- •ВВЕДЕНИЕ
- •ГЛАВА 2 НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА И БИОРИТМЫ
- •3.1. Становление гипоталамо-гипофизарного комплекса
- •3.2. Гипофиз — надпочечники
- •3.3. Половая система
- •3.4. Соматотропный гормон. Соматомедины
- •3.9. Паратгормон. Кальцитонин
- •ГЛАВА 4 БИОРИТМЫ ГОРМОНОВ И ЭНДОКРИНОПАТИИ
- •4.1. Синдром тотального гиперкортицизма
- •4.2. Сахарный диабет
- •4.3. Биоритмы гормонов и репродуктивная система
- •4.3.1. Постнатальное развитие половых функций
- •4.3.3. Синдром поликистоза яичника
- •4.3.4. Нервная анорексия
- •4.3.5. Психогенная аменорея
- •4.3.6. Гиперпролактинемический гипогонадизм
- •4.3.6.1. Идиопатическая галакторея и микропролактиномы
- •4.3.6.2. Макропролактиномы
- •ЗАКЛЮЧЕНИЕ
- •СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- •ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
лучения результатов гистологического изучения удаленной опухоли надпочечника. Выявлена не кортикосгерома, а кортикобластома, т. е. метасгазирующая опухоль. После удаления гормонпродуцирующей опухоли на фоне атрофии второго (правого) надпочечника наступила резкая кортико стероидная недостаточность. Больная получала длительное время гидрокортизон и преднизолон.
Радионуклидным методом с 131I-холестеролом не обна ружили явных метастазов. Это позволило с помощью син тетического АКТГ-синкарпина стимулировать развитие оставшегося атрофированного надпочечника. Однако такую активную тактику сдерживал риск стимуляции метастазированных клеток кортикобластомы, если онц все-гаки были в организме и остались необнаруженными. А такая опас ность всегда возможна. Мы решили.использовать собствен ные резервы организма. Начали снижать дозу препаратов в расчете, что возрастающий уровень АКТГ неизбежно окажет стимулирующее действие на функцию атрофиро ванного надпочечника. В течение 3 лет в фазе субкомпен сации больная получала минимальные поддерживающие дозы преднизолона с постоянно увеличивающимися перио дами полной отмены препарата. Больная была предупреж дена, что при ухудшении состояния, вызванном эмоцио нальным напряжением, физическими нагрузками, воздей ствием метеорологических факторов, присоединением даже любой инфекции, она должна сразу же возобновлять при ем гормонов. Самочувствие ее в первый год было неста бильным, с частыми фазами декомпенсации, характеризую щимися гипотонией, слабостью, быстрой утомляемостью, тошнотой, признаками надпочечниковой недостаточности. В последующие годы состояние ее улучшилось. Концент рация кортикостероидов в крови нарастала, содержание АКТГ снижалось. По нашему согласию она поступила на работу, отказалась от инвалидности. В период с 1987 по 1988 г. полностью отказалась от заместительной терапии. Больная окрепла. У нее нормализовался менструальный цикл, восстановился полностью фенотип с изосексуальным характером ожирения. Она вышла замуж, забеременела, выносила и родила здорового ребенка.
4.2. Сахарный диабет
Сахарный диабет (СД) — системное гетерогенное забо левание, обусловленное абсолютным (I тип, инсулинза висимый диабет) или относительным (II тип, инсулиннеза-
151
висимый диабет) дефицитом инсулина, индуцирующим вначале нарушение углеводного обмена, а позднее мощный шлейф гормонально-метаболических изменений, приводя щих в итоге к поражению практически всех функциональ ных систем.
По данным экспертов ВОЗ, в 1988 г. число больных СД на нашей планете достигло фантастической цифры — 100 млн человек. В развитых странах число больных СД составляет в среднем 3—5% от общей популяции. Ежегод но общее число больных увеличивается на 5—7% и к 2000 г. превысит 120 млн человек. В СССР, по оценкам специалистов, насчитывается 10—12 млн больных СД. Остроту проблемы определяет не только широкая распро страненность, но и быстро прогрессирующие осложнения, приводящие к инвалидизации и смерти. Действительно, СД по смертности после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований занимает третье место. Из всех болезней СД характеризуется самой ранней инвалидизацией. Уместно напомнить, что в различных странах общество слепых на 60—85% составляют больные СД. Около 50—60% больных СД I типа умирают от хрониче
ской |
почечной |
недостаточности. Среди больных СД в |
2—5 |
раз чаще |
диагностируется инфаркт миокарда, чем |
в популяции того же возраста. Гангрена нижних конечно стей встречается в 200 раз чаще и является «уделом» больных СД. Если болезнь проявляется в 5—6-летнем воз расте, то летальный исход, как правило, наступает в сред нем через 35 лет. Очевидно, что СД является острейшей медико-социальной проблемой, требующей чрезвычайных мер для своего решения. Но уместно задать вопрос, так ли драматична жизнь больных СД и неизбежен ли трагич ный ее финал. Есть ли пути эффективного лечения СД на современном этапе и какова перспектива для больных СД в обозримом будущем? Для ответа на эти и многие другие вопросы уместно кратко изложить современные факты и концепции о СД.
Сахарный диабет — это действительно неоднородное за болевание. Если называют данные о его распространенно сти, то имеют в виду эссенциальный диабет. Огромный контингент больных с симптоматическими формами диабе та (при некоторых болезнях печени, поджелудочной желе зы, ряде эндокринопатий, при приеме некоторых лекарст венных препаратов и др.) не входит в число больных истинным СД. По современной классификации ВОЗ, вся популяция больных СД страдает одним из двух основных
152
типов диабета: инсулинзависимый, ранее называемый юно шеским, и инсулиннезависимый, или диабет взрослых.
Классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1985)
А. Клинические классы: Сахарный диабет
Инсулинзависимый сахарный диабет; Инсулиннезависимый сахарный диабет: а) у лиц с нормальной массой тела;
б) у лиц с ожирением.
Сахарный диабет, обусловленный недостаточностью питания.
Другие типы диабета, связанные с определенными состояниями и синдромами: 1) заболеванием поджелудоч ной железы; 2) болезнями гормональной этиологии; 3) со стояниями, вызванными приемом лекарственных средств или воздействием химических веществ; 4) аномалиями ин сулина или его рецепторов; 5) определенными генетически ми синдромами; 6) смешанными состояниями.
Нарушенная толерантность к глюкозе:
а) у больных с нормальной массой тела; б) у больных с ожирением.
Сахарный диабет беременных.
Б. Классы статистического риска (лица с нормальной то лерантностью к глюкозе, но со значительно увеличен ным риском развития СД).
Предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе.
Потенциальные нарушения толерантности к глю козе.
СД I типа дебютирует в возрасте до 30 лет, а СД II типа — после 40. В возрастной период между 30 и 40 го дами люди могут заболеть СД I и II типа. В связи с этим очень важно установить точный диагноз, ибо по этиоло гии, патогенезу, характеру осложнений они принципиально отличаются друг от друга. Среди всей популяции больные СД I типа составляют только 10—20%. Основная же мас са приходится на долю больных СД II типа, причем у 80—90% из них СД протекает на фоне ожирения. Точнее,
причиной развития такого |
типа СД |
является ожирение. |
СД I типа есть следствие |
нарушения |
иммунологического |
надзора организма, происходят «сбои» в главной системе гистосовместимости, появляются «запретные» (форбидные) клоны Т-лимфоцитов (киллеров и хелперов), которые,
153
вступая в функциональную связь с В-лимфоцитами, инду цируют аутоиммунные процессы, разрушающие р-клетки поджелудочной железы. Кроме того,, ряд вирусов (коксаки, эпидемического паротита, краснухи и др.) обладают яв ным «тропизмом» к ^-клеткам, т. е. их атака приводит к разрушению |3-клеток и как следствие развитию абсолют ного дефицита инсулина. Возможны смешанные варианты развития СД I типа, т. е. ситуации, когда включаются аутоиммунный, а также и вирусный механизмы разруше ния р-клеток панкреатических островков (Лангерганса).
Локусы генома, регулирующие продукцию HLA-антиге- нов, расположены на коротком плече хромосомы 6, кото рые представляют собой всего лишь 1/1000 общего генома человека. Но здесь локализованы многие гены, олределягощи е клеточно-поверхностные антигены. Идентифицирова
ны 5 |
локусов: А, В, |
С, D и DR. |
Предполагается, |
что |
локус |
А контролирует |
20 антигенов, |
локус В — 32, |
ло- |
кус С — 6, локус D — 11 и DR — 7 антигенов гистосовмести мости. Разработаны точные методы определения в крови
антигенов главного |
комплекса гистосовместимости человека |
I и II классов: А, |
В, С, D. Наибольший риск развития СД |
I типа связан с локусами В (В8, Bi5), D (DR3, DR4), Da. Появление в крови HLA-антигенов двух локусов, напри
мер В8, В15, DR.3, увеличивает риск развития болезни в не сколько раз, а иногда в несколько десятков раз.
В ряде работ показано, что носительство HLA-антиге нов присуще популяциям населения различных этнических групп и географических регионов. Так, в западноевропей ских популяциях СД I типа ассоциируется с аллелями HLA-Bs и В15, в США — с HLA-B8. У больных инсулинза висимым диабетом в Японии наиболее часто определяется HLA-B54, между тем как у негров и мексиканцев — DRW4. Характерно, что носительство одного из антигенов (В8 или В15) превышает относительный риск заболеваемости СД в 2—27я раза, а одновременное их носительство — в 8 раз. Для европейцев и негров особо патогномоничным марке ром являются антигены локуса D, в частности DR3 и DR4. Обнаружение обоих антигенов повышает риск приблизи тельно в 5 раз, а одновременное носительство HLA-антиге-
нов локусов В (В8, В15 и BW62) и D (DR, DR4, Da) в раз личных сочетаниях может повысить риск в 50—100 раз.
Обнаружены HLA-антигены с протекторными свойствами. Для европейской, негритянской и мексиканской популяций такими защитными типами главного комплекса гнсгосовместимости являются DRW2, В7 и некоторые антигены
154
локуса А. Многие антигены имеют подтипы, например, локус генома хромосомы 6, регулирующий биосинтез анти генов DR4, представляющих собой суммарный комплекс, разделяющийся на подтипы (DR4_b DR4-2 и др.). И толь ко один из подтипов из множества определяет риск забо леть СД.
Таким образом, нммуногенетика, в частности определе ние Н LA-анти генов, открывает реальную перспективу фор мирования групп и степени относительного риска развития СД I типа. Эти достижения современной биологии особен но важно учитывать при изучении так называемых «ядерных или «информационных» семей», в которых имеется один или несколько больных СД I типа, особенно дети. Формирование групп риска на основе данных определения HLA-антигенов — это принципиально новая ступень про филактики диабета. Работы по изучению очень сложного
механизма аутоиммунного |
развития |
СД I типа, |
по мне |
нию специалистов, могут |
привести |
к открытию |
механиз |
ма, блокирующего развитие этой противоестественной ауто агрессии, разрушающей β-клетки и приводящей к разви тию СД. Это может обеспечить один из реальных путей профилактики СД I типа, прежде всего того подтипа, в основе патогенеза которого лежит аутоагрессия.
Развитие СД II типа не связано с главной системой гистосовместимости человека. Основной причиной этого ви да СД является ожирение. Жировая ткань как своеобраз
ный экран «блокирует» специфическое |
действие инсулина |
||
на ткани-мишени. |
В связи с этим |
эффективный |
путь |
его профилактики — это борьба с ожирением. |
форме |
||
Диагностика СД |
при выраженной |
клинической |
не составляет особых затруднений. По предложению груп пы экспертов ВОЗ во всем мире приняты сравнительно жесткие критерии СД по уровню глюкозы в крови, выяв ляемому с помощью унифицированного перорального теста толерантности к глюкозе. Утром натощак определяют уро вень сахара в капиллярной крови прямым глюкозоксидантным методом. Затем обследуемый per os принимает 75 г глюкозы в 250 мл воды в течение 5 мин, и через 2 ч вновь в капиллярной крови определяют концентрацию са хара. В табл. 7 приведено диагностическое значение ре зультатов перорального теста.
Этот тест используется при обширных эпидемиологиче ских исследованиях с целью выявления СД. При проведе нии теста толерантности к глюкозе следует помнить о том, что обследуемые лица должны находиться на привычном,
155
Т а б л и ц а 7 . Диагностическое значение результатов перорального теста при СД и нарушенной толерантности к глюкозе
|
Концентрация глюко |
Диагноз |
зы в капиллярной |
|
крови, ммоль,'Л |
Сахарный диабет: |
>6,7 |
натощак |
|
через 2 ч после нагрузки глюкозой |
|
Нарушение толерантности к глюкозе: |
>11.1 |
натощак |
>6,7 |
через 2 ч после нагрузки глюкозой |
7,8 |
Здоровые: |
|
натощак |
3,3—5,5 |
сложившемся ранее режиме питания и перерыв между последним приемом пищи (ужином) и определением са хара натощак должен составлять 12 ч. Это очень важно. Уменьшение этого срока может привести к ошибке. Опыт показывает, что при сомнительных случаях лучше 2—3 ра за дополнительно проверить, прежде чем поставить диа гноз СД. По данным ВОЗ, около 30%, лиц после постанов ки им диагноза СД находятся в стрессовом состоянии, из которого они долгое время не могут выйти. В связи с этим ошибочный диагноз чреват серьезными последствиями, особенно для эмоциональных натур. В развитии СД неза висимо от этиологического фактора, вызвавшего болезнь, главными «действующими лицами» являются гормоны пан креатических островков; инсулин, глюкагон, соматостатин и панкреатический полипептид. За миллионы лег эволю ции природа отобрала только один гормон — инсулин, спо собный утилизировать глюкозу и множество контринсулярных факторов, гормональных и метаболических агентов, действие которых направлено на поддержание в крови и тканях оптимального уровня глюкозы.
Инсулин образуется β-клетками из предшественника — проинсулина, состоящего из 86 аминокислот с молекуляр ной массой около 9000. Он синтезируется рибосомами гра нулярной эндоплазматической сети и включает три полипептидные цепи. Цепи А и В соединены С-пепгидом и дисульфидными мостиками. По канальцам эндоплазма тической сети проинсулин транспортируется в комплекс
Гольджи, |
где |
под влиянием протеолитических ферментов |
||
С-пептид отщепляется от |
проинсулина. |
Оставшиеся це |
||
пи А и |
В составляют молекулу инсулина, его молеку |
|||
лярная масса |
равняется |
6000. Инсулин |
и С-пептид в |
156
секреторных гранулах содержатся и эквимолекулярных количествах, что позволяет по уровню последнего в сыво ротке крови судить о секреции инсулина. Гранулы секрета представляют собой своеобразную форму депонирования инсулина. Суточная потребность здорового человека в ин сулине составляет около 50 ЕД. Резерв же его в подже лудочной железе равен 250 ЕД, что обеспечивает высокую надежность в регуляции углеводного обмена. Процесс вы свобождения инсулина из р-клеток называется эмиоцнтозом. Установлено, что к свободному концу В-пептида в молекуле проинсулииа присоединена полипептидная цепь из 23 аминокислот. Эта большая молекула проинсулина существует в период синтеза на полисомах.
Факторы и вещества, изменяющие секрецию инсулина, представлены в табл. 8.
Т а б л и ц а 8. Вещества и факторы, влияющие на секрецию инсулина
Стимулирующие секрецию Подавляющие секрецию
Глюкоза |
Гипогликемия |
Аминокислоты |
Стимуляция α-адренергических |
Триглицериды |
рецепторов |
Глюкагон |
Дифенин |
Гастрин |
Никотиновая кислота |
Секретин |
|
Панкреазимин |
|
Сульфаниламиды |
|
Стимуляция бета-адренергиче |
|
ских рецепторов |
|
Наибольшее стимулирующее влияние на секрецию ин сулина оказывает глюкоза, причем только D-глюкоза (L- глюкоза не проникает в β-клетки и не влияет на секре цию инсулина). Глюкоза усиливает продукцию гормона, вероятно, через рецепторы клеточной мембраны. Стимуля ция секреции инсулина глюкозой происходит, когда ее кон центрация в крови превышает 5,5 ммоль/л.
При резком ступенеобразном повышении уровня глю козы в крови, например при внутривенном ее введении с постоянной скоростью в течение 2—3 ч, секреция инсули
на |
носит |
двухфазный |
характер. Первая фаза продолжается |
не |
более |
5—10 мин. |
В это время происходит быстрая сек |
реция инсулина, в |
результате |
чего концентрация гормона |
в крови за первые |
3—5 мин |
повышается в 10 раз. В по |
157
следующие 5 мин уровень инсулина возвращается к ис ходным показателям. Если путем внутривенного введения поддерживать повышенную концентрацию глюкозы на по стоянно высоком уровне более 2 ч, то наступает вторая фаза секреции инсулина, которая характеризуется повы шением концентрации инсулина в течение 1—2 ч до мак симальных величин и остается на этом уровне до оконча ния перфузии глюкозы. В случае постепенного повышения уровня глюкозы в крови, например при пероральном прие ме углеводов, имеет место однофазное повышение концент рации инсулина.
Механизмы стимуляции секреции инсулина в настоя щее время реализуются, вероятно, следующим образом. Связываясь с рецепторами β-клетки, глюкоза активирует аденилагциклазу, вследствие чего в р-клетках накаплива ется циклический АМФ (цАМФ), который высвобождает ионы кальция из митохондрий в цитоплазму. Кроме того,
сама |
глюкоза |
подавляет выход кальция |
из |3-клеток. Все |
это |
приводит |
к повышению концентрации |
кальция в клет |
ке. Внутриклеточное повышение уровня кальция стимули рует транспортную микротубулярную систему р-клетки, по которой гранулы секрета быстро продвигаются к цитомем бране, и путем эмиоцитоза из них инсулин высвобождает ся в межклеточное пространство, а затем в капилляры. Циклический АМФ стимулирует секрецию инсулина и без участия кальция, но в присутствии кальция этот процесс происходит значительно активнее.
Некоторые аминокислоты, особенно аргинин, триглице риды, содержащие не более 8—10 углеводных атомов (среднецепочечные), и алкоголь также стимулируют секре цию инсулина. Гастроинтестинальные гормоны играют су щественную роль в физиологической стимуляции секреции инсулина. Характерно, что после приема пищи повышение концентрации инсулина крови предшествует подъему уров ня глюкозы крови, что обусловлено стимулирующим влия нием гастроинтестинальных гормонов на секрецию инсули на. Кроме того, пероральный прием глюкозы вызывает повышение концентрации инсулина крови на 70% боль ше, чем такое же количество глюкозы, введенное внутри венно. Это также объясняется дополнительным стимули рующим влиянием гастроинтестинальных гормонов, выде ляемых в ответ на прием пищи (рис. 43). Пока точно неизвестно, какой из гастроинтестинальных гормонов име ет ведущее значение в регуляции секреции инсулина на прием пищи. Наиболее вероятно, что им является GIP
158
Рис. 43. Колебания концентрации глюкозы (1) (в ммоль/л), глюкагона (2) (в пг/мл) и инсулина (3) (в мкЕД/'мл) в крови в течение суток у здоровых лиц, употребляющих смешанную пищу. Стрелками показано время приема пищи [Tasaka Y. et al., 1975].
(гастроинтестинальный подавляющий полипептид). Секре ция последнего в ответ на физиологический стимул (прием пищи) повышается в 2—4 раза, его вполне достаточно для стимуляции секреции инсулина. Другие гастроинтести нальные гормоны (например, секретин, холецистокинин) стимулируют секрецию инсулина в дозе, обычно значитель но превышающей физиологическую.
Секрецию инсулина стимулируют препараты сульфанилмочевины как при внутривенном, так и пероральном вве дении. При длительном их приеме этот эффект исчезает. Симпатическая нервная система также оказывает регули рующее влияние на секрецию инсулина: β-адренергическая стимуляция повышает, а α-адренергическая снижает сек рецию инсулина: Стимулирующее действие катехоламинов на секрецию инсулина реализуется через систему аденилатциклаза — цАМФ.
Секреция инсулина прекращается, если концентрация глюкозы в крови падает ниже нормы (3,5 ммоль/л). Этот важный механизм в обеспечении гомеостаза углеводного обмена, направленный против гипогликемии, поддержива ется одновременной гиперсекрецией таких гормонов, как глюкагон, СТГ и глюкокортикоиды, повышающих концент
159
рацию глюкозы в крови. Гипергликемия может возникать на фоне приема лекарственных препаратов, подавляющих секрецию инсулина. К ним относятся диазоксид, дифенин, никотиновая кислота и др.
Инсулин утилизируется и разрушается многими тканя ми, прежде всего печенью и почками. Его период полу распада составляет около 20 мин. Печень и почки разру шают около 80%, секретируемого инсулина, причем в пече ночной вене концентрация инсулина приблизительно в 2 раза ниже, чем в воротной вене. Процесс разрушения инсулина в печени происходит в два этапа. Вначале он катализируется глютатион-трансгидрогеназой, которая раз рывает дисульфидные связи в молекуле инсулина, и инсу лин распадается на составляющие цепи А и В. На втором этапе циркулирующие в крови цепи А и В быстро фраг
ментируются |
протеолитическими |
ферментами. |
Проинсулин |
и С-пептид |
также разрушаются в |
печени, но в |
значитель |
но меньшей степени, чем инсулин. Плазматическая мембра на адипоцитов содержит инсулинразрушающую систему ферментов, что может иметь физиологическое значение в модуляции действия гормона на клетки-мишени.
Инсулин влияет на многие ткани организма, но печень, мышцы и жировая ткань являются основными тканями-ми шенями физиологического действия инсулина, и поэтому их называют инсулинзависимыми тканями. Клетки мозга, поч ки, эритроциты, хрусталик не реагируют на инсулин, т. е. являются инсулиннезависимыми тканями. В табл. 9 пока заны основные физиологические эффекты инсулина.
Та б л и ц а 9. Физиологические эффекты инсулина
винсулинзависимых тканях
Действие Печень Жировая ткань Мышцы
Антикатаболи- |
↓Гликогенолиз |
↓Липолиз |
↓Распад белка |
|
ческое |
↓Глгоконеогенез |
|
↓Выход аминокис |
|
|
↓Кетогенез |
|
лот |
|
Анаболическое |
↑Синтез |
глико |
↑Синтез глице |
↑Поглощение ами |
|
гена |
|
рина |
нокислот |
|
↑Синтез |
жир |
↑Синтез жир |
↑Синтез белка |
|
ных кислот |
|
ных кислот |
↑Синтез гликогена |
160
На белки, жиры и углеводы инсулин оказывает анабо лическое и антикатаболическое действие, стимулируя на копление этих веществ в организме и подавляя их распад. Влияние инсулина на углеводный обмен заключается в стимуляции транспорта глюкозы через клеточные мембра ны мышечной и жировой ткани по градиенту концентрации. Поскольку в клетках мышечной и жировой тканей глюкоза превращается в гликоген и жир, соответственно градиент концентрации глюкозы всегда направлен внутрь этих кле ток и поэтому под действием инсулина глюкоза всегда поступает из крови в клетки этих тканей. В печени инсу лин, с одной стороны, стимулирует образование гликогена (гликогенез) из глюкозы, которая свободно проникает че рез плазматическую мембрану гепатоцита. С другой сторо ны, инсулин подавляет в печени образование глюкозы из гликогена (гликогенолиз), а также из аминокислот (неоглюкогенез), в основном из аланина. В результате этих основных эффектов инсулина концентрация глюкозыкрови снижается.
Инсулин усиливает транспорт аминокислот через плаз матические мембраны, стимулирует синтез белков и подав ляет протеолиз. Действие инсулина проявляется в основ ном на обмен белков в мышечной ткани. Инсулин стиму лирует биосинтез АТФ, ДНК и РНК, включение свободных жирных кислот (СЖК), циркулирующих в крови, в три глицериды адипоцитов и подавляет липолиз. Механизм этих реакций следующий. Повышая включение в адипоцит глюкозы, инсулин усиливает образование α-глицерофосфа та, который используется для этерификации свободных жирных кислот. Инсулин, активизируя синтез липопротеи новой липазы — фермента, гидролизирующего триглицери ды хиломикронов крови, способствует высвобождению СЖК из хиломикронов, а затем депонированию их в адипоцитах. Кроме того, инсулин подавляет в адипоците ак тивность гормонально-зависимой липазы (ее активность зависит также и от глюкагона), тем самым ингибирует образование в адипоцитах СЖК из триглицеридов и как следствие выход их в кровь.
Физиологическое действие инсулина начинается со свя зывания его молекулы высокоспецифичными рецепторами инсулинзависимых клеток, которые локализуются на их плазматической мембране. Инсулиновые рецепторы насы щаемы, поэтому степень связывания инсулина рецепторами и биологическая активность инсулина не прямо пропорцио нальны его концентрации в крови, а достигают максимума
П Заказ № 1604 |
161 |
|
только при его концентрации 20—30 мкЕД/мл. Молекула инсулина не разрушается в процессе взаимодействия с рецептором, и в этой реакции дисульфидные связи не при нимают участия. Инсулин, являясь первым носителем ин формации в гормональном эффекте, после связывания с рецептором передает сигнал внутрь клетки через второй носитель информации, который влияет на ферментативные процессы в клетке. Таким образом, гормон оказывает свое действие без проникновения внутрь клетки. Две фермент ные системы, связанные с цитомембраной, реагируют на воздействие инсулина с рецептором: система аденилатциклаза — цАМФ и система Na+, К+-АТФаза, активируе мая магнием. Инсулин стимулирует транспорт калия внутрь клетки. В свою очередь калий оказывает существенное влияние на потенциал клеточной мембраны и внутрикле точные ферментативные процессы. Инсулин также вызыва ет накопление магния в клетке, который активирует мно гие ферментные системы. Несмотря на твердо установлен ные указанные выше внутриклеточные эффекты инсулина, природа второго носителя информации в инсулиновом отве те пока не изучена.
В настоящее время концентрация инсулина в плазме определяется РИА-методом. Натощак концентрация ин сулина плазмы составляет 5—15 мкЕД/мл. Уровень инсу лина плазмы после еды или приема 50 г углеводов может повышаться в 5—10 раз по сравнению с таковым при опре делении натощак. Скорость секреции инсулина вне пи щевой нагрузки (базальная скорость) составляет 0,5— 1,0 ЕД/ч и увеличивается приблизительно в 5 раз после приема пищи. Среди регуляторных и контринсулярных гор монов доминирующую роль играет глкжагон.
Глюкагон — одноцепочечный полипептид, состоящий рз 29 аминокислот, имеет молекулярную массу 3485, разру шается рядом ферментов, включая амино- и карбоксипептидазы и химотрипсин. Фрагментированный ферментами глюкагон теряет свою биологическую активность. Секре ция глюкагона регулируется многими факторами, но глав ными из них являются глюкоза, аминокислоты, гастроин
тестинальные гормоны |
и симпатическая нервная система. |
В противоположность |
инсулину гипогликемия стимулирует, |
агипергликемия подавляет секрецию глюкагона. Прием
пищи, особенно белковой, увеличивает секрецию глюкаго на через стимуляцию секреции гастроинтестинальных гормонов, среди которых ведущая роль принадлежит панкреазимину. Симпатическая нервная система прямо или
162
косвенно повышаает секрецию глюкагона, что проявляется при эмоциональных стрессах, физических нагрузках и др. Секреция глюкагона подавляется соматостатином, что используется для лечения инсулинзависимого диабета, сопровождающегося гиперглюкагонемией. Кроме поджелудочной железы, глюкагон вырабатывается эндокринными клетка ми слюнных желез и тонкой кишки. Период полураспада глюкагона в крови около 10 мин. Глюкагон разрушается главным образом в печени и почках путем ферментатив ного разрыва пептидных связей.
Основной точкой приложения физиологического действия глюкагона является печень, а доминирующим эффек том — стимуляция продукции печенью глюкозы. Это действие на печень реализуется через два главных ме ханизма — стимуляцию гликогенолиза и активацию глюконсогенеза. Глюкагон связывается с рецепторами, лока лизованными на плазматической мембране гепатоцита, и активирует фермент аденилатциклазу. Циклический АМФ превращает неактивную фосфорилазу В в активную фосфорилазу А, участвующую в процессе гликогенолиза. Повышая внутриклеточное содержание цАМФ, глюкагон тем самым активирует ряд важных ферментов, катализи рующих глюконеогенез и ингибирующих ключевые фер менты гликолиза. Другой точкой приложения действия глюкагона является жировая клетка (адипоцит). Глюка гон, кроме того, стимулирует гидролиз триглицеридов до глицерина и жирных кислот. Этот эффект опосредуется через цАМФ, который активирует гормонально-зависимую липазу. В результате в крови повышается уровень свобод ных жирных кислот, которые превращаются в печени в кетоновые тела. В фармакологических дозах глюкагон стимулирует гликогенолиз в сердечной мышце, повышая сердечный выброс и частоту сердечных сокращений; вызы вает расширение артериол, снижая периферическое сопро тивление; уменьшает агрегацию тромбоцитов, моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию гастрина, панкреазимина и панкреатических ферментов. Глюкагон сти мулирует секрецию таких гормонов, как инсулин, катехол амины, СТГ и кальцитонин. Кроме того, он стимулирует секрецию воды и электролитов.
Базальная концентрация глюкагона натощак состав
ляет в норме 50—70 пг/мл. Концентрация |
глюкагона воз |
||
растает после приема |
пищи, особенно белковой, |
а также |
|
в процессе голодания. Гиперглюкагонемия |
характерна для |
||
инсулинзависимого СД, |
при котором прекращается |
продук |
11* |
163 |
ция инсулина β-клетками, а также для хронической пече ночной и почечной недостаточности. Предполагается, что гипергликемия и кетонемия, наблюдаемые у этих больных, обусловлены, хотя бы частично, гиперпродукцией глюка гона.
Инсулину и глюкагону принадлежит основная роль в поддержании гомеостаза глюкозы, белков и жиров в орга низме. Благодаря своим противоположным влияниям на обмен веществ эти гормоны позволяют поддерживать по стоянное и адекватное снабжение тканей энергетическими субстратами (глюкозой, СЖК и аминокислотами) как в интервалах между приемами пищи, когда используются депонированные энергетические субстраты, так и во время приема пищи, когда избыточный для сиюминутной метабо лической потребности поток энергетических субстратов на правляется в депо (печень, мышечную и жировую ткань). Глюкоза поглощается в организме главным образом моз гом, причем для его нормального функционирования ин тенсивность потока глюкозы в ткань мозга должна быть постоянной. Это обеспечивается в норме относительно по стоянной концентрацией глюкозы крови. Около 70%, глю козы, метаболизируемой организмом в течение дня до дву окиси углерода и воды, приходится на долю клеток мозга.
Инсулин и глюкагон являются ключевыми гормонами в поддержании гомеостаза глюкозы в крови. Если уровень сахара в крови падает (например, при длительном интер вале между приемами пищи или голодании), то следует снижение секреции инсулина и повышение глюкагона. В отсутствие инсулина усиливаются липолиз и протеолиз, что приводит к повышенному поступлению в кровоток СЖК и аминокислот. Синхронно возрастает продукция глюкозы печенью вследствие утраты тормозящего влияния инсулина на гликогенолиз и глюконеогенез и стимулирующего дей ствия глюкагона на гликогенолиз. Эти реакции в итоге по вышают степень гликемии.
Увеличение концентрации глюкозы крови во время приема пищи стимулирует секрецию инсулина, но подавля ет продукцию глюкагона. Это приводит к снижению гли кемии через механизмы, противоположные тем, которые срабатывают при голодании. Подъем уровня инсулина кро ви влечет за собой торможение липолиза, стимуляцию син теза белков и снижение катаболизма белков в мышечной ткани до аминокислот, используемых в качестве субстрата в глюконеогенезе. Поглощение глюкозы инсулинзависимы ми тканями также усиливается. Подавление секреции глю-
164
кагон в свою очередь приводит к снижению липолиза,
глюконеогенеза и гликогенолиза. |
что соматоста- |
Соматостатин. Ранее было показано, |
|
тин гормон, тормозящий высвобождение |
гипофизарного |
СТГ, подавляет секрецию многих гипофизарных и экстрагипофизарных гормонов, в том числе и таких кишечных гормонов, как гастрин, секретин, холецистокинин, мотилин и вазоактивный интестинальный пептид. Соматостатин, первоначально выделенный из гипоталамуса, в последую щем был обнаружен и в других отделах мозга. Высокая концентрация иммунореактивного соматостатина выявлена также в определенном типе паракринно-эндокринных кле ток слизистой оболочки желудка и кишечника и в подже лудочной железе [Elkeles R., 1985]. Учитывая быстрый клиренс соматостатина из кровообращения и необходи мость относительно высоких доз его для получения тормо зящих эффектов, можно полагать, что он, по-видимому, выступает в качестве местного гормона, звена паракринной системы.,
Соматостатин — тетрадекапептид, в положениях 3 и 14 содержит два цистеиновых остатка. Циклическая форма его оказывает более сильное ингибирующее влияние на секрецию СТГ и инсулина. Кроме того, в поджелудочной железе он также ингибирует паракринным путем секрецию глюкагона. На инсулин этот пептид оказывает действие в течение обеих фаз высвобождения гормона, стимулирован ного глюкозой, толбутамидом, глюкагоном или секрети ном. В связи с' коротким периодом полураспада (прибли зительно 4 мин) это тормозящее влияние обратимо вскоре после прекращения инфузии. Угнетая секрецию глюкагона, соматостатин уменьшает концентрацию глюкозы в крови за счет уменьшения гликогенолиза. Однако после длитель ной инфузии соматостатина наблюдается гипергликемия вследствие периферической утилизации глюкозы из-за де фицита инсулина, секреция которого угнетается соматостатином.
Итак, очевидны сложнейшие отношения между гормо нами, участвующими в регуляции углеводного обмена: с одной стороны, инсулин, единственный в природе фактор, утилизирующий глюкозу, с другой стороны, имеется ряд контринсулярных или регуляторных гормонов и иной при роды факторов, поддерживающих гликемию. Их нельзя назвать антагонистами. Напротив, действие множества различных по механизму действия факторов направлено в одном направлении, подчинено одной цели — поддержанию
165
уровня гликемии, уровня биоэнергетики, адекватного для организма в конкретной ситуации. Оптимальным уровнем гликемии у здорового человека натощак являются хорошо известные константы — 3,3—5,5 ммоль/л. Но за этими циф рами стоит «титаническая» работа сложнейшей функцио нальной суперсистемы, поддерживающей гликемию. С по мощью различных гормонов регуляторная система через глюконеогенез, используя различные биохимические суб страты, поддерживает уровень гликемии.
Итак, в основе сахарного диабета лежат глобальные метаболические нарушения, сопровождающиеся дефицитом биоэнергетики. Ткани, несмотря на высокий уровень глю козы в крови, испытывают нарастающий «энергетический голод», получивший определение «голод среди изобилия». Мы отмечали, что при СД за первым витком нарушения энергетического баланса — изменением углеводного обме на— в качестве компенсации включаются другие метабо лические пути выработки энергии, в частности пути ути лизации таких биосубсгратов, как жиры и белки. Целесо образно привести современные данные о реализации указанных метаболических путей у здоровых добровольцев практически при исключении из диеты глюкозы. При дефи ците глюкозы как биосубстрата энергии организм с по мощью «гормонального канала» включает другие источни ки энергии. Н. Gerich и соавт. (1976), К. Unger (1983)
провели оригинальные исследования на добровольцах с лишней массой тела (+100% идеальной массы и более) с нормальным углеводным обменом по внутривенному те сту к глюкозе, нормальным уровнем ГГГ, тироксина и трийодтиронина. До эксперимента в течение 4—7 дней они получали сбалансированную диету с общим калоражем 2500 ккал. Затем в течение 6—8 нед добровольцы голода ли, получая ежедневно таблетки, содержащие хлориды натрия и калия, и не менее 2 л воды. В первые 3—5 дней падает концентрация инсулина и затем стабилизируется на этом уровне. Содержание трийодтиронина заметно сни жается, между тем как секреция глюкагона именно в пер вые 3—5 дней достигает максимального уровня, затем, несколько снижаясь, стабилизируется. Уровень СТГ, слег ка повышаясь, постепенно снижается. Концентрация глю козы на таком гормональном фоне снижается с 5 до 3,5 ммоль, в то время как уровень СЖК возрастает, но особенно резко активизируются процессы β-окисления,— значительно повышается содержание ацетоацегата и β-гид- роксибутирата. Характерно, что приблизительно 100—
166
150 ммлоь в день гидроксибутирата и ацетоуксусной кислоты продуцируются организмом, а избыток неутилизированных субстратов выводится с мочой. Добровольцы худели. Голодание активизировало катаболизм не только за счет липолиза, но и протеолиза, прежде всего белков скелетных мышц. Введение голодающим в течение 4— 6 нед инсулина (20 ЕД в течение суток) быстро и карди нально изменило гормонально-метаболический «фон».
В этой связи особый интерес представляют данные ис
следований, посвященных изучению |
катаболизма |
белков |
у голодающих добровольцев [Jaki Г. |
et al., 1975]. |
Судя |
по выходу β-гидроксибугирата и ацетоацетата, наиболее активный протеолиз белков происходит в мышцах пред плечья и практически не меняется в почках и мозге. Выявлено значительное повышение соотношения лактата и пирувата в крови, оттекающей от мышц предплечья го лодающих добровольцев. Следовательно, при голодании, резком ограничении приема с пищей углеводов происходит распад белков и через цикл Кори аминокислоты, прежде всего аланин, используются в печени на биосинтез глюко зы. Длительное голодание в течение 21 дня приводит к снижению соотношения β-гидроксибутирата и ацетоацетата в артериальной и венозной крови, оттекающей от мышц предплечья, и редукции их объема, снижению экскреции с мочой азота, что свидетельствует о торможении процессов глюконеогенеза в печени. Вероятно, это выражение слож ных процессов защитно-адаптационных реакций организма, оберегающих его от разрушения, регулируется прежде все го гормонами. Характерна реакция в такой ситуации орга низма на введение различных гормонов. Так, перфузия 0,1 мг глюкагона в сутки в течение 4 дней длительно го лодающим больным сопровождается резким возрастанием соотношения p-гидроксибутирата и ацетоацетата. Синхрон но уменьшается экскреция главного метаболита белкового обмена — азота, свидетельствующего о значительном сни жении процессов глюконеогенеза в печени. Введение ин сулина (всего 20 ЕД в сутки) повышает уровень этих кис лот, но ингибирует их экскрецию с мочой, что стимулиру ет утилизацию и тем самым общий анаболический эффект. По особенно резко возрастает в крови уровень β-гидрокси- бутирата и ацетоацетата при назначении голодающим в течение 7 дней 200 г белковой пищи. Трийодтиронин и гид рокортизон значительно снижают их уровень в крови, но стимулируют экскрецию с мочой.
Очевидно, инсулин является мощным фактором регу
167
ляции не только углеводного, но и жирового, и белкового обмена. Прием 150 г глюкозы в сутки (по 37,5 г через каждые 6 ч в течение 7 диен), снижая уровень инсулина, резко повышает в крови содержание различных субстратов глюконеогенеза. И, судя по сниженной их экскреции с мо чой, такая инфраструктура питания повышает эффектив ность утилизации эиергетических субстратов тканями: прием 150 г глюкозы в день способствует накоплению 14 г белка,— таков анаболический эффект системы глюкоза — инсулин. Белковая же диета, резко стимулируя секрецию глюкагона, повышает уровень глюкозы в кровн на 150% -
При СД дефицит инсулина индуцирует первый виток нарушений углеводного обмена — распад гликогена, проис ходящий прежде всего в печени, кардиомиоцитах. Это на чало катаболического синдрома, генерализованного процес са. Поскольку у больных диабегом при дефиците инсулина глюкоза не усваивается, то развиваются гипергликемия, глюкозурия, полиурия, глубокие нарушения водно-электро литного обмена. В тканях наступает энергетический голод. Из них идет мощный сигнал в систему, поддерживающую биоэнергетику организма. Система мобилизует липолиз СЖК и, наконец, индуцирует протеолиз белков до амино кислот, которые через глюконеогенез используются для биосинтеза глюкозы. Но при дефиците инсулина резко ингибированы процессы аэробного окисления, анаэробного гликолиза, |3-окисления, что влечет за собой накопление метаболитов, являющихся основными факторами риска развития атеросклероза, диабетических микро- и макроангиопатий. Таким образом, дефицит инсулина индуцирует ряд гормонально-метаболических изменений, которые при водят к поражению практически всех органов и тканей.
Нами проведено определение циркадианных ритмов раз личных гормонов у 27 больных СД I типа, средний воз раст которых составлял 22 ±9 лет, продолжительность бо лезни—7±4 года. Практически без динамики на исходно низком уровне сохраняется ритм С-пептида, и это законо мерно наблюдается у больных с низкой остаточной функ цией |3-клеток и указанной продолжительностью болезни (рис. 44). Выраженные изменения претерпевает суточная секреция таких мощных контринсулиновых гормонов, как кортизол и СТГ (рис. 45). Значительные изменения пре терпевает гипофизарно-тиреоидная система, характеризую щаяся резким угнетением секреции Т4 и Т3 (рис. 46). Снижение амплитуды ритма секреции тестостерона (рис. 47) проходило на фоне монотонного ритма секреции
168
Рис. 44. Суточные ритмы С-пептида (1) (в нг/мл) у больных- СД I типа и иммунореактивного инсулина (2) (в мкЕД/мл) у здоровых
лиц.
Рис. 45. Суточный ритм концентрации СТГ (в нг/мл) в крови у боль ных СД (1) и в норме (2):
а—прием пищи; б —работа; в —сон [Lundbaeck К., 1973].
ФСГ и ЛГ (рис. 48). Такая динамика секреции гонадо тропных гормонов гипофиза, половых гормонов характерна для гипогонадотропного гипогонадизма. Между тем можно било ожидать сниженную секрецию гормонов перифериче ских желез; по принципу обратной связи следовало бы ожидать повышения секреции ФСГ, ЛГ и ТТГ (рис. 49). Однако обратная связь у больных СД не сработала. Воз можно, значительные метаболические изменения, происхо дящие в организме больных, оказывают сильное дезинте грирующее влияние на гипоталамические центры и надги-
169
Рис. 46. Суточные ритмы Т4 (в нмоль/л) (а) и Т3 (в нмоль/л) (б) у больных СД I типа (1) ив контрольной группе (2).
Рис. 47. Циркадианный ритм тестостерона (в нг/мл) у больных СД I типа (1) и в контрольной группе (2).
поталамические структуры, ответственные за регуляцию секреции рилизинг-гормонов, прежде всего ЛГ-РГ и ТРГ. Известно, что у больных СД глубокие изменения претерпе вают дофамин-, норадреналин- и серотонинергические си стемы гипоталамуса, что не может не оказывать влияния на функции гипоталамо-гипофизарного комплекса и на реализацию длинной обратной связи с периферии в центр.
Наши данные согласуются с результатами других авто ров, изучающих гормонально-метаболические нарушения у больных СД. Так, показана прямая корреляция между
170
Рис. 49. Суточный ритм ТТГ (в мкЕД/мл) у больных СД I типа (1) и в контрольной группе (2).
циркадианными ритмами секреции инсулина, глюкозы и С-пептида [Asplin С. et al., 1979; Nicolau G. et al., 1983].
При этом прослежено, что указанные ритмы сохраняются до глубокой старости, хотя и имеет место снижение толе рантности к глюкозе, обусловленное относительной рези стентностью к инсулину [De Fronzo R., Ferannini E., 1982].
Недостаточность инсулинпродуцирующей функции подже лудочной железы сопровождается также изменениями ди намики секреции гормонов в кровь. W. Bruns и соавт. (1982), изучая суточные ритмы концентрации инсулина и глюкозы у 21 больного неосложненным СД 1 типа, показа ли, что на фоне резко выраженной недостаточности инсу-
171
лина в крови характер секреции его оставался монотон ным, т. е. циркадианный ритм отсутствовал. Исчезал и циркадианный ритм концентрации глюкозы в крови. При этом отмечена тесная связь между уровнем глюкозы в крови и режимом введения инсулина у обследуемых боль ных, особенно ранним утром и вечером. Авторы считают, что существуют критические периоды (утро, вечер) для назначения терапии и приема пищи, что является одним из конкретных примеров использования биоритмологиче ских данных для оптимизации инсулинотерапии. Концент рация С-пептида в крови у больных СД I типа, так же как и у наблюдаемых нами пациентов, была очень низка;
циркадианный ритм не определялся. |
утра |
|
той |
Сахарный диабет, как правило, сопровождается |
|
циркадианных ритмов концентрации в крови |
ФСГ, |
|
ЛГ, |
иммунореактивного кальцигонина [Zeidler A. |
et al., |
1981; Emmertsen К. et al., 1983]. У больных СД I типа,
осложненным невропатией, исчезает циркадианный ритм мелатонина. Вместе с тем суточные ритмы секреции ПРЛ, тестостерона, кортизола сохраняются. У больных СД I ти па, осложненным импотенцией, помимо ритмов ФСГ и ЛГ, исчезал и циркадианный ритм ПРЛ в крови (рис. 50). Суточная динамика инсулина, глюкозы, тестостерона у этих больных не изменялась. При обследовании 30 жен щин, больных СД II типа, были получены характерные для нормы хронограммы суточных ритмов инсулина и глюкозы крови [Bruns W. et al., 1982]. Сохранены также циркадианные ритмы уровней ТТГ, тиреоидных гормонов,
АКТГ и кортизола [Nicolau G. et al., 1984].
Очевидно, что циркадианные ритмы различных гормо нов у больных СД прямо зависят от продолжительности болезни, осложнений, степени нарушений функциональных систем. В связи с этим результаты различных исследова телей могут значительно отличаться и их прямое сравне ние некорректно. Приведем два примера из нашей клини ческой практики.
Больной Е., 20 лет, |
болен |
с |
1981 |
г. В эндокринологическом отде |
|||||
лении терапевтической |
клиники |
I |
ММИ находился с 28.08.87 по |
||||||
29.09.87 г. с диагнозом: СД I типа, |
тяжелого |
течения, в |
фазе |
деком |
|||||
пенсации; |
диабетическая |
ангиопатия |
|
сетчатки; |
липоидный |
некробиоз |
|||
передней |
поверхности правой |
голени |
и |
внутренней поверхности |
правой |
руки. При поступлении жалобы на слабость, потливость, учащенное
мочеиспускание, |
ухудшение |
зрения. |
При |
объективном |
обследовании |
|||
общее состояние удовлетворительное. Рост 182 см, масса |
тела |
72 кг. |
||||||
Данные |
лабораторно-инструментальных |
методов |
исследования: |
инсу- |
||||
линсвязывающая способность сыворотки 23,5%; гликемический про- |
|
|
172
Рис. |
50. Суточные |
ритмы |
концентрации в крови |
ПРЛ (в нг/мл) (I), |
||||
ЛГ |
(в |
мкЕД/мл) (II), ФСГ |
(в |
мкЕд/мл) (III), |
тестостерона |
(в нг/мл) |
||
(IV) |
и |
глюкозы (в |
млмоль/л) |
(V) у больных |
СД |
молодого |
возраста |
|
г импотенцией (а) |
и без нее (б). Заштрихованные |
столбики |
— время |
|||||
|
|
|
сна [2eidler A. et al., 1981]. |
|
|
|
Рис. 51. Циркадианный ритм концентраций контринсулярных гормонов.
I—кортизол (в нмоль/л); II — СТГ (в нг/мл); III—глюкагон (в пг/мл) в плазме крови больного Е. в условиях традиционной инсулинотералии (а) и при использований дозатора инсулина (б).
Рис. 52. Циркадианные ритмы концентраций контринсулярных гормо нов.
1—-кортизол (в нмоль/л); 2 — СТГ (в нг/мл); 3 — глюкагон (в пг/мл) в кро ви больного М .
филь от 1—2.09.87 г.: 20.00 — 11,4 ммоль/л; 23.00— 11,1 ммоль/л;
03.00— 11,7 ммоль/л; 07.00 — 15,4 ммоль/л; 09.00 — 12,0 ммоль/л;
11.00—16,6 ммоль/л; |
17.00 — 11,7 |
ммоль/л; глюкозурический |
профиль |
|||
от 02.09.87 г.: I порция — 10,85 г; II — 8,4 г; III—сахара нет; IV — |
|
|
|
|||
2,05 |
г.; V—сахара нет. Заключение окулиста: диабетическая |
ангио |
||||
патия сетчатки. |
|
|
|
|
|
|
|
В клинике на фоне проводимой инсулинотерапии |
состояние |
боль |
|||
ного |
улучшилось, что выражалось в увеличении массы |
тела на |
2 |
кг; |
||
при |
выписке жалоб |
не предъявлял, |
уровень глюкозы в |
крови |
в |
тече- |
174
ние суток был в пределах 6,6—10,3 |
ммоль/л, инсулинсвязывающая |
||||||||
способность |
сыворотки |
равна |
17,1%. |
Для |
эффективности |
лечения |
спу |
||
стя |
месяц |
больной |
был повторно |
госпитализирован |
на |
3 дня. |
При |
||
этом |
повторно исследовалось |
содержание |
СТГ, кортизола, глюкагона |
||||||
в плазме |
в течение |
суток. |
Результаты |
исследований |
представлены |
на |
рис. |
51. |
Полученные |
данные |
гормонально-метаболического |
контроля |
позволили |
сделать вывод |
о большей эффективности инсулинотерапии |
инъектором по сравнению с традиционной. |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
Больной М., 16 лет, болен с марта 1987 г. В эндокринологическом |
||||||||||
отделении |
факультетской терапевтической |
клиники |
1 |
ММИ |
находился |
||||||
с 20.05.88 |
по |
06.06.88 |
г. |
с диагнозом СД I типа, |
средней тяжести, |
в |
|||||
фазе |
декомпенсации. |
При |
поступлении |
больной |
предъявлял |
жалобы |
|||||
на |
выраженную |
слабость, |
сонливость, |
сухость во |
рту. |
При |
объектив |
||||
ном |
обследовании: общее |
состояние |
удовлетворительное. |
Рост |
185 |
см, |
масса тела 76 кг. Кожные покровы обычного цвета, чистые, несколько суховатые. При осмотре невропатологом и окулистом патологических
изменений |
не |
выявлено. Данные лабораторно-инструментальных |
мето |
дов обследования: гликемический профиль от 04.06.88 г.: 08.00 — |
|
||
7,6 ммоль/л; 14.00 — 7,0 ммоль/л; 18.00 — 8,9 ммоль/л; 23.00 — |
|
||
6,4 ммоль/л. |
Циркадианные ритмы СТГ, коргизола, глюкагона |
пред |
|
ставлены на рис. 52. |
|
||
Очевидно, что даже в начальных стадиях СД I типа, |
|||
несмотря |
на |
компенсацию углеводного обмена, сохраня |
|
ется нарушение секреции контринсулярных гормонов. |
лю |
||
Гипергликемия часто диагностируется у пожилых |
дей с нормальным уровнем инсулина в крови. При этом циркадианные ритмы иммунореактивного инсулина, глю козы и С-пептида в крови сохраняются. Нормальный су точный ритм концентрации инсулина в крови у пожилых людей с гипергликемией натощак свидетельствует о том, что начало развития СД у них является следствием повы шения резистентности к инсулину. Наличие нормального циркадианного ритма С-пептида у таких больных позволя ет предположить, что поджелудочная железа продуцирует достаточное количество инсулина, концентрация которого в течение суток прямо коррелирует с концентрацией глю козы в крови.
Группой авторов показано [Nicolau G., et al., 1983, 1984], что циркадианные ритмы иммунореактивного ин сулина, С-пептида и глюкозы у пожилых больных СД II типа имеют сезонный характер (рис. 53). У больных СД II типа (мужчин 49, женщин 51) в возрасте 77±8 лет определялся циркадианный ритм иммунореактивного инсу лина и С-пептида весной, летом, осенью и зимой. Все об следуемые находились на стереотипном больничном режи ме, с трехразовым питанием: завтрак в 08.30, обед в 13.00 и ужин в 18.30. Пища была практически идентична в те чение года. Оказалось, что при наличии ритмов иммуно-
175
реактивного инсулина и С-пептида акрофаза этих гормонов обнаруживалась осенью и зимой. При равных условиях у мужчин секреция гормонов удерживается на более высо ком уровне. На рис. 54—56 показаны хронограммы глюко зы, иммунореактивного инсулина и С-пептида у пожилых больных СД II типа и лиц того же возраста, не страдаю щих СД. На рис. 57—60 хорошо видны позитивные резуль таты коррекции секреции глюкозы, иммунореактивного инсулина и С-пептида с помощью диеты или таблетированных сахароснижающих препаратов.
Ключевыми факторами, на которых базируется лечение и профилактика как острых (комы), так и поздних диабе тических осложнений (микро- и макроангиопатия, нейро патия и др.), являются диета, физические нагрузки, таблетированные сахароснижающие препараты, инсулин, система самоконтроля. Вместе с тем следует особо подчеркнуть,
176
Рис. 53. Суточная хроно грамма концентрации ин сулина (в мкЕД/мл) у по жилых мужчин (1) и по
жилых |
женщин |
(2) |
зимой |
(I), |
весной |
(II), |
летом |
(III) |
и осенью |
(IV). |
Тем |
ная часть оси абсцисс — время сна [Nicolau G. et al., 1984].
что даже идеально подобранная сахарсодержащая терапия и оптимально скорректированный углеводный обмен не предупреждают гормонально-метаболических изменений. Хорошо подобранная терапия резко «сужает», но не «обру бает» полностью этот метаболический «шлейф». Среди
Рис. 54. Циркадианный ритм
уровня |
глюкозы (в ммоль/л) |
|||||
в |
крови |
больных |
СД |
II |
ти |
|
па |
(I) |
и |
в |
контрольной |
||
группе |
(2) |
[Nicolau |
G. |
et |
al., 1984].
12 Заказ № 1504 |
177 |
Вис. 55. Циркадианный ритм
концентрации |
инсулина (в |
|
мкЕД/мл) в |
крови |
боль |
ных СД II типа (1) и в |
||
контрольной |
группе |
(2) |
[Nicolau G. et al., 1984]. |
|
Рис. |
56. |
Циркадианный |
ритм |
|
концентрации |
С-пептида |
(в нг/мл) в |
|
крови |
больных СД II ти |
па (1) и в контрольной группе (2) [Nicolau G.
et al., 19:84].
метаболитов накапливаются факторы риска развития со судистых осложнений: липиды низкой и очень низкой плотности, гликолизированные белки и липиды, мукополисахариды и другие вещества, которые в итоге приводят к генерализованному ускоренному атеросклерозу крупных сосудов (аорты, сосудов сердца, мозга, почек, конечно стей), изменению капилляров с деформацией базальных мембран, развитию осложнений, ранней инвалидизации, высокой летальности.
Комплексная терапия больных СД сложна и включает несколько групп лекарственных препаратов, в том числе иммуномодуляторы, иммунодепрессанты. Последние исклю чительно перспективны в лечении, в частности больных СД I типа. Назначение в комплексной терапии иммунодепрес-
178
Рис. 57. Циркадианный ритм концентрации глюкозы (в ммоль/л) в крови пожилых больных с ранним СД II типа, принимавших перо рально гипогликемические препараты (1) или находящихся только на диете (2) [Nicolau G. et al., 1984].
Рис. 58. Циркадианный ритм уровня инсулина (в мкЕД/мл) в крови пожилых больных с ран ним СД II типа, прини
мавших |
перорально |
ги |
|
погликемические |
препа |
||
раты |
(1) или |
находя |
|
щихся |
только |
на |
дие |
те (2) [Nicolau G. et al., 1984].
сантов позволяет ингибировать не только деструкцию
β-клеток в дебюте заболевания, но и способствует подав лению иммунной компоненты сложного патогенеза СД, ингибированию генерализованного агрессивного иммунно го «фона», на котором реализуется действие гормональнометаболических факторов риска осложнений диабета.
179
Рис. 59. Циркадианный ритм концентрации С-пептида (в нг/мл) в крови пожилых больных
сранним: СД II типа,
принимавших |
перораль |
|
но |
гииогликемические |
препараты (1) или на
ходящихся |
только |
на |
диете (2) |
[Nicolau |
G. |
et al., 1984]. |
|
Рис. 60. Хронограмма концентраций глюкозы (в ммоль/л) (А), инсу лина (в мкЕД/мл) (В) и С-пептида (в пмоль/мл) (С) у больных
СД II типа до (1) и после (2) лечения инсулином. Стрелки—прием пищи [van Cauter Е., Aschoff J., 1985].
Вэтой связи нам представляется уместным привести
результаты иммунодепрессантной терапии |
больных СД |
I типа, полученные нами в клинике эндокринологии I ММИ |
|
им. И. М. Сеченова. |
опыт лечения |
В 1988—1989 гг. нами проведен первый |
больных инсулинзависимым СД иммунодепрессантами. В качестве последнего был выбран азатноприн. Препарат был назначен 12 больным в дозе 2 мг/кг массы в сутки, курс лечения составил 5—б мес. Лечение проводилось под еженедельным контролем числа лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Только у 1 больного отмечен побочный эф фект в виде снижения числа лейкоцитов в периферической крови, нивелированный снижением дозы препарата. Клини ческая характеристика больных и результаты лечения представлены в табл. 10.
Т а б л и ц а |
10. Клиническая характеристика больных, леченных |
|||||
|
|
азатиоприном в дозе 2 мг/кг в сутки |
|
|
||
|
|
|
|
Длитель |
С-лептид, нг/мл |
|
|
Возраст |
Длитель |
Экспрессия |
ность |
||
|
|
|
||||
Больные |
ность |
антигенов |
клиниче |
|
|
|
годы |
заболевания, |
III.A-DR |
ской ре- |
до лечения |
после |
|
|
|
мес |
|
мисии, |
||
|
|
|
|
мес |
|
лечении |
с. Ф. |
32 |
5 |
DR1,3 |
24 |
0,4 |
1.2 |
э. а. |
19 |
3 |
DRl,4 |
12 |
0,5 |
1,4 |
п. р. |
25 |
2 |
DR3,7 |
7 |
0,4 |
1,6 |
м. к. |
36 |
3 |
DR3 |
4 |
0,3 |
0,9 |
Е. И. |
23 |
4 |
DR3,7 |
4 |
0,2 |
0,7 |
Г. 3. |
24 |
1 |
DR4 |
4 |
0,3 |
0,1 |
д. у. |
24 |
12 |
DR4,7 |
— |
0,2 |
0,6 |
Т. А. |
25 |
24 |
DRl,4 |
— |
0 |
0,2 |
О. г. |
27 |
16 |
DR3 |
— |
0,2 |
0,5 |
д. ш. |
18 |
36 |
DR3,4 |
— |
0,1 |
0,4 |
А. Г. |
19 |
18 |
DR4 |
— |
0,1 |
0,4 |
И. д. |
32 |
19 лет |
DR1,4 |
— |
0 |
0 |
Клиническая |
ремиссия |
развивалась у 6 (50%) больных |
||||
с сохраненной остаточной |
функцией β-клеток на |
2-м или |
3-м месяце приема препаратов. Длительность ремиссии со ставляла 24 мес, более 12 мес, 7 мес (через 4 мес после окончания курса лечения больная И. Р. забеременела и мы сочли необходимым назначить дробную инсулинотерапию в суточной дозе 10—12 ЕД) и у 3 больных 4 мес.
181
У 6 больных с возникшей клинической ремиссией отмече но повышение содержания С-пептида до нормальных цифр, изначально сниженное. У больных с исходным нулевым уровнем С-пептида клиническая ремиссия не развивалась, однако уровень С-пептида повысился в среднем до 0,2 ± 0,04 нг/мл, что позволило уменьшить дозу вводимого ин сулина. У больных с развившейся ремиссией заболевания на фоне лечения азатиоприном продолжительность диагно стированного инсулинзависимого СД от 2 до 6 мес, осталь ные от 1 до 3 лет, один из них 19 лет. Таким образом, наше исследование подтверждает целесообразность приме нения иммунодепрессантов в комплексной терапии инсу линзависимого СД. Приведем примеры клинических наблю дений.
Больной А., 19 лет. Диагноз: СД 1 типа в фазе ремиссии. |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
Страдает |
СД |
I типа с июня 1989 г., |
когда впервые |
стал |
ощущать |
|||||||||||||||
сухость |
во |
рту, |
жажду, |
общую |
слабость, |
полиурию, |
потерял |
в |
массе |
|||||||||||
5 кг за 1 месяц. При обследовании |
выявлены |
гликемия |
и |
глюкозурия. |
||||||||||||||||
Сахар крови: |
|
|
08.00—10,3 ммоль/л; 11.00—5,7 ммоль/л; 14.00 — |
|
|
|
|
|||||||||||||
3.5 ммоль/л; 17.00 — 9,1 |
ммоль/л; 20.00 —5,1 |
ммоль/л; |
сахар |
мочи |
— |
|||||||||||||||
18 г/сут. После |
|
проведенной |
дробной |
инсулинотерапии |
уровень |
сахара |
||||||||||||||
крови нормализовался: |
08.00 — 6,7 ммоль/л; 11.00—8,2 ммоль/л; |
|
|
|
||||||||||||||||
14.00—4,6 ммоль/л; 17.00—7,0 ммоль/л; 20.00 |
— |
7,4 |
ммоль/л; |
|
глюко- |
|||||||||||||||
зурии пет; С-пептид—0,5 |
нг/мл; глюкагон |
— 110 пг/мл; СТГ |
— |
|||||||||||||||||
1,18 нг/мл; кортизол — 458 нмоль/л; при HLA-типировании выявлена |
||||||||||||||||||||
экспрессия антигенов HLA-DR, и DR4 |
(рис. 61). На фоне дробной |
|||||||||||||||||||
инсулинотерапии |
и |
хорошей |
компенсации |
СД |
был |
назначен |
азатио- |
|||||||||||||
прин |
в |
суточной |
|
дозе 2 мг/кг массы тела под еженедельным |
контро |
|||||||||||||||
лем |
показателей |
периферической крови и сахара крови. Через |
1 |
мес |
||||||||||||||||
приема |
препарата |
|
произошло снижение уровня сахара, что позволило |
|||||||||||||||||
уменьшить |
дозу |
инсулина |
и |
полностью |
отменить |
его |
через |
2 |
мес. |
|||||||||||
Через |
5 |
мес |
иммунодепрессантной |
терапии |
уровень |
С-пептида |
|
повы |
||||||||||||
сился до 1,4 нг/мл. Курс приема азатиоприна продолжался 6 мес. |
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
Больная Р., 25 лет. Диагноз: СД I типа в фазе субкомпенсации. |
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
Больна |
с |
января 1989 |
г., |
когда |
после |
перенесенного |
гриппа |
появи |
||||||||||||
лись жажда, полиурия, полидипсия, потеря |
массы |
тела. |
При |
обсле |
||||||||||||||||
довании |
выявлены |
гипергликемия |
(до 11,4 |
ммоль/л), |
глюкозурия, |
аце- |
тонурия. При обследовании в клинике эндокринологии в марте 1989 г.
выявлена гликемия: 08.00 — 11,4 ммоль/л; 11.00—5,5 ммоль/л; 14.00 — 3.5 ммоль/л; 17.00—11,1 ммоль/л; 20.00 — 9,7 ммоль/л; суточный са
хар мочи—28 г. Больной проведена интенсивная инсулинотерапия, что позволило достигнуть следующего гликемического профиля: 08.00 —
6.6 |
ммоль/л, 11.00 — 8,2 ммоль/л, |
14.00—7,4 ммоль/л, 17.00 — |
9,1 |
ммоль/л, 20.00 — 8,0 |
ммоль/л; глюкозурия исчезла; С-пептид — |
0,4 |
нг/мл, глюкагон — 80 нг/мл, СТГ — 2 нг/мл, кортизол — |
362,9 |
нмоль/л. |
При |
HLA-типировании выявлена экспрессия |
антигенов |
||||||
HLA-DR3 |
и |
DR7 |
(рис. 62). |
На этом |
фоне |
был |
назначен |
азатиоприп |
||
в суточной |
дозе |
2 мг/кг массы под еженедельным |
контролем |
показа |
||||||
телей периферической |
крови |
и гликемии. Через 2 |
мес после |
начала |
||||||
приема |
препарата |
снижение |
уровня |
сахара |
крови |
позволило |
умень |
шить дозу инсулина, а через 2 нед полностью отменить его. Курс
182
Рис. 61. Динамика клинической картины у больного А., страдающего
|
СД I тина. |
1 — уровень С-пептида |
(а нг/мл); 2 — динамика концентрации глюкозы |
(в ммоль/д), 3 — инсулинотерапия; 4 — лечение азатиоприном (2 мг/кг в сутки); 5 — стрессовое состояние (экзамены).
Рис. 62. Динамика клинической картины у больной Р., страдающей СД I типа.
1 — уровень С-пептида (в нг/мл); 2—динамика концентрации глюкозы (в ммоль/л); 3 — инсулинотерапия; 4 — лечение азатиоприном; 5 — беременность;
6— ОРЗ.
Рис. 63. Динамика клинической картины у больного Ф.. страдающего СД I типа:
1 — уровень С-пептида (в нг/мл): 2 —динамика концентрации глюкозы (в ммоль/л); 3—ингулинотерапия; 4—лечение азатиоприном (2 мг/кг в сутки); 5 — стрессовое воздействие; 61—ангина; 7 — ОРЗ; 8 — грипп; 9 — гнойный аппендицит, аттепдэктомия.
приема |
азатиоприна |
продолжался 5 |
мес, по |
окончании |
которого |
уро |
|||||
вень С-пептида повысился до 1,6 нг/мл. |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
Больной Ф., 31 год. Диагноз: СД I типа в фазе субкомпенсации. |
|
|
|
|||||||
|
Болен с января 1988 г., когда после |
перенесенного |
психоэмоцио |
||||||||
нального |
перенапряжения |
появились |
сухость |
во |
рту, |
жажда, |
полиу- |
||||
рия, полидипсия, похудел на 8 кг за 2 мес. |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
При |
обследовании |
в |
клинике |
эндокринологии |
(май |
1988 |
г.) |
вы |
||
явлена гликемия: 08.00—8,4 ммоль/л; 11.00—10,3 ммоль/л; 14.00 — |
|
|
|
||||||||
7,6 |
ммоль/л; 17.00 |
— |
9,9 |
ммоль/л; |
20.00— 11,4 ммоль/л; |
суточный |
уро |
вень сахара мочи — 23 г. Больной получил интенсифицированную ин-
сулинотерапию. |
При |
этом |
достигнут |
следующий |
гликемический |
про |
|||||||||
филь: 08.00— |
6,3 ммоль/л; 11.00—8,2 ммоль/л; 14.00 — 7,4 ммоль/л; |
|
|
||||||||||||
17.00 |
— 9,1 ммоль/л; |
20.00— 7,0 ммоль/л; глюкозурии нет; С-пептид — |
|||||||||||||
0,4 нг/мл; глюкагон — 42,7 пг/мл; СТГ — 1,78 нг/мл; кортизол — |
|
|
|
||||||||||||
386,9 |
нмоль/л; при |
HLA-типировании |
выявлена |
экспрессия |
антигенов |
||||||||||
HLA-DR, и DR3 (рис. 63). |
инсулинотерапии и хорошей компенсации диа |
||||||||||||||
|
На |
фоне |
дробной |
||||||||||||
бета |
|
был |
назначен |
азатиоприн |
в |
суточной дозе 2 |
мг/кг |
массы. |
|||||||
На 2-м месяце приема препарата уровень сахара крови снизился до |
|
|
|
||||||||||||
4,0—4,6 ммоль/л, |
что |
позволило |
постепенно |
уменьшить |
дозу |
.инсулина |
|||||||||
до |
полной |
отмены |
к |
3-му |
месяцу |
приема |
азатиоприна. |
Через |
4 мес |
||||||
от |
начала |
иммунодепрессантной |
терапии |
уровень |
С-пептида |
повысился |
до 1,2 нг/мл. Курс лечения азатиоприном продолжался 5,5 мес.
184