6 курс / Кардиология / Пароксизмальная_форма_фибрилляции_предсердий

Табл. Время в терапевтическом окне. Города.

Анализ величин средних поддерживающих доз варфарина, проведенный Berry D. в 2007 г., показал, что помимо больных, принимающих, так называемые средние дозы варфарина (2,5-7,5 мг в сутки), нередко встречаются пациенты, которым для поддержания терапевтического диапазона МНО, достаточно не более 1,0-2,0 мг (!) варфарина. Кроме того, существуют больные, у которых поддерживающая доза варфарина значительно превышает 7,5-10 мг [73].Наибольшая частота кровотечений наблюдается в первые недели назначения варфарина. В исследовании WATCH применение варфарина вызвало крупные кровотечения в 5,5 % случаев в год,

клопидогреля - в 2,4 % [78]. В отличии от НОАК варфарин проникает через гемато-

энцефалический барьер и взаимодействует с Gas6 (growth arrest-specific gene product 6)

из семейства протеина-S.

Табл. Зависимость ишемических инсультов\кровотечений от уровня МНО.

Табл.Риск инсульта при МНО менее 1,5.

Табл.Риски и уровень МНО.

На выбор дозы варфарина оказывают влияние, к сожалению, многие факторы – возраст, пол, вес, курение, колебания МНО , предыдущая доза варфарина, соматическое состояние (заболевания печени, почек, хроническая сердечная недостаточность, уровень белка крови, потеря крови при операциях ), лекарственные взаимодействия, пищевой

рацион (содержание витамина К в продуктах питания),	а также генетические
особенности в виде полиморфизма генов цитохрома	P450 печени - CYP2C*9

( « дикий » генотип ), участвующего в метаболизме варфарина и молекулымишени для АВК — витамин-К-эпоксидредуктазы (VCORC1) [128]. В наблюдении J. Britt необходимая для лечения доза АВК снижалась на 0,5 мг каждые 10 лет жизни. В исследовании Wynne H. требовалось снижение дозы варфарина на 21% в течение15лет.

Рекомендации. Применение варфарина для восстановлении синусового ритма, если длительность ФП более 48 часов ( окно безопасности) или если начало ФП не известно [167].

1. При отсутствии противопоказаний варфарин рекомендуется при клапанной ФП, у больных с высоким риском. Нагрузочная доза варфарина 5 мг\сутки, пожилым 2,5 мг. МНО определяют через 96 часов от начала приема варфарина. При уровне МНО менее 1,5 дозу увеличивают на 20%. При МНО более 3,5-варфарин уменьшают на 20%. Еще через 4 дня определяют МНО. Если величина 1,5-2,0 дозу увеличивают на 10%. Если уровень 2,5- 3,5 дозу уменьшают на 10%. После достижения двух последовательных показателей МНО в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0 доза варфарина считается подобранной. Одновременно, с первого дня, в\в назначают НФГ под контролем АЧТВ , не менее 5 дней. НФГ ингибирует факторы свертываемости:

IIа-тромбин, Ха и в меньшей степени IХа, ХIа и ХIIа . Вначале	вводят в\в
болюсно 5-10 тыс.ЕД гепарина, затем ввводят в\в до увеличения	АЧТВ в 2 раза.

При достижении МНО 1,8-2,0 дозу НФГ уменьшают в 2 раза. При МНО более 2,0 отменяют гепарин. Если один раз МНО менее 2, заново отсчитываем 3 недели. Плановая ФКВ или ЭИТ через 3 недели. Затем продолжают варфарин 4 недели (Класс 1С ). Контроль МНО проводят 1 раз месяц. При таком подходе частота тромбоэмболий составляла менее 0,1% (Grimm R.A., 2000).

2. Второй вариантназначение п\к инъекций селективного НМГ в течение 5-7 дней, на фоне варфарина. НМГ ингибирует два фактора свертываемости: Ха и IIатромбин. После восстановления синусового ритма назначают варфарин на 4 недели.

3. Третий вариант: при отсутствии противопоказаний , у больных неклапанной ФП назначают НОАК на 3 недели до ФКВ и на 4 недели после ФКВ.

Внимание. Выполнение этих условий гарантирует у больного стабильный (! ) профиль гипокоагуляции в течение суток. Стартовая доза варфарина 5 мг\сутки сама по себе может вызвать транзиторную гиперкоагуляцию, что связано со снижением уровня белка С в течение первых 36 часов применения варфарина. Поэтому проводится гепаринотерапия.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Варфарин применяется: 1. Варфарин и тромболизис. Исследование The Duke Clinical Research Institute установило, что пациентам с острым ишемическим инсультом, получающим варфарин, можно безопасно вводить внутривенно тканевой активатор плазминогена (ТАП), если их МНО составляет 1,7 или ниже ( Philip B. Gorelick ).

2. После установки механических клапанных протезов варфарин назначается неопределенно долго. МНО в интервале 2,5–3,5, а для протезов митрального клапана МНО даже 4,0–4,5 ( метаанализ Vink R. et al, 2003 ).

3.Биологические протезы. При синусовом ритме варфарин (МНО 2,0–3,0) на срок не менее 6–12 недель, затем возможен перевод на аспирин, в последующем антитромботическая терапия может быть отменена. При развитии ФП на фоне биологических протезов митрального клапана — прием варфарина неопределенно долго.

4.Применение варфарина при беременности. Варфарин противопоказан в 1-м триместре (тератогенность) и в течение 2 недель перед родоразрешением (кровоточивость у матери и новорожденного). В качестве альтернативы в эти сроки могут быть использованы НМГ, НФГ (наилучшим выбором считают эноксапарин), возможно также фондапаринукс.

5.При неревматической ФП оптимальным компромиссом между эффективностью

гипокогуляции и риском кровотечения является поддержание МНО на уровне 2,0 – 3,0 (Hirsh, 2000 ) , протромбиновый индекс - 55 – 65.

6.Варфарин при ИБС. Известно, что лечение варфарином (МНО 1,5 и более) с целью первичной профилактики коронарных осложнений столь же эффективно, как применение

аспирина [14]. Варфарин снижает риск второго и третьего инфаркта миокарда до 0,56, что в 2 раза эффективнее аспирина (Rothberg). Показано преимущество комбинации аспирина с клопидогрелем в первый год после ОКС (с проведением ЧКВ или без него) по сравнению с варфарином в монотерапии или его комбинацией с аспирином.

7. За 5 дней до планируемой хирургической операции варфарин отменяют, спустя 2 дня назначается гепарин.

8. При отказе пациента принимать варфарин назначается комбинация аспирина и клопидогреля [135 ].

9.При переводе больного с НФГ/НМГ на варфарин прием последнего должен быть начат не менее чем за 4 дня до отмены НФГ/НМГ (для того чтобы обеспечить инактивацию зависящих от витамина К факторов коагуляции). Отменить НФГ/НМГ через 2 дня после достижения желаемого уровня МНО.

10.При переводе больного с НМГ на НОАК: препарат дают за 2 часа до намечавшегося введения НМГ. При переводе на НМГ: 1-я инъекция через 12 часов после таблетки НОАК.

11. РЧА проводят на фоне варфарина, МНО 2-3, без гепаринового моста. После РЧА варфарин рекомендуется свыше 3-х месяцев (Hindricks).

Табл. Линейка контроля МНО.

До назначения варфарина больному проводят общий анализ крови, мочи, МНО,

АЧТВ; оценивают функциональное состояние печени и почек, ФГДС. Пациентам, принимающим АВК, не следует менять пищевой рацион, а содержание витамин К1 в продуктах не должно превышать 250 мкг в сутки. Следует учитывать, что содержание витамина К1 в продуктах зависит от способа кулинарной обработки. Наибольшее количество витамина К1 содержится в сырой или отварной белокочанной капусте, шпинате, брокколи. Содержание витамина К1 в 100 граммах этих продуктов не менее или превышает 250 мкг(!). С осторожностью: клюква, авокадо, грейпфрут. Употребление чеснока на фоне варфарина увеличивает МНО.

Как прекратить использование варфарина перед плановой хирургической операцией

(ACC Expert Consensus Decision Pathway for Periprocedural Management of Anticoagulation in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation)

Применение варфарина спасает жизнь путем уменьшения свертываемости крови, однако создает угрозу для жизни в случае необходимости хирургической операции. Пониженная свертываемость крови в этом случае оборачивается вероятностью тяжелого и даже смертельного кровотечения. При подготовке к хирургическом у лечению пациента, принимающего варфарин, хирург и анестезиолог решают сложную задачу такого изменения степени свертывания крови пациента, чтобы не дать

развиться тромбозу, но и не			получить серьезного кровотечения		во время операции.
Коротко		о		принятии		решения:
1.При	низком риске крoвотечения.		Небольшие операции, например в стоматологии, могут
выполняться		без	прекращения	использования		варфарина.
2.При	высоком	риске	кровотечения	учитывается	риск	тромбоза:

a\При низком риске тромботических осложнений

прекратить варфарин за 5 дней до операции,

возобновить прием варфарина после операции, как только станет возможен прием пероральных лекарственных средств

b\ При высоком риске тромботических осложнений

остановить прием варфарина за 4 дня до операции и начать введение низкомолекулярного гепарина в терапевтических дозах,

остановить применение низкомолекулярного гепарина за 12-18 часов до операции,

возобновить применение низкомолекулярного гепарина через 6 часов после операции (оценив степень достижения остановки послеоперационного кровотечения),

возобновить прием варфарина, как только станет возможен прием пероральных лекарственных средств,

прекратить применение низкомолекулярного гепарина, когда МНО достигнет 2,0

Подробная схема отмены варфарина

День	Низкий риск	Высокий риск

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

-5

Прекратить варфарин

-4

Без антикоагулянтов

Прекратить варфарин:

- измерить МНО

-

начать

нефракционированный

гепарин в полной дозе при

пребывании

пациента

в

стационаре

и

низкомолекулярный гепарин при

амбулаторном режиме

- продолжить до дня -1

-1

Прекратить

низкомолекулярный

гепарин за 12 часов до операции

и нефракционированный гепарин

за 6 часов до операции

+1

Начать

варфарин,

как

только

Как только достигнут гемостаз,

станет

возможен

пероральный

обычно

через

6 часов

после

прием

лекарств

в

операции:

предоперационной

поддерживающей дозе

-

возобновить

применение

низкомолекулярного

или

нефракционированного гепарина

- возобновить варфарин, как

только

станет

возможен

пероральный прием

лекарств в

предоперационной

поддерживающей дозе

Оценка риска тромботических осложнений

Низкий риск

Высокий риск

Фибрилляция

предсердий и/или

Без инсульта

или

системных

С

инсультом

или

системными

кардиомиопатия

тромбоэмболий

в последние 12

тромбоэмболиями в последние 12

месяцев

месяцев

Биологический

протез

клапана

Более

чем 3

месяца

после

В

первые

3

месяца

после

сердца

установки

установки

Протезы

Сосудистые шунты

Механические протезы клапанов

сердца

Венозный тромбоз		Более чем три месяца от события,	В первые три месяца после
		состояние гиперкоагуляции не	события или при повторных
		подтверждено	венозных тромбозах
Системные	артериальные	Единичное событие	Повторные события
эмболии
	Два фактора низкого риска = высокий риск

Лечащий хирург может изменить приведенную схему, согласуясь со своим опытом и индивидуальными особенностями пациента.

На поддерживающую дозу варфарина влияют и многие лекарственные средства. Препаратами, ингибирующими изофермент CYP2C*9, и тем самым увеличивающим концентрацию варфарина в крови, являются многие антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, циметидин, ряд кардиологических препаратов, среди которых особо следует отметить амиодарон. Омепразол в дозировке 20 мг/сут. оказывает стереоселективный эффект на метаболизм в печени варфарина, препятствуя CYP2C19– опосредованной трансформации R (но не S)–энантиомера. Как следствие, в крови нарастает среднее содержание R–варфарина , достоверное увеличивается время свертывания на фоне сопутствующего применения омепразола [100].

Частота миопатии при совместном применении варфарина и статина может увеличиться, так как метаболизм последнего связан с системой цитохрома Р 450.

Эти факторы, включая варианты генов VKORC1, CYP2C*9, CYP4F2, GGCX, учитывали при составлении бесплатной он-лайн программы расчета дозы варфарина, работающей на сайте www.WarfarinDosing.org. Программа рассчитывает терапевтическую дозу варфарина для достижения требуемого МНО (от 2 до 3) с самым высоким коэффициентом корреляции r2=81.5%.

Таблица . Антитромботическая терапия варфарином на основе уровня риска у пациентов с ФП [ 2] .

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Категория больных		Антитромботическая терапия		Класс
				рекомендаций

Возраст 60 лет и старше, имеется	АВК (МНО 2,0 - 3,0)	I
сахарный диабет или ИБС	Дополнительно аспирин 81 - 162	II b
	мг/сут
Возраст 75 лет и старше, особенно	АВК(МНО ~ 2,0)	I
женщины
ХСН	АВК (МНО 2,0 - 3,0)	I
Фракция выброса ЛЖ не выше
35%, тиреотоксикоз, гипертензия
Ревматическое поражение сердца	АВК (МНО 2,5 - 3,5 и выше)	I

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

(митральный стеноз) Искусственный клапан сердца,

ТЭ в анамнезе,
наличие тромбов	в
предсердиях при ЧП ЭхоКГ
После инсульта	АВК	(МНО 3,5)

------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Фармакогенетика варфарина.

Для достижения терапевтической дозы варфарина необходимо учитывать генотип. Более изученными являются полиморфизмы, обусловливающие повышенную чувствительность и, следовательно, малые (!) поддерживающие дозы варфарина.

В первую очередь, это однонуклеотидные полиморфизмы гена CYP2C*9. Носительствомедленных аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводит к снижению скорости биотрансформации варфарина и повышению его концентрации в плазме крови и ассоциируется с низкой поддерживающей дозой варфарина, явлениями чрезмерной

(!) гипокоагуляции и более высоким риском кровотечений [73]. У этих больных чаще наблюдаются эпизоды резкого повышения МНО на этапах подбора дозы АВК и поддерживающей терапии. В европейской популяции распространенность дефектных аллелей составляет 20-30%.

На основе полиморфизмов в промоторной зоне гена, кодирующего 1 субъединицу витамин К-эпоксиредуктазы VKORС1, главной мишени варфарина, выделено две группы гаплотипов: низких и высоких доз варфарина . Показано, что у пациентов с генотипом АА ( гаплотипы Н1 и Н2 ), наблюдается снижение экспрессии гена, кодирующего VKORС1, что приводит к более низкому содержанию VKORС1 в

гепатоцитах и объясняет достаточность низких (!) доз варфарина и у этой категории пациентов. Вклад каждого аллеля CYP2C9*3 в снижении дозы составляет 38%, CYP2C9*2 – 17%, каждой копии гаплотипа А VKORC1 – 11%.

Одновременное носительство полиморфизмов в генах CYP2C*9 и VKORC1 (G3673A) требует минимальной поддерживающей дозы варфарина и является наиболее неблагоприятным в отношении риска кровотечений (!) и нестабильности МНО.

Быстрый рост МНО требует наблюдения за больным. При гиповитаминозе К рекомендуется 200 мг/сут вит.К.

У больных с генотипом ВВ ( гаплотипы Н7, Н8, Н9 ) наблюдается обратная ситуация: повышение экспрессии гена, кодирующего VKORС1, приводит к более высокому содержанию VKORС1 в гепатоцитах, поэтому эти пациенты ( доля мутаций также 20% ) нуждаются в высоких (!) поддерживающих дозах варфарина [73].

Пациенты, гомозиготные по аллелям CYP2C9*1 , не имеют отклонений в метаболизме АВК. На основании этих исследований FDA США приняла обновленный протокол использования варфарина с учетом влияния на дозу полиморфизмов генов VKORC1, CYP2C*9 [77]. FDA отслеживает еще несколько десятков исследований

« генетикадоза варфарина »(http://www.fda.gov/ bbs/topics/NEWS/2007/NEW01701. html ).

Изучаются гены APOE, GGCX, EPHX. В исследовании Lazo-Langner [72]

установлено, что дорогостоящие генетические тесты не имеют преимуществ перед стандартным мониторированием.

Таблица. Фармакогенетическое тестирование, за и против (Poredos P.).

За тестирование

Против тестирования

Индивидуализация лечения варфарином

Повышенная безопасность и эффективность лечения

Улучшение качества лечения

Снижение расходов на неблагоприятные события

Генетическое тестирование не получило широкого распространения; трудоемкое

Генетические факторы составляют лишь около половины дозы изменчивости

Стоимость скрининга пользователей варфарина

Пациенты с нулевым генотипом (те, кто может получить опасные для жизни кровотечения )

составляют менее 1%.

Резистентность к варфарину.

Пациент считается резистентным к варфарину, если для достижения стабильных значений МНО ему требуется более 20 мг варфарина в сутки. Резистентность может наблюдаться при подборе поддерживающей дозы в начале лечения, а также следовать после короткого периода адекватных значений МНО. Среди возможных причин не достижения целевых значений МНО следует перечислить следующие:

отсутствие приверженности к лечению;

псевдорезистентность (прием высоких доз витамина К1);

фармакокинетическая резистентность ( прием лекарств , являющихся индукторами изофермента CYP2C*9);

• фармакодинамическая резистентность. При генетической резистентности к АВК даже 20-кратное увеличение максимальной дозы препарата не вызывает гипокоагуляцию! Отсутствие приверженности лечению или не соблюдение пациентом рекомендаций по приему варфарина — часто встречающаяся ситуация. Однако более половины больных, которым показан варфарин, никогда его не принимали, еще около половины пациентов, получавших этот антикоагулянт, отказались от него, а у продолжающих лечение примерно лишь в половине случаев МНО находится в терапевтическом диапазоне. Следовательно, только незначительное меньшинство пациентов с ФП адекватно лечится варфарином. Доказательством тому, что пациент не принимает препарат, является отсутствие варфарина в плазме крови . Лечение аспирином и варфарином обходится дешево по сравнению с другими фармакологическими подходами к первичной профилактике ТЭ, даже с учетом необходимости анализов крови и мониторинга дозы при приеме варфарина. В исследование BAFTA были включены больные старше 75 лет с ФП. Эффект от применения варфарина и аспирина в профилактике фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения был в отношении 2:1. В сравнении с плацебо назначение варфарина больным ФП снижает частоту инсульта на 64%,

общую смертность на 26%

[146].

Лечение избыточной гипокоагуляции, вызванной препаратами OAK (в соответствии с Российскими Рекомендациями по лечению оральными антикоагулянтами ):

1. Высокий показатель MHO без кровотечения:

1.1. Если 5 < MHO <9:

—пропустить 1-2 приема препарата — контроль MHO ; возобновление терапии при

терапевтических значениях MHO, или

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

—пропустить 1 прием, внутрь витамин K 1-2,5 мг;

—если необходима срочная коррекция: витамин К 2-4мг — контроль MHO ; при

сохранении высоких значений в течение суток, внутрь витамин К 1-2,5 мг.

2. MHO >9:

— пропустить 1 прием препарата, витамин К внутрь 5 мг;

— Если MHO сохраняет высокое значение на протяжении 24-48 часов, витамин К внутрь

1-2,5 мг;

— возобновить терапию при терапевтических значениях MHO. 2. Небольшое кровотечение (гематурия, носовое кровотечение):

2.1. Прекратить прием препарата на 1-2 дня. 2.2. Витамин К 0,5 мг внутривенно или 5-10 мг per os.

3.Жизнеугрожающие кровотечения (внутричерепное или желудочно-кишечное).

3.1.Прекратить прием препарата.

3.2.Внутривенное введение витамина К 5-10 мг, при необходимости повторить.

3.3.Внутривенное введение концентратов факторов II, IX, X или свежезамороженной плазмы (15 мл/кг).

Дозировка Варфарина в случае МНО вне терапевтического диапазона [177].

INR	Регулировка дозы в неделю
≤1.5	↑ на 15% / неделя
1,6-1,9	↑ на 10% / неделя
2-2.9	без изменений
3-3.9	↓ на 10% / неделя
	Держите 1 дозу, затем перезапустите
4-4.9	дозу ↓ на 10% / неделю
	Удерживайте до INR 2-3, затем
	перезапустите с дозой ↓ на 15% /
≥5	неделю

Разработаны методы самоконтроля и коррекции дозы для поддержания гипокоагуляции крови, подобные методам, используемым пациентами-диабетиками. Самостоятельное регулярное определение МНО в домашних условиях самим больным, быстро набирающее популярность в Европе и США, является эффективным методом поддержания терапевтического диапазона и должно привести к лучшим результатам лечения варфарином .

CoaguChek® — портативные и удобные в использовании устройства, позволяющие измерять основные показатели свертывающей системы крови (ПТВ/МНО) на дому после получения соответствующих инструкций от лечащего врача и прохождения краткого

курса обучения. Такой подход позволяет сократить время пребывания в больницах, предоставляет большую независимость и повышает качество жизни. Система CoaguChek® позволяет проводить мониторинг МНО легко и с достоверными результатами. По данным

Dlott JS,2014, среди больных ФП,принимавших варфарин в первые 6 месяцев от начала ФП, период ТТР составил всего 48%,когда риск ТЭ выше среднего. Что повлияло? Низкий социально-

экономический статус.Второе:опыт	врача ( менее 5 больных). При стандартном МНО,
отсутствии осложнений , лечение варфарином имеет преимущества:
1-многолетний опыт применения;
2- стандартизованный простой	метод измерения МНО, возможно на дому;
3-специфический антидот;
4-стоимость.
5-назначается больным ХПН.
Лечение АВК имеет и	существенные недостатки:
1.Замедленное начало действия.
2.Узкое терапевтическое окно	[79].
3.Частые побочные эффекты -	кровотечения ( до 5 % в год) [72].

4.Взаимодействие с пищей и другими медикаментами.

5.Необходимость частых лабораторных измерений МНО для корректировки дозы.

6. Наличие противопоказаний для пожизненного приема АВК.

7.Резистентность.

8.Коррекция\снижение дозы с возрастом.

9.Генетические вариации.

Прямые показания для варфарина у больных ФП: а\ревматический порок МК- 3,7% больных ФП, б\гипертиреодизм- 6,7%,

в\клиренс креатинина ниже 30 мл\мин - 3,7% ( RE-ALIGN trial). Табл. Ограничения по варфарину ( взаимодействия с пищей и

медикаментами,генетические особенности, узкое терапевтическое окно).

Табл.Риск кровотечений после приема варфарина и аспирина у больных ФП старше 75 лет.

Полипрагмазия у мультиморбидных пациентов снижает терапевтическое окно, увеличивает риск кровотечений, гопитализаций, смерть от всех причин.

Табл. Доля больных ФП в терапевтическом окневсего 15%.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/