- •Ангиогенез
- •Глава 1 12
- •Глава 2 18
- •Глава 3 41
- •5.7. Резюме 70
- •Глава 6 72
- •6.7. Резюме 91
- •Глава 7 92
- •7.7. Резюме 102
- •Введение
- •Глава 1 методы изучения ангиогенеза
- •1.1 Метод прозрачной камеры
- •1.2. Васкуляризация роговицы
- •1.3. Васкуляризации хориоаллантоисной мембраны
- •1.4. Метод тканевых культур
- •1.5. Трансплантация органов и тканей
- •1.6. Наблюдение роста сосудов на различных объектах
- •Глава 2 ангиогенез и васкулогенез в пренатальном и постнатальном периодах онтогенеза
- •2.1. Вводные замечания
- •2.2. Ранние этапы образования и развития кровеносных сосудов в эмбриональном периоде
- •2.2.1. Механизмы васкуло- и ангиогенеза в эмбрионе
- •2.3. Гистогенез стенок сосудов
- •2.3.1. Механизмы формирования просвета сосудов
- •2.3.2. Изменения структурной организации компонентов сосудистых стенок в процессе эмбриогенеза
- •2.3.3. Процессы регрессии сосудов
- •2.3.4. Гистогенез стенки аорты человека (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и в.А.Колпакова)
- •2.3.5. Гистогенез эндотелия аорты крысы в постнатальном онтогенезе (раздел написан с участием о.А.Салапиной)
- •2.4. Механизмы формирования кровеносного русла некоторых органов в эмбриогенезе
- •2.4.1. Васкуляризация мозга
- •2.4.2. Васкуляризация сердца
- •2.4.3. Васкуляризация надпочечников
- •2.4.4. Формирование внутриорганного сосудистого русла в плаценте
- •2.4.5. Васкуляризация конечностей
- •2.4.6. Васкуляризация почек
- •2.4.7. Закономерности организации и формирования внутриорганного кровеносного русла большого сальника (раздел написан совместно с а.В.Кораблевым)
- •2.5. Резюме
- •Глава 3 развитие сосудистого эндотелия в филогенезе
- •3.1. Простейшие
- •3.2. Черви
- •3.3. Моллюски
- •3.4. Позвоночные
- •3.5. Резюме
- •Глава 4 морфологические механизмы роста новых сосудов
- •4.1. Последовательность явлений
- •4.1.1. Механизмы образования просвета нового сосуда
- •4.1.2. Механизмы образования сосудистых сетей
- •4.2. Строение и проницаемость новообразованных сосудов
- •4.2.1. Топический анализ субмикроскорической организации растущих сосудов
- •4.3. Резюме
- •Глава 5 регуляция ангиогенеза
- •5.1. Оценка ангиогенной активности
- •5.2. Индукторы ангиогенеза
- •5.2.1. Стимуляторы ангиогенеза
- •5.2.1.1. Характеристика основных са пептидной природы
- •5.2.2. Ангиогенная активность различных клеток и тканей
- •5.2.2.1. Эндотелиоциты как источники са
- •5.2.3. Стимуляторы ангиогенеза в опухолях
- •5.2.4. Механизмы действия индукторов ангиогенеза
- •5.2.5. Ангиогенез и воспаление
- •5.2.5.1. Гепарин - естественный модулятор ангиогенеза
- •5.2.6. Неспецифические ангиогенные факторы
- •5.3. Роль внеклеточного матрикса в ангиогенезе
- •5.3.1. Участие в регуляции ангиогенеза окружающих тканей
- •5.4. Влияние на ангиогенез механических факторов
- •5.4.1. Моделирование ангиогенеза при растяжении тканей (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и с.В.Филиппова)
- •5.5. Управление процессами ангиогенеза (раздел написан с участием о.Ю.Гуриной)
- •5.6. Ингибиторы ангиогенеза
- •5.6.1. Механизмы действия ингибиторов ангиогенеза
- •5.6.2. Ангиостатнческие стероиды - новый класс иа
- •5.7. Резюме
- •Глава 6 особенности ангиогенеза в различных условиях
- •6.1. Физиологический (циклический) ангиогенез
- •6.1.1. Закономерности ангиогенеза
- •6.2. Регенерационный ангиогенез
- •6.2.1. Развитие и рост сосудов при заживлении ран
- •6.2.2. Особенности ангиогенеза при заживлении кожных ран . В условиях воздействия жидкой среды и некоторых ферментов (раздел написан с участием т.В.Ершовой)
- •6.2.3. Регенерация кровеносных сосудов париетальной брюшины при инкапсуляции инородного тела
- •6.3. Коллатеральный ангиогенез
- •6.4. Реактивный (адаптационный) ангиогенез
- •6.4.1. Реактивный (рабочий) ангиогенез в скелетных мышцах (б.С.Шенкман и т.Л.Немировская)
- •6.5. Опухолевый ангиогенез
- •6.5.1. Методы изучения опухолевого ангиогенеза
- •6.5.2. Механизмы роста сосудов при опухолевом ангиогенезе
- •6.5.3. Морфология прорастающих в опухоль сосудов
- •6.5.4. Морфологические особенности сосудистого русла опухолей
- •6.5.5. Причины хаотичного роста сосудов в опухолях
- •6.6. Моделирование ангиогенеза in vitro
- •6.6.1. Значение экспериментов с моделированием ангиогенеза in vitro
- •6.7. Резюме
- •Глава 7 репаративный ангиогенез
- •7.1. Восстановление эндотелия
- •7.2. Интрамуральный ангиогенез (раздел написан с участием с.Л.Вялова)
- •7.3. Регенерация эндотелия in vitro
- •7.4. Взаимодействие эндотелия и гмк
- •7.5. Регенерация эндотелия в патологии
- •7.6. Регенерация гладких мышечных клеток (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и о.А.Бауман)
- •7.7. Резюме
- •Вместо заключения
- •Использованная литература
- •60Х90 1/16. Усл. Печ. Л. 12,5. Тираж 2500 экз.
- •101882, Москва, Петроверигский пер., 6/8
5.2.5. Ангиогенез и воспаление
При моделировании ангиогенеза в подавляющем большинстве случаев одновременно в окружающих тканях обнаруживается воспалительная реакция. Этот факт позволяет ставить вопрос о том, что именно воспаление определяет последовательность событий при ангиогенезе. При воспалительной реакции главным действующим «лицом» в инициации процессов ангиогенеза являются макрофаги. Известно, что в состав фосфолипидов всех клеточных мембран входит арахидоновая кислота. При активации фосфолипаз медиаторами воспаления арахидоновая кислота может высвобождаться из состава фосфолипидов, а при действии липооксигеназы образовывать лейкотриены. Один из лейкотриенов - лекотриен В4 является хемоаттрактантом для нейтрофилов, моноцитов и макрофагов (401). Очевидно, по градиенту концентрации лейкотриена B4 к предсуществующим сосудам мигрируют моноциты, которые выделяют факторы, вызывающие хемотаксис эндотелия, его пролиферацию и врастание эндотелиальных тяжей в интерстиций (7).
Гранулоциты в тканях после своего разрушения также стимулируют ангиогенез, но это может быть связано с тем, что из их гранул выделяются протеолитические ферменты. Они разжижают интерстиций, механически облегчая рост сосудов. Выраженным митогенным эффектом влиянием на ЭК обладают гранулы тучных клеток. Гистамин также имеет митогенный эффект, который реализуется через H1 рецепторы (195, 265).
5.2.5.1. Гепарин - естественный модулятор ангиогенеза
Другим важным компонентом гранул тучных клеток, который е обладает прямой митогенной активностью, но может приводить мобилизации ЭК микрососудов in vitro, является гепарин. Гепарин, как известно, представляет из себя высокосульфатированный гликозаминогликан. В последние годы установлена его важнейшая роль в РЕГУЛЯЦИИ процессов ангиогенеза (93). Было показано, что гепарин стимулирует миграцию in vitro ЭК микроососудов (151, 152) и поддерживает рост ЭК человека (412), усиливает выделение коллагеназы (364). При уточнении полученных данных оказалось, что гепарин слабо индуцирует миграцию только капиллярных ЭК, но не действует на аортальные (268). Более того, ранее было продемонстрировано, что гепарин ингибирует рост эндотелиоцитов аорты быка in vitro, хотя для этого требовались довольно высокие его дозы (132).
Существует предположение, что гепарин может потенциировать развитие капилляров посредством влияния на процесс созревания коллагеновых фибрилл (249), путем изменения биофизических характеристик коллагенового матрикса или за счет стимуляции протеазной активности и хемотаксиса. Возможно, он блокирует эндогенные ингибиторы ангиогенеза: прямо влияет на энзиматическую активность активатора плазминогена (93) и т.п. Наконец, гепарин тормозит пролиферацию перицитов и ГМК, снижающих пролиферативную активность эндотелия (92).
Многие исследователи склоняются к мнению, что гепарин потенциирует действие СА (93, 427). Показано, что митоген ЭК в четыре раза увеличивает свою активность при добавлении одной единицы гепарина (скорость ответа возрастает в 1,5 раза) (253). In situ гепарин тучных клеток может стимулировать ангиогенную активность того или иного фактора с помощью выделения (или накопления) индукторов ангиогенеза, связанных с внеклеточным матриксом (156). Установлено, что ангиогенные свойства гепарина не связаны с его антикоагуляционной активностью (93).
Если гепарин не оказывает практически никакого ангиогенного эффекта на ЭК микрососудов, то комплекс гепарин-ионы меди обнаруживает четкую хемотаксическую активность в отношении эндотелиоцитов (51). При удалении ионов меди ангиогенная активность как in vitro, так и in situ исчезает (338, 415).
В тканях гепарин предупреждает от разрушения как щелочной, так и кислый ФРФ (156). Отметим, что все гепарин-связывающие СА являются высокомитогенными для ЭК капилляровin vitro, а их пикомолярные количества могут индуцировать ангиогенез in vivo(391). В то же время гепарин четко потенциирует ингибирующий эффект ангиогенных стероидов (202, 203) (Подробнее см. раздел «Ингибиторы ангиогенеза»).