5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Пограничные_психические_расстройства_Ассанович_М_А

9.6. Этиология и патогенез	171

•. разрушение. значимых. планов,. появление. неразрешимых. проблем;

•. соматическое.заболевание,.вызывающее.мысли.о.смерти;

•. однократные.стрессоры.чрезмерной.интенсивности;

•. серия.различных.стрессоров,.следующих.друг.за.другом;

•. неосознанные.стрессоры,.действующие.незаметно. Восприимчивость. и. уязвимость. к. перечисленным. стрессорам.

носит. индивидуальный. характер.. Этим. объясняется,. что. у. одних. людей.развивается.депрессия,.а.другие.более.устойчивы.к.ней..Тем. не.менее,.накопление.различных.стрессовых.событий.в.коротком. временном.промежутке.способствует.развитию.депрессии.у.большинства.людей.

Протективные факторы

Помимо.многочисленных.факторов.уязвимости,.способствующих.развитию.депрессии,.в.некоторых.исследованиях.выделяются. факторы,.препятствующие.возникновению.данного.расстройства.

В.частности,.для.женщин,.переживших.какое-либо.тяжелое.со- бытие,.такими.факторами.являются:

•. наличие.интимных.отношений.с.партнером;

•. присутствие.в.доме.не.более.трех.детей;

•. частичная.или.полная.трудовая.занятость.вне.дома;

•. наличие.глубоких.религиозных.убеждений.

Неблагоприятные факторы среды в детстве

Потери.эмоциональной.привязанности,.эмоциональная.депривация.и.плохое.качество.родительской.заботы.в.детстве.могут.быть. предрасполагающими.факторами.для.развития.депрессии.во.взрослом.периоде.

Частота.депрессии.у.женщин,.потерявших.матерей.в.возрасте. до.11.лет,.выше.в.3.раза..Характер.утраты.может.влиять.на.тяжесть. депрессии,. развившейся. в. зрелом. возрасте.. Смерть. матери. имеет. отношение. к. развитию. тяжелой. депрессии,. а. утрата. вследствие. развода.—.к.более.легкой.невротической.депрессии.

Большое.значение.имеет.состояние.эмоциональной.поддержки. после.утраты..Сохранение.теплой.эмоциональной.заботы.и.соци-

172	Глава 9. Депрессия

альной поддержки ребенка после утраты одного или обоих родителей препятствует развитию депрессии в зрелом возрасте.

Эволюционная модель расстройств настроения

В эволюционной модели депрессия рассматривается с точки зрения возможностей адаптации. Депрессия возникает вследствие влияния различных стрессовых факторов, потерь, изменений жизненных условий.

Ее адаптивные функции включают:

•• возможности пересмотра и переоценки изменившихся условий;

•• стимулирование обращения к другим людям за поддержкой и помощью;

•• защита от встречи с новыми стрессорами.

В более широком контексте депрессия позволяет получать вознаграждения от окружающего мира без приложения существенных усилий.

Биологические модели

Генетические аспекты

Генетические исследования не выявили одиночного гена, который мог бы детерминировать развитие депрессии. Генетическая составляющая депрессии имеет мультифакторную природу и является результатом взаимодействия различных генов.

Потомки первой линии родителей, страдавших рекуррентной депрессией, имеют риск развития депрессии в 2–4 раза выше, чем

вобычной популяции.

Всемьях пациентов с биполярным расстройством имеются случаи биполярной, униполярной депрессии, шизоаффективного расстройства, реккурентного депрессивного расстройства.

Конкордантность у однояйцевых близнецов для униполярных депрессий составляет 40–50 %.

При биполярном аффективном расстройстве конкордантность еще выше: у однояйцевых близнецов — 65 %, у разнояйцевых — 14 %. По другим данным, уязвимость к этому расстройству у одно-

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

9.6. Этиология и патогенез	173

яйцевых. близнецов. равна. 80. %.. Риск. возникновения. депрессии. у.лиц,.усыновленных.семьями.с.отягощенным.анамнезом.по.биполярному.расстройству,.также.повышен.и.составляет.31.%.

Чем. тяжелее. депрессия,. тем. более. выражен. вклад. генетических.факторов.в.ее.этиопатогенез.

Конкордантность.рекуррентной.депрессии.у.близнецов.равняется.37.%.

Результаты. молекулярно-генетических. исследований. показывают.заинтересованность.двух.генов.в.развитии.депрессии.

Риск. депрессии. ассоциирован. с. полиморфизмом. 5-НТТ. гена. транспортера.серотонина.

Нейрохимические модели

Согласно. этим. моделям. развитие. депрессии. связано. с. абсолютным. или. относительным. истощением. нейротрансмиттерных. систем.в.определенных.рецепторных.зонах.головного.мозга..Ранние.теории.развития.депрессии.центрировались.на.моноаминовых. трансмиттерах.. Эти. системы. включают. обмен. таких. моноаминовых. нейротрансмиттеров,. как. серотонин,. норадреналин. и. дофамин..Первое.место.среди.теорий.последних.десятилетий.занимает. серотониновая.теория.развития.депрессии.

Причины.истощения.нейротрансмиттеров:

•. нарушенный.синтез.в.пресинаптическом.нейроне;

•. ускоренный.распад.в.пресинаптической.щели;

•. изменение.функции.постсинаптических.рецепторов. Полного. подтверждения. моноаминовые. модели. не. получили,.

поскольку. известно,. что. длительный. прием. антидепрессантов. приводит. к. уменьшению. числа. активных. постсинаптических. рецепторов,.а.следовательно,.и.к.снижению.концентрации.норадреналина.и.серотонина.

В. последние. годы. уделяется. особое. внимание. изучению. роли. других.нейротрансмиттеров.и.нейротрофических.факторов,.а.также. их.взаимодействию.в.нейрохимическом.этиопатогенезе.депрессии.

Более.подробно.рассмотрим.роль.и.значение.каждой.из.нейротрансмиттерных.систем.

Серотонинергическая система..Серотонин.(5-гидрокситрип- тамин,. или. 5-НТ). образуется. из. аминокислоты. триптофана.

174	Глава 9. Депрессия

иметаболизируется моноаминооксидазой до 5-гидроксииндолук- сусной кислоты.

Насос обратного захвата транспортирует синаптический серотонин обратно в нейрон.

Нисходящие серотонинергические пути связаны со спинным мозгом и отвечают за болевую чувствительность.

Восходящие серотонинергические пути попадают в таламус

илимбическую область.

Известно 14 субтипов серотониновых рецепторов (Кроэз,

2002). Из них 4 субтипа 5-НТ2, 5-НТ4, 5-НТ6, 5-НТ2с играют роль в патогенезе расстройств настроения.

Большинство рецепторов локализуются в пресинаптической зоне, часть их находится на постсинаптической мембране.

Серотонин оказывает модулирующее влияние на обмен дофамина в мезолимбической области.

Серотонинергическая система регулирует:

•• сон;

•• болевую чувствительность;

•• сексуальную активность;

•• аппетит.

Кроме того, серотонин выполняет нейротрофическую функцию, обеспечивая структурную и синаптическую интегрированность нейронов.

Серотонинергические нарушения при депрессии могут иметь генетическую природу, связанную с заинтересованностью короткой аллели одного из вариантов 5-НТТ-промоутера.

Установлено, что снижение метаболита серотонина 5-гидрокси­ индолуксусной кислоты в цереброспинальной жидкости ассоциировано с патологической агрессией, импульсивностью, суицидальными действиями.

Обнаружено снижение плотности 5-НТТ-рецепторов в лобной коре, гиппокампе, затылочной коре, а также уменьшение количества 5-НТ1А в дорсальном и медианном шве.

Норадренергическая система. Норадреналин образуется из тирозина с участием фенилаланина и дофамина в нейрональных везикулах.

Норадреналин выделяется в синаптическую щель с помощью кальцийзависимого процесса.

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

9.6. Этиология и патогенез	175

Обратный. захват. норадреналина. осуществляется. насосом. обратного.захвата.как.норадреналина,.так.и.дофамина..Обратно.захваченный.норадреналин.может.быть.повторно.использован.в.везикулах. или. метаболизирован. моноаминооксидазой. в. 3-метокси.-. 4-гидроксиминдальную. .кислоту.

Норадреналиновые.нейроны.локализуются.в.ядрах.ствола.мозга,.включая.серое.пятно..Проекционные.пути.этих.нейронов.проходят. в. передний. и. средний. мозг,. мозжечок,. поясничный. отдел. спинного.мозга.

Эффекты. действия. норадреналина. модулируются. постсинаптическими. нейронами. посредством. метаботропных. G-протеин. связанных. рецепторов.. К. этим. рецепторам. относятся. несколько. типов.адренорецепторов..

Норадренергическая.система.регулирует:

•. поведение;

•. функцию.внимания;

•. эмоциональную.память.

Дофаминергическая система..Дофамин.синтезируется.в.дофаминовых.нейронах.из.тирозина.

Обратный.захват.в.синаптической.щели.осуществляется.помпой,.которая.захватывает.и.норадреналин.

Дофаминовые.нейроны.имеют.проекционные.пути,.связанные. со. средним. мозгом,. гипофизом,. нигростриальной. и. лимбической. областями.

Среди.дофаминовых.рецепторов.выделяют:

•. стимулирующие.(2.типа);

•. ингибирующие.(3.типа). Дофаминергическая.система.регулирует:

•. моторные.функции.(нигростиальные.волокна);

•. аффективно-мотивационные.реакции.(мезолимбические.во- локна);

•. память.и.внимание.(мезокортикальные.волокна). Нейропептиды. Ряд. нейропептидов. является. конейротранс-

миттерами..Они.локализуются.и.реализуют.свои.эффекты.вместе. с.нейротрансмиттерами..Освобождение.их.из.везикул.происходит. медленнее.

Установлено. снижение. уровней. соматостатина. и. нейропептида.Y.в.цереброспинальной.жидкости.при.депрессии.

176 Глава 9. Депрессия

Нейроэндокринные модели депрессии

Нейроэндокринология депрессии включает три оси:

•• гипоталамо-питуитарно-адреналовую;

•• гипоталамо-питуитарно-тиреоидную;

•• гипоталамо-питуитарно-гонадную.

Гипоталамо-питуитарно-адреналовая ось (ГПА). Более половины­ больных депрессией имеют в крови повышенную концентрацию гормона надпочечников кортизола. Обнаружено повышение уровня кортизола и кортикотропин-релизинг гормона в крови, моче, цереброспинальной жидкости.

Вместе с тем введение пациентам мощного супрессора плазменного кортизола дексаметазона не подавляет выделение кортизола. Это говорит о нарушении обратных связей в гипоталамо- гипофизарно-адреналовой оси при депрессии. Обнаружение подобных нарушений дало возможность разработать тест на дексаметазоновую супрессию, который используется для диагностики депрессии. Сенситивность этого теста при данном расстройстве достигает 90 %.

Отсутствие супрессии кортизола в большинстве случаев свидетельствует о достаточно тяжелом депрессивном состоянии.

Выдвинуты предположения об аномалиях кортикостероидных рецепторов, о нарушении взаимодействия глюкокортикоидов и нейротранмиттеров, девиациях в освобождении гормонов ГПА.

Гипоталамо-питуитарно-тиреоидная ось. Довольно большая часть (25–40 %) пациентов с депрессией обнаруживает не­ адекватную реакцию на тиреотропин-рилизинговый гормон. Введение данного гормона улучшает настроение и способность справляться с проблемами.

Чаще встречается повышение концентрации свободного тироксина (Т4).

Снижение функции гипоталамо-питуитарно-тиреоидной оси ассоциировано с недостаточным клиническим эффектом антидепрессантов и склонностью к формированию рекуррентной депрессии.

Дисфункция тиреоидной оси наблюдается и при биполярном расстройстве с быстрой сменой фаз. При этом стабилизаторы настроения выравнивают уровень тиреоидного гормона.

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

9.6. Этиология и патогенез	177

Некоторые. специалисты. даже. рекомендуют. добавлять. тироксин.к.терапии.антидепрессантами.

Тиреоидная.ось.регулирует:

•. эмоциональный.контроль;

•. функцию.сна;

•. вес.тела;

•. моторную.активность.

Гипоталамо­питуитарно­гонадная ось (ГПГ). Дисфункция. ГПГ-оси.при.депрессии.может.объяснить.превалирование.депрес- сии.у.женщин..Выдвинуты.две.нейроэндокринные.теории:

1).теория.Стейнера.(2003).гласит:.освобождение.эстрогена.повышает.чувствительность.нейротрансмиттерных.систем;

2).теория.Рубинова.(2002).утверждает:.циклическое.освобождение. эстрогенов. вызывает. перманентные. изменения. в. нейротрансмиттерных.системах,.что.повышает.уязвимость.к.депрессии.

Указанные.теории.в.определенной.степени.объясняют.патогенез.депрессии.у.женщин.в.менопаузе.

С.влиянием.ГПГ-оси.могут.быть.связаны.депрессивно-дисфо- рические.проявления.в.пременструальном.периоде.в.течение.лютеиновой. фазы. цикла,. послеродовая. депрессия,. встречающаяся. у.19.%.женщин..Однако.убедительные.данные.о.дисфункции.ГПГ. оси.в.данных.случаях.пока.отсутствуют.

Структурные изменения головного мозга при депрессии

Структурные. изменения. при. депрессии. происходят. в. нейрональной.и.глиальной.тканях.

Обнаружено. снижение. числа. и. размеров. нейронов. в. лобнолимбической. коре.. Гистопатологические. исследования. определяют.преимущественно.атрофические.и.дегенеративные.изменения,. аномалии.развития..Вследствие.этих.изменений.снижается.число. дендритов,.нарушаются.синаптические.контакты.

Повышается. плотность. нейронов. в. гиппокампе. в. сочетании. с.уменьшением.размеров.нейронов,.сокращением.количества.дендритов.

Увеличиваются. в. размерах. глиальные. клетки. в. префронтальной.коре.и.лимбической.системе..Их.плотность.увеличивается,.но. количество.уменьшается..Также.уменьшается.количество.глиаль-

178	Глава 9. Депрессия

ных дендритов и синапсов. Это имеет патогенетическое значение, поскольку глия принимает активное участие в регуляции нейротрансмиттеров.

Уменьшается объем кортикальных, лимбических и подкорковых областей, гиппокампа.

Нарушения нейропластичности и эластичности нейронов

При депрессии обнаружено нарушение нейропластической регуляции. Развитие депрессии во многих случаях без влияния психосоциального стресса, а также склонность к рекуррентности говорят о возможной изначальной нейроинтоксикации и нарушении нейропластичности.

Нейропластичность определяется как способность мозга адаптироваться к воздействию стресса путем интра- и интернейрональных структурных изменений.

Эластичность нейронов означает степень, в которой они способны к структурной адаптации.

Нарушения данных структурных функций мозга играют роль

впатогенезе расстройств настроения.

Врезультате действия стресса возникает гиперкортизолемия, которая при депрессии может обусловливать уменьшение объема лимбической системы.

Лимбическая система содержит значительное количество глюкокортикоидных рецепторов, а стресс вызывает повышение уровня глутамата в ней. Данные изменения могут вызывать нейротоксический эффект в условиях действия стресса, что повышает уязвимость к развитию депрессии.

Действие стрессоров также сказывается на снижении синтеза и высвобождении нейротрофического фактора. Существуют данные об изменении мозгового нейротрофического фактора (BDNF) при длительной и рекуррентной депрессии. Кроме того, имеются сведения о деструктивном действии стресса на процессы нейрогенеза в субвентрикулярной и субгранулярной тканях лимбической системы.

Таким образом, стресс оказывает негативное воздействие на нейропластичность и эластичность лимбических нейронов. На­ рушения пластических и эластических функций лимбической

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

9.6. Этиология и патогенез	179

системы. являются. фактором. уязвимости. к. развитию. депрессии. вслед.за.действием.стрессоров.

Нейроиммунитет и депрессия

Депрессия.ассоциирована.с.повышенным.уровнем.цитокинов,. в.частности.интерлейкинов.1.и.6.

Морфологические нейровизуализационные изменения

Нейровизуализационные. исследования. выявляют. структурные.нарушения.в.различных.мозговых.зонах.при.депрессии.

Выявлены. нарушения. в. правосторонних. дорсолатеральных. лобных.отделах.

Дегенеративные. изменения. в. черном. веществе. подобны. таковым.при.болезни.Паркинсона.

Структурные.изменения.в.различных.отделах.головного.мозга. более. четко. проявляют. себя. у. пожилых. пациентов. с. депрессией. и.у.пациентов.с.длительным.течением.депрессии..К.этим.изменениям. относятся. перивентрикулярная. атрофия. в. сочетании. с. увеличением.желудочков.мозга.

Функциональные нейровизуализационные изменения

Функциональные.изменения.при.депрессии.касаются.нарушения.регионального.кровотока.и.метаболизма.в.лобных.долях.и.поясной.извилине.

Установлено,. что. активность. лобных. долей. обратно. связана. с.тяжестью.депрессии.

Обнаружено.снижение.плотности.5-НТТ-рецепторов.в.стволе. мозга.

Нарушения цикла сон—бодрствование

Депрессия.ассоциируется.с.достаточно.выраженными.нарушениями. фазности. ночного. сна.. Это. касается,. прежде. всего,. фазы. быстрых. движений. глаз. (БДГ).. БДГ-фаза. характеризуется. быстрыми.движениями.глазных.яблок.и.сновидениями.

180	Глава 9. Депрессия

При депрессии БДГ-фаза наступает раньше, чем в норме, и носит более частый характер в ранние ночные часы. В результате депрессивный пациент получает меньше глубокого сна, который имеет место в первые ночные часы.

Нарушения циркадных ритмов

Обнаружены нарушения циркадных (суточных) ритмов при депрессивных расстройствах. Циркадные ритмы задаются специальными осцилляторами и регулируют следующие функции:

•• температуру тела;

•• фазность БДГ-сна;

•• секрецию кортизола, тиреотропного гормона и мелатонина. В состоянии депрессии сглажена величина и амплитуда цир-

кадных ритмов, а также они десинхронизируются.

Клинически значимые нарушения циркадных ритмов отмечаются при сезонной депрессии. В таком случае пациенты чувствительны к количеству света в окружающей среде. Депрессия у них проявляется преимущественно осенью и зимой, а весной и летом они чувствуют себя нормально.

Психологические модели

Психодинамические модели

Классическая концепция З. Фрейда. По Фрейду депрессия связана с доминированием Супер-Эго. Доминирование Супер-Эго обусловлено чувством вины по поводу агрессии, испытываемой

кблизким.

Кдепрессивным механизмам психологической защиты отно-

сятся:

•• подавление;

•• реактивное образование;

•• отрицание.

Конфликты детства между агрессивными импульсами и Су- пер-Эго сохраняются в бессознательном и позже актуализируются в виде депрессии.

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/