3 курс / Фармакология / Интеллектуальные_липидные_наноконтейнеры_в_адресной_доставке_лекарственных

189

Дополнения

1. Применение липосомальных препаратов в медицине

Таблица 1. Липосомальные лекарственные препараты, находящиеся на стадии клинических испытаний [1011].

	Активное вещество	Название	Применение
		препарата
	Винкристин	Onco nNCS	Неходжкинская лимфома
	Vincristine
	Лутротекан	NX211	Рак яичников
	Lutrotecan
	Нистатин	Niotran®	Противогрибковый агент по-
	Nistatin		верхностного действия
	Ретиноевая кислота	Altragen®	Острая промиелоцитарная лей-
	Retinoic acid		кемия
	Платиновые наночастицы	Platar®	Твердые опухоли
	Аннамицин		Опухоли, устойчивые к доксору-
	Annamycin		бицину
	Плазмидная ДНК с геном HLA-	Allovectin-7	Метастазирующая меланома
	B7
	Липосомы для различных ле-	LipoMASC®	Разнообразное применение
	карств

Таблица 2. Клинические испытания доставки лазмидной ДНК с помощью катионных липосом [440].

		Коммерческое	Доставляемый	Производитель	Фаза
	Липид				испы-
		название	ген	или автор
					таний
	DC-chol		HLA-B7,Ad5 и	[1402,1403]	I/II
			др.
	GL-67/DOPE		CFTR	[1404]	I
	GL-67		CFTR	[1405,1406]	I
	DMRIE/Chol	DMRIE-c	CFTR/HLA-B7	Invitrogen	I/II
	EDMPC		CFTR	[1407]	I/II
	DOTAP	DOTAP	CFTR	Roche Molecular	II
	DOTAP/DOPE	Escort	CFTR	Sigma-Aldrich	I/II
	DOTMA/DOTAP	Lipofectin	α1-Antitrypsin	Invitrogen	II
	DOSPER	DOSPER	p53	Roche Molecular	I
	DOSPA/DOPE	Lipofectamine	IFN-γ	Invitrogen	I
		Allovectin-7	HLA-B7/beta2	Vical, [1408]	II

Обознчения: HLA-B7 – ген, стимулирующий иммунную систему, используется в антиопухолевой терапии. Ad5 – ген аденовируса, используется в антиопухолевой терапии. p53 – ген белка, регулятора апоптоза, используется в антиопухолевой терапии. CFTR – регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (cystic fibrosis).

190

Таблица 3. Липосомальные лекарственные препараты, разрешенные к применению и имеющиеся в продаже [1355,1409].

		Торговое	Производитель,		Описание препара-	Направлен-
	Категория					ность дей-
		название	страна, год		та	ствия
			Ortho	Biotech	Стерически стаби-
		Doxil			лизированные ли-	саркома
			1995 (США)		посомы 80-100нм	Капоши,
					(HSPC:Chol:DSPE-	рак яични-
			Schering Plough
		Caelyx			PEG2000)+doxorubi	ков
	Цитотокси-		1996 (Евр.)		cin
	ческие	Daunoxome	Gilead,	1996	Малые липосомы	саркома
			(США, Евр.)		(DSPC:Chol)+dauno	Капоши
					rubicin
			Zeneus Pharma,		Катионные липо-	Поздние
		Myocet	2005		сомы (EPC:chol) +	стадии рака
			(Евр., Канада)		doxorubicin	груди
					Мультивезикуляр-	лимфома-
			Enzon			тоз голов-
		DepoCyt			ные липосомы	ного мозга
			Pharmaceuticals
					(DOPC:DPPG:chol)	(Limphomat
			1999 (США)
					+cytarabine	ous
						meningitis)
					Малые отрица-
			Gelead		тельно зяряженные	Системная
		AmBisome	1990 (Евр.)		липосомы	грибковая
					(HSPC:DSPG:chol)+
	Фунгицид-		1997 (США			инфекция
	ные				amphotericin B
		Amphotec	InterMune		Коллоидная дис-	Системная
					персия липидов с	грибковая
			(США)
					амфотерицином В	инфекция
			Berna	Biotech,	Липосомы с инак-
					тивированными	Инфекция
	Вакцины	Epaxal	1994 (Швейца-		компонентами ви-
						гепатитом А
			рия)		русов гепатита А и
					гриппа
		AVAXIM	Sanofi	Pasteur	Липосомы с инак-	Инфекция
					тивированным ви-
			MSD		русом гепатита А	гепатитом А
		Bio-Hep-B	Biotechnology		Липосомы с анти-	Инфекция
					телами против ви-
			General			гепатитом В
					руса гепатита В
					Белки вируса грип-
		Inflexal	Berna	Biotech	па (гемагглютинин	Профилак-
					и нейроминидаза)
			AG, 1997 (США)		встроенные в ли-	тика гриппа
					посомы
			Medimmune		Липосомы с ослаб-	Профилак-
		FluMist	Vaccines,		ленными частица-
						тика гриппа
			2003 (США)		ми вируса

						191
						Ветеринар-
	Вакцина		Schering-Pound		Нефосфолипидные	ный препа-
	против	бо-			липосомы новасо-	рат против
			Animal	Health
	лезни	Нью-			мы) с убитым виру-	болезни
	кастла		Corporation		сом Ньюкастла	Ньюкастла
						(птицы)
	Вакцина		Schering-Pound		Нефосфолипидные	Ветеринар-
						ный препа-
	против	рет-	Animal	Health	липосомы новасо-	рат против
	ровируса		Corporation		мы) с убитым рет-
						ретровиру-
	птиц		2006 (США)		ровирусом птиц
						са птиц
						Фотодина-
						мическая
			Novartis,			терапия де-
	Visudyne				Суспензия липосом	генерации
			2000			желтого
			(США)		+ vertoporfin	пятна (оф-
						тальмоло-
						гия)
						Менопауза,
	Estrasorb		Novavax		Липосомы с эстра-	вазомотор-
						ный син-
			(США)		диолом
						дром – при-
						ливы
						Асфиктиче-
	Survanta		Abbott		Липосомы с гомо-	ская пнев-
						мония но-
Другие			Laboratories		генатом легких бы-
						ворожден-
			(США)		ка (Beractant)
						ных
						Асфиктиче-
			Boehringer		Липосомы со смы-	ская пнев-
						мония но-
	Alveofact		Igelheim GmbH,		вом легких быка
						ворожден-
			(Германия)		(Beractant)
						ных
			Chiesi		Липосомы с гомо-	Асфиктиче-
						ская пнев-
					генатом легких
	Curosurf		Farmaceutici			мония но-
					свиньи (Poractant
			SpA (Италия)			ворожден-
					alfa)
						ных
	DepoDur		EKR		Липосомы с мор-
			Therapeuticus			Анестезия
					фином
			(США)

192

2. Липиды биологических мембран

O

O

OH

O

O

P

O

H3N

O

O Фосфатидилэтаноламин

O

O

H3N H

H

O

P

O

O

O

O

O С O

O

O

Фосфатидилсерин

O POO

H OH

O

O Лизофосфатидная кислота

O

O

H

O

O

P

O

O

O

O

HO

Кардиолипин

O

O

O

OH

O

P

O

O

OO

H

O

O

P

N

O

O

O

OO Лизофосфатидилхолин

O

H

O

O

P

N

O

O

O

O

Фосфатидилхолин

O

O

HHN

O

P

N

O

O

HO H

Сфингомиелин

O

O

OH

O

HO

P

O

O

O

Фосфатидная кислота

O

O

OH

H

O

HO

O

P

O

O

O

O

Фосфатидилглицерин

H

H

O

O

HO

H

H O

H HOOH

P

HO

O

H

O

O

OH

H

O

O Фосфатидилинозитол

	HO	H	NH2
		HO		H	D - эритросфингозин
		O		H NH3
	O	P	O
		OH			H
				HO
					Сфингозин-1-фосфат
		H		NH2
	HO
	HO H			H Фитосфингозин
		HO
		O		H	NH3
		P
	HO		O

O

HO H

HO H

D-рибо-фитосфингозин-фосфат

O

H HN HO

HOH Церамид

	H		CH OH			H	NH
								2
	HO		2	O
		H H			O C
	HO
	H			OHH		H2HO		H
						Гликозилсфингозин
							O
	HO	CH2OH				H HN
	H		H	O	O
		H
	HO		OH H
	H					HO		H Цереброзид
	H		CH OH				O
				2	O	HH O
	HO		H	H
	HO				OH	O	O
			H

OГлицерогликолипид

H3C
CH3		CH3
CH3 H		H
		CH3

H H Холестерин

HO H

193

3. Некоторые природные жирные кислоты

Жирные кислоты (ЖК) представляют собой углеводородные цепи, имеющие карбоксильную группу на конце. Насыщенные ЖК не содержат двойных связей в цепи, тогда как ненасыщенные ЖК могут содержать одну или несколько двойных связей, которые могут находиться в трансили цис-конформации. В природных липидах цис-конформация преобладает. В соответствии с химической номенклатурой нумерация атомов углерода

(n) начинается с карбоксильной группы. Для классификации полиненасыщенных ЖК используется также биологическая номенклатура, в которой отражено физиологическое значение ЖК. В соответствии с этой номенклатурой нумерация начинается от самого дальнего от карбоксильной группы атома углерода, который обозначается греческой буквой ω (омега) или буквой “n”. В соответствии с этим различают ЖК, в которых имеется двойная связь в положении 3ω, 6ω или 9ω (соответственно n-3, n-6, n-9).

Таблица 1. Омега-3 жирные кислоты

	Тривиальное название	Обозна-	Международное химическое
		чение	название и формула
	Гексадекатриеновая к-та		all-cis-7,10,13-hexadecatrienoic
	hexadecatrienoic acid	16:3 (n-3)
	(HDA)
			all-cis-9,12,15-octadecatrienoic
	Альфа-линоленовая к-та	18:3 (n-3)
	Alpha-linolenic acid (ALA)
	Стеаридоновая к-та		all-cis-6,9,12,15-octadecatetraenoic
		18:4 (n-3)
	Stearidonic acid (STD)
			all-cis-11,14,17-eicosatrienoic
	Эйкозатриеновая к-та	20:3 (n-3)
	Eicosatrienoic acid (ETE)
	Эйкозатетраеновая к-та		all-cis-8,11,14,17-eicosatetraenoic
		20:4 (n-3)
	Eicosatetraenoic acid
	(ETA)
	Эйкозапентаеновая к-та		all-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic
		20:5 (n-3)
	Eicosapentaenoic acid
	(EPA)

194

Докозапентоеновая к-та			all-cis-7,10,13,16,19-docosapentaenoic
Docosapentaenoic acid	22:5 (n-3)
(DPA) Clupanodonic acid
			all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic
Докозогексаноевая к-та
Docosahexaenoic acid	22:6 (n-3)
(DHA)
Тетракозапентаеновая к-			all-cis-9,12,15,18,21-tetracosapentaenoic
	24:5 (n-3)			O
та				HO
Tetracosapentaenoic acid
				C24H38O2
Тетракозагексаеновая			all-cis-6,9,12,15,18,21-tetracosahexaenoic
или Низиновая к-та	24:6 (n-3)
Tetracosahexaenoic acid,
Nisinic acid
Таблица 2. Омега-6 жирные кислоты
Тривиальное название		Обозна-		Международное хим. название
		чение		и формула
				all-cis-9,12-octadecadienoic acid
Линолевая к-та		18:2 (n-6)
Linoleic acid
				all-cis-6,9,12-octadecatrienoic acid
Гамма-линоленовая к-та		18:3 (n-6)
Gamma-linolenic acid (GLA)
				all-cis-11,14-eicosadienoic acid
Эйкозадиеновая к-та		20:2 (n-6)
Eicosadienoic acid
Дигомо-гамма-				all-cis-8,11,14-eicosatrienoic acid
линоленовая Dihomo-		20:3 (n-6)
gamma-linolenic (DGLA)
				all-cis-5,8,11,14-eicosatetraenoic acid
Арахидоновая к-та		20:4 (n-6)
Arachidonic acid (AA)
Адреновая к-та				all-cis-7,10,13,16-docosatetraenoic acid
		22:4 (n-6)
Adrenic acid

195

Таблица 3. Омега-9 жирные кислоты

Тривиальное назва-	Обозна-	Международное хим. название
ние	чение	и формула
		9-octadecanoic acid
Олеиновая к-та	18:1 (n-9)
Oleic acid
Эйкозеновая		11-eicosenoic acid
(гондеиновая) к-та	20:1 (n-9)
Eicosenoic acid
		5,8,11-eicosatrienoic acid
Меадовая к-та	20:3 (n−9)
Mead acid
		13-docosenoic acid
Эруковая к-та	22:1 (n−9)
Erucic acid
		15-tetracosenoic acid
Нервоновая к-та	24:1 (n−9)
Nervonic acid

Таблица 4. Насыщенные жирные кислоты

	Дина	Номенклатура	Русский	Тривиальное	Русский	Темп.
						плавл.
	цепи	IUPAC	эквивалент	название	эквивалент
						ºС
	C1:0	Methanoic	метановая	Formic	формиковая	8,4
					муравьиная
	C2:0	Ethanoic	этановая	Acetic	ацетиловая	16,7
					уксусная
	C3:0	Propanoic	пропановая	Propionic	пропионовая	-22,0
	C4:0	Butanoic	бутановая	Butyric	бутириковая	-7,9
					масляная
	C5:0	Pentanoic	пентановая	Valeric	валериановая	-34,5
	C6:0	Hexanoic	гексановая	Caproic	капроновая	-3,4
				Enanthic	энантовая
	C7:0	Heptanoic	гептановая	Heptylic	гептиловая	-10,5
				Enanthylic	энантиловая
				Heptoic	гептоевая
	C8:0	Octanoic	октановая	Caprylic	каприловая	16,7
				Octylic	октиловая
	C9:0	Nonanoic	нонановая	Pelargonic	пеларгоновая	12,5
				Nonylic	нониловая

196

	C10:0	Decanoic	декановая	Capric	каприновая	31,6
	C11.0	Undecanoic		Undecylic	ундециловая	29,3
			ундекановая	Undecanoyc	ундекановая
				Hendecanoic	гендекановая
	C12:0	Dodecanoic	додекановая	Lauric	лауриновая	44,2
	C13:0	Tridecanoic	тридекановая	Tridecylic	тридециловая	41,5
	C14:0	Tetradecanoic	тетрадекановая	Myristic	миристиновая	53,9
	C15:0	Pentadecanoic	пентдекановая	Pentadecylic	пентадецило-	52,3
					вая
	C16:0	Hexadecanoic	гексадекановая	Palmitic	пальмитиновая	63,1
				HeptadecylicMargaric	маргариновая
	C17:0	Heptadecanoic	гептадекановая		гептадецило-	61,3
					вая
	C18:0	Octadecanoic	октадекановая	Stearic	стеариновая	69,6
	C19:0	Nonadecanoic	нонадекановая	Nonadecylic	нонадециловая	68,6
	C20:0	Eicosanoic	эйкозановая	Arachidic	арахиновая	76,5-77,0
				Icosanoic	эйкозановая
	C21:0	Heneicosanoic	хенэйкозановая	Henicosanoic	хеникозановая	74,3
	C22:0	Docosanoic	докозановая	Behenic	бегеновая	81,5
	C23:0	Tricosanoic	трикозановая	--	--	79,1
					лигноцеровая
	C24:0	Tetracosanoic	тетракозановая	Lignoceric	лингоцерино-	87,5-88,0
					вая
	C25:0	Pentacosanoic	рентакозановая	--	--	84,0-85,0
	C26:0	Hexacosanoic	гексакозановая	Cerotic	церотиновая	87,7-88,5
	C27:0	Heptacosanoic	гептакозановая	Carboceric	карбоцеровая	87,6
	C28:0	Octacosanoic	октакозановая	Montanic	монтановая	90,0-90,9
	C29.0	Nonacosanoic	нонакозановая	--	--	90,3-90,5
	C30:0	Triacontanoic	триаконтановая	Melissic	мелиссиновая	93,6
	C31:0	Hentriacontanoi	хентриаконта-	--	--	--
		c	новая

197

4. Температуры плавления фосфолипидов

Фосфатидилхолин		Фосфатидилглицерин (натриевая соль)
12:0 PC	-1	12:0 PG	-3
13:0 PC	14	14:0 PG	23
14:0 PC	23	16:0 PG	41
15:0 PC	33	18:0 PG	55
16:0 PC	41	18:1 PG	-18
17:0 PC	48	16:0-18:1 PG	-2
18:0 PC	55	Фосфатидилсерин (натриевая соль)
19:0 PC	60	14:0 PS	35
20:0 PC	66	16:0 PS	54
21:0 PC	72	18:0 PS	68
22:0 PC	75	18:1с9 PS	-11
23:0 PC	79	16:0-18:1с9 PS	14
24:0 PC	80	Фосфатидная кислота (натриевая cоль)
16:1 PC	-36	12:0 PA	31
18:1c9 PC	-20	14:0 PA	50
18:1t9 PC	12	16:0 PA	67
18:1c6 PC	1	18:0 PA	75
18:2 PC	-53	18:1с9 PA	-8
18:3 PC	-60	16:0-18:1с9 PA	28
20:4 PC	-70	Фосфатидилэтаноламин*
14:0-16:0 PC	35		Tm	Th
14:0-18:0 PC	40	12:0 PE	29
16:0-14:0 PC	27	14:0 PE	50
16:0-18:0 PC	49	16:0 PE	63	118
16:0-18:1с9 PC	-2	18:0 PE	74	100
16:0-22:6 PC	-27	20:0 PE	83	96
18:0-14:0 PC	30	18:1c9 PE	-16	10
18:0-16:0 PC	44	18:1t9 PE	38	64
18:0-18:1с9 PC	6	18:2 PE	-40	-15
18:1с9-16:0 PC	-9	18:3 PE		-30
18:1с9-18:0 PC	9	16:0-18:1с9 PE	25	71

Примечание: Все температуры даны в градусах Цельсия. Для фосфатидилэтаноламина кроме Тm даны также температуры перехода бислой-гексагональная Н2 фаза

(Th).

Обозначения:

16:1 – пальмитолеоиловая (9-цис-гексадекановая) к-та, 18:1c9 – олеиновая (9-цис-октадекановая) к-та,

18:1t9 – элаидоиловая (9-транс-октадекановая) к-та, 18:1c6 – петроселиноиловая (6-цис-октадекановая) к-та, 18:2 – линолеоиловая (9-цис-12-цис-октадекановая) к-та,

18:3 – линоленоиловая (9-цис-12-цис-15-цис-октадекановая) к-та, 22:6 – 4,7,10,13,16,19-all-cis-докозагексаеновая к-та

198

5. Детергенты

Группа	Химическая формула			Примеры
		n = 5, гексил-β-D-гликозид
Алкил-β-D-		n = 6, гептил-β-D-гликозид
		n = 7, октил-β-D-гликозид
гликозиды		n = 8, нонил-β-D-гликозид
		n = 9, децил-β-D-гликозид
		n = 11, додецил-β-D-
		гликозид
		n = 5, hexyl-β-D-мальтозид
		n = 7, октил-β-D-мальтозид
		n = 8, нонил-β-D-мальтозид
		n = 9, децил-β-D-мальтозид
		n = 10, ундецил-β-D-
Алкил-β-D-		мальтозид
		n	=	11,	додецил-β-D-
мальтозиды
		мальтозид
		n = 12, тридецил-β-D-
		мальтозид
		n = 13, тетрадецил-β-D-
		мальтозид
		n = 15, гексадецил-β-D-
		мальтозид
Алкил-β-D-		n	=	5,	гептил-β-D-
		тиогликозид
тиогликозиды		n = 6, октил-β-D-тиогликозид
		n = 7, нонил-β-D-тиогликозид
		n = 8, децил-β-D-тиогликозид
		n	=	7,	октил-β-D-
		тиомальтозид
		n	=	8,	нонил-β-D-
Алкил-β-D-		тиомальтозид
		n	=	9,	децил-β-D-
тиомальто-
		тиомальтозид
зиды
		n	=	10,	ундецил-β-
		тиомальтозид
		n	=	11,	додецил-β-
		тиомальтозид
		n = 6, HEGA-8
HEGA		n = 7, HEGA-9
		n = 8, HEGA-10
		n = 9, HEGA-11