбинкамерамиможсердцатбы модулятором фибриновыхДрабифункципоказали,йсоавтприФП. . что фактор фон Вил эффективному гемостазу (независимыйs, так CLT),предикторповышенкакуНаблюдалиKпациентов значительно сниженную активность плазминогена в LAA–по ср 88,8]% против–97]%, p =900,043)[85. Сделан вывод:ФПпациимеюнтылокальноес протром состояние, что отражается в образовании компактных фибрин периферической кровью, что может способствовать-тромба и связанныхобразованс ус тромбовРезультаты. тверждаютчткопод роль, которую системная антикоаг противодействия протромботическому статусу LAA в смягчени тромбоэмболииИсследование(STE). является первым, которое продемон измененный фенотип фибринового сгустка при LAA, со сниженно восприимчивостью к лизису сгусткаОбратнаяу п циентовкорреляцияс постоянноs и между прямая корреляция между CLT и сниженнойвLAA активностьюпредставляетплазмсобо
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
уникальную протромботическую среду для образования компак литической восприимчивостью.
Показания для ранней ЧП ЭХОКГ. 1. При риске тромбоза ЛП. 2.Отказ пациента от приема ОАК.
3.Риск кровотечения на фоне ОАК.
9.3. Антикоагулянтная терапия (АКТ). АКТ является основной стратегией вторичной профилактики ТЭ. Почти 7 миллионов больных во всем мире, из них 4 миллиона пациентов в США , длительно получают терапию ОАК для профилактики и лечения венозных и артериальных тромбозов [174]. В первую очередь это варфарин или другие производные кумарина. Антикоагулянты относят к препаратам высокого риска, поэтому стандарты лечения повышают их эффективность и безопасность. АКТ снижает риск инсульта на 68%, но связана также с риском серьезного кровотечения (примерно 1% в год). Среди больных ФП необходимо назначение ОАК в 61% случаев, практически терапия ОАК проводится у 31% больных (N. Lowres ). Другой аспект профилактики ТЭ при ФПвосстановление и поддержание синусового ритма. Прямые
антикоагулянты - |
гепарины не удобны для длительного лечения, их назначают первые |
|||||
5-7 дней. |
|
|
|
|
|
|
Рис. Каскад из 12 плазменных ФСК. |
|
|||||
|
Система свертывания крови |
|
||||
Внутренний путь |
|
Внешний путь |
|
|||
XII |
XIIa |
|
|
Тканевой тромбопластин |
|
|
|
XI |
XIa |
|
VIIa |
|
|
|
|
|
|
VII |
|
|
|
|
|
|
ТФ |
|
|
|
|
IXa |
|
|
|
|
|
IX |
|
|
|
|
|
|
VIIIa |
|
|
Фибринолиз |
||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
||
|
|
X |
Xa |
|
|
|
|
|
Va |
|
активаторы |
||
|
Ат-III |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
IIa |
|
II |
плазмин |
плазми- |
|
|
|
|
D-димер |
|
ноген |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фибриноген |
|
фибрин |
|
|
Ксарелто |
РФМК |
|
СГУСТОК продукты деградации |
|||
|
|
|
фибрина |
|||
Ха:IIа = 1,0:0 |
|
|
|
|
|
|
Различают три класса |
ОАК: |
|
||||
1.Антагонисты витамина К - варфарин. |
||||||
2. |
Прямые селективные ингибиторы фактора IIа (тромбина) – гатраны. |
3. |
Прямые селективные ингибиторы фактора Ха – ксабаны. |
Два последних класса относят к новым ОАК ( НОАК-NOAK). Это не-витамин К- |
|
зависимые ОАК. |
|
Варфарин не заменяет НОАК 1\ при клапанной ФП-митральном стенозе, при искусственном протезе клапана, 2\ при СКФ менее 30 мл\м
НОАК имеют преимущества перед варфарином у больных неклапанной ФП:
а) |
селективно обратимо действуют на один фактор свертываемости; |
б) |
широкое терапевтическое окно; |
в) низкая пищевая и лекарственная зависимость, |
|
г) отсюдастандартная дозировка, предсказуемый эффект, линейная кинетика; д) низкий риск кровотечений; е) быстрое начало действия;
ж) не нужен постоянный мониторинг коагуляции ,
з) не проходят через гемоэнцефалический барьер (H.Diener ), и) эффективная вторичная профилактика инсульта.
НОАК имеют недостатки:
1) отсутствие антидота у ривароксабана,апиксабана (стадия испытаний ),
2) сложная лабораторная диагностика, нет мониторинга,
3)нельзя пропустить\забыть 1 прием НОАК,
4)стоимость,
5)аккумуляция при ХПН.
Ситуации перевода больных с варфарина на НОАК. 1.Инсульт или желудочно-кишечное кровотечение.
2.Микродозы варфарина ( менее 1 мг), опасность передозировки. 3.Лабильное МНО.
4.Отсутствие возможности мониторинга МНО.
5.Неконтролируемая АГ.
6.Возраст старше 75 лет.
7.Отказ больного лечиться варфарином.
ТАБЛИЦА . Рекомендации AHA/ACC/HRS по антикоагулянтной терапии до и после кардиоверсии
Класс I 1. У больных с фибрилляцией или трепетанием предсердий длительностью ≥48 ч (или длительность неизвестна) рекомендуется проводить антикоагуляцию варфарином (МНО 2,0-3,0) в течение по крайней мере 3 недель до и 4 недель после кардиоверсии независимо от индекса CHA2DS2-VASc и метода восстановления синусового ритма (электроимпульс-ная терапия или введение антиаритмических средств) (уровень доказательств: В)
|
2. |
У больных с фибрилляцией или трепетанием предсердий длительностью ≥48 ч (или длительность не известна), которым |
|
|
необходима неотложная кардиоверсия в связи с нестабильной гемодинамикой, следует начинать антикоагуляцию как |
|
|
можно раньше и продолжать в течение по крайней мере 4 недель после кардиоверсии, если нет противопоказаний |
|
|
(уровень доказательств: С) |
|
3. |
У больных с фибрилляцией или трепетанием предсердий длительностью <48 ч и высоким риском инсульта рекомендуется |
|
|
как можно быстрее до или сразу после кардиоверсии ввести внутривенно стандартный или низкомолекулярный гепарин |
|
|
или назначить ингибитор фактора Ха или тромбина; после кардиоверсии показана длительная антикоагулянтная терапия |
|
|
(уровень доказательств: С) |
|
4. |
После купирования приступа ФП любой длительности решение о длительной антикоагулянтной терапии следует прини- |
|
|
мать с учетом риска тромбоэмболических осложнений (уровень доказательств: С) |
Класс IIa |
1. |
У больных с фибрилляцией или трепетанием предсердий длительностью ≥48 ч (или длительность не известна), которым |
|
|
не проводилась антикоагуляция в течение предыдущих 3 недель, целесообразно провести чреспищеводную эхокардиогра- |
|
|
фию для исключения тромба в левом предсердии и его ушке; при отсутствии тромба может быть проведена кардиоверсия |
|
|
на фоне антикоагуляции (уровень доказательств: В) |
|
2. |
У больных с фибрилляцией или трепетанием предсердий длительностью ≥48 ч (или длительность не известна), возможна |
|
|
антикоагуляция дабигатраном, ривароксабаном или апиксабаном в течение по крайней мере 3 недель до и 4 недель после |
|
|
кардиоверсии (уровень доказательств: С) |
Класс IIb |
1. У больных с фибрилляцией или трепетанием предсердий длительностью <48 ч и низким риском тромбоэмболий кардио- |
|
|
|
версия может быть выполнена на фоне антикоагуляции стандартным или низкомолекулярным гепарином или перораль- |
|
|
ным ингибитором фактора Ха или тромбина или без антитромботической терапии; после кардиоверсии лечение |
|
|
пероральными антикоагулянтами не показано (уровень доказательств: С) |
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Табл. Механизм действия ОАК.
Табл. Фармакокинетика НОАК ( Marc J. Girsky ). Фактор Ха является привлекательной мишенью для разработки НОАК, так как фактор Ха находится в начале каскада коагуляции. Одна молекула фактора Ха
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
катализирует образование 1000 молекул тромбина. Ингибитор фактора Ха предотвращает образование как артериального тромба ( богатого тромбоцитами), так и венозного тромба ( богатого фибрином ). Диапазон рабочих концентраций фактора Ха шире , чем у тромбина. Поэтому терапевтическое окно ингибиторов фактора Ха шире, чем у ингибиторов тромбина, что уменьшает потребность в мониторинге.
Табл. Новые ОАК снижают риск инсульта, системных эмболий.
Tab. NOAK.
-------------------------------------------------------------------------
Табл. Доказательная база для НОАК ( From Patel MR, et al; Granger CB., et al, Connolly S.J. et al. ).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Trial |
N |
Drug |
Dose |
Comparator Trial Design |
|
RE-LY |
18,113 |
Dabigatran |
110 mg and 150 mg twice daily Warfarin |
Open |
|
AVERROES |
5599 |
Apixaban |
5 mg twice daily |
Aspirin |
Double blind |
ROCKET AF 14,264 |
Rivaroxaban 15 and 20 mg once daily |
Warfarin |
Double blind |
||
ARISTOTLE 18,201 |
Apixaban |
5 mg twice daily* |
Warfarin |
Double blind |
|
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Табл. Показания для назначения НОАК.
.
Табл.Различия между ривароксабаном и
дабигатраном.
Табл. Затраты в долларах\на пациента-год для варфарина и НОАК (St. Deitelzweig).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
|
Warfarin |
Dabigatran 150 |
Rivaroxaban |
Apixaban |
Инсульт ишемический |
490 |
373 |
461 |
451 |
Инсульт геморрагический |
225 |
59 |
133 |
115 |
Системные эмболии |
27 |
17 |
6 |
23 |
Инфаркт миокарда |
292 |
371 |
237 |
257 |
ТЭЛА, венозные тромбозы |
13 |
21 |
11 |
10 |
Табл.Метаболизм НОАК:выведение через печень и почки.
Табл. Классификация антитромбиновых препаратов.
Таким образом, прием антикоагулянтной терапии не позволяет до конца исключить возможность формирования тромбов в левом предсердии у пациентов с фибрилляцией предсердий.( Лурье А. и др. J Am Coll Cardiol. 2021; 77 (23): 2875-2886.)
9.3.1.Варфарин.
Наиболее широко в |
мире ( с 1955 года ) применяется производный монокумарина- |
|
варфарин ( Wisconsin Alumni Reseach Foundation Coumadin ) |
ОАК непрямого действия. |
|
Является стандартом |
для первичной и вторичной профилактики венозных и |
|
артериальных ТЭ у больных ФП, механическими протезами |
клапанов [72], |
|
биопротезами клапанов [149]. Так, в 2003 году в США было выписано 21 млн. рецептов на прием варфарина. При контроле МНО варфарин снижает риск ишемических инсультов на 80% в сравнении с плацебо (Diener ), с 4,5% до 1,4%. По сравнению с плацебо варфарин снижает на 26% риск смертности от всех причин.
С другой стороны,прием ОАК вносит проблемы: 7% медицинских ошибок связаны с ОАК; 7,2% от всех побочных реакций приема лекарств с января 1997 по декабрь 2007 года были связаны с ОАК [174].
Варфарин ингибирует эпоксиредуктазу витамина К, возможно редуктазу витамина К. Это приводит к снижению образования сразу нескольких витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и протеинов C, S , Z. В этом причина
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
вариабельности его действия (H. Diener ). Препарат содержит рацемическую |
равную |
смесь R и S- изомеров. Из них S- изомер в 3-5 раз активнее R- изомера |
и |
метаболизируется в печени изоферментом CYP2C9. Период полужизни варфарина 36 часов. В каких дозах используется варфарин? Эксперты АСС/АНА в качестве стандартной процедуры для начала лечения варфарином считают его применение в дозе 5 мг/сут на протяжении 5 дней с ежедневным контролем уровня МНО до достижения желаемого уровня. Изменение МНО происходит уже после 3-х кратного приема препарата. Далее, после коррекции дозы (обычная поддерживающая доза — 4–5 мг/сут, но может широко варьировать — от 1 до 10–15 и даже до 60 мг/сут) рекомендуется
контроль МНО 3 раза в неделю в течение 2 недель, затем контроль МНО 1 раз в месяц. При достижении 2-х подряд целевых показателей МНО доза считается подобранной. При добавлении больному нового препарата -внепланово МНО. Более низкие стартовые (и, возможно, поддерживающие) дозы требуются у пожилых, у лиц азиатского происхождения, у имеющих повышенный риск кровоточивости (например, у недавно принимавших аспирин), у больных ХСН, патологией печени, снижением функции почек, нарушениями питания (мальнутриция, которая ведет к нарушению поступления витамина К в организм извне), тиреотоксикозом. Имеющиеся нередко в широкой практике сложности с ежедневным контролем МНО диктуют целесообразность использования меньших, чем указано выше, стартовых доз варфарина. Применение более низких доз также требуется для лиц, имеющих высокий уровень диетического потребления зелени
(например, брокколи и др.). |
Ударные дозы АВК не |
рекомендуются из-за угрозы как |
тромбообразования, так и |
кровотечения |
( на фоне гепарина ). В течение |
первых 3-х суток происходит естественная элиминация циркулирующих факторов свертывания крови. Несмотря на то, что менее 1% варфарина выводится почками, необходимо снижение дозы у больных ХБП. Варфарин безопасен у больных ФП, ХБП при СКФ более 30 мл\мин [142].
Внимание * Уровень МНО откалиброван и валидирован исключительно для кумаринов (!) .
Таблица . Алгоритм стартового лечения варфарином.
Дни |
Уровень МНО при |
Доза приема варфарина |
|
|
|
лечения |
контроле в 9-11 ч. |
в 17-19 ч. |
|
|
|
1-й день |
Исходное МНО |
5,0 мг |
|
|
|
2-й день |
<1,5 |
5,0 мг |
|
|
|
|
1,5-1,9 |
2,5 мг |
|
|
|
|
2,0-2,5 |
1,0-2,5 мг |
|
|
|
|
>2,5 |
0 мг |
|
|
|
3 день |
<1,9 |
5,0-10,0 мг |
|
|
|
|
2,0-3,0 |
2,5-5,0 мг |
|
|
|
|
>3,0 |
0 мг |
|
|
|
4 день |
<1,5 |
10,0 мг |
|
|
|
|
1,5-1,9 |
5,0-7,5 мг |
|
|
|
|
2,0-3,0 |
0-5,0 мг |
|
|
|
|
>3,0 |
0 мг |
|
|
|
5день |
<1,5 |
10,0 мг |
|
|
|
|
1,5-1,9 |
7,5-10,0 мг |
|
|
|
|
2,0-3,0 |
0-5,0 мг |
|
|
|
|
>3,0 |
0 мг |
|
|
|
6 день |
<1,5 |
7,5-12,5 мг |
|
|
|
|
1,5-1,9 |
5,0-10,0 мг |
|
|
|
|
2,0-3,0 |
0-7,5 мг |
|
|
|
|
>3,0 |
0 мг |
|
|
|
Установлено, что на 3-7-й день приема варфарин может провоцировать гиперкоагуляцию вследствие блокады эндогенных белков (снижение протеина С) . Поэтому в первые 30 дней АКТ может наблюдаться всплеск инсультов. Профилактической мерой служит назначение НФГ или НМГ. Проблему также решает прием НОАК без гепаринового моста.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Таблица. Прием варфарина увеличивает риск ишемического инсульта. Relative Risk (95% CI) (Eur Heart J 2013; DOI:10.1093/eurheartj/eht499 )
|
Time after starting warfarin |
|
|
RR (95% CI)* |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
First 30 days |
|
|
1.71 (1.39–2.12) |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
31–90 days |
|
|
0.50 (0.34–0.75) |
|
|
|
|
|
|
|
|
>90 days |
|
|
0.55 (0.49–0.61) |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
Важным условием для предупреждения эмболий является соблюдение постоянства гипокоагуляции на фоне варфарина. При ТТR выше 50 показатели лучше, чем у больных без фарфарина. За счет снижения ишемических инсультов. А при падении ТТR ниже 40 – ухудшение за счет геморрагических инсультов.
Оптимальное TTR70% и выше, наблюдалось в клинических исследованиях.
Табл. Зависимость между временем в терапевтическом окне ( TTR) и инсультом ( ишемический плюс геморрагический). По вертикали-100%-нет инсульта.
al. Thromb Haemost. 2011;106:968-977.
Больные без варфарина занимают срединное положение. Узкое терапевтическое окноэто гипо и гиперкоагуляция.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/