16.1. Сульфаниламидные препараты

Первые химиотерапевтические антибактериальные средства широкого спектра действия, которые нашли применение в практической медицине. Химически они являются производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты).

Сульфаниламиды обладают бактериостатическим эффектом (рис. 27). Являясь по химической структуре аналогами ПАБК, они конкурентно ингибируют бактериальный фермент, ответственный за синтез ДГФ кислоты - предшественника фолиевой кислоты, которая является важнейшим метаболитом микробной клетки, фактором жизнедеятельности микроорганизмов – нарушается образование ТГФК, необходимой для синтеза ДНК и РНК микроба.

В средах, содержащих большое количество ПАБК (гной или продукты распада тканей), антимикробное действие СФ-амидов значительно ослабляется.

Эффект препаратов для местного применения, содержащих серебро (сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра), сохраняется в присутствии гноя и некротизированной ткани. В результате диссоциации ионы серебра медленно высвобождаются, оказывая бактерицидное действие (за счет связывания с ДНК), которое не зависит от концентрации ПАБК в месте применения

Рис. 27. К механизму действия синтетических противомикробных средств.

Классификация сульфаниламидов

Группа	Препараты
По длительности действия:
Короткого действия (Т ½ < 10 ч)	стрептоцид, сульфадимезин, уросульфан, этазол, сульфамеразин, сульфацил-натрия (альбуцид)
Средней продолжительности (Т ½ 10-24 ч)	сульфазин, сульфаметоксазол, сульфазимозин
Длительного действия (Т ½ 24-48 ч)	сульфамонометоксин, сульфадиметоксин (мадрибон), сульфапиридазин
Сверхдлительного действия (Т ½ > 48 ч)	сульфален (келфизин), сульфадоксин
По применению:
Не адсорбируемые в ЖКТ	фталазол, сульгин, сукцинил-сульфатиазол
Для местного применения	сульфацил - натрий (альбуцид), сульфадиазин серебра (сульфаргин; мазь «Дермазин», сильведерм)
Для системного применения	«Ко-тримоксазол» (бисептол), сульфадиметоксин, сульфален
Соединения с 5-аминосалициловой кислотой	сульфасалазин, салазопиридазин
Комбинированные препараты с антиметаболитами	«Ко-тримоксазол» (бактрим, бисептол, ориприм) - сульфаметоксазол + триметоприм. «Сульфатон» (сульфамонометоксин + триметоприм) «Гросептол» (сульфамеразол + триметоприм)

Спектр действия:

I. Высокочувствительные микроорганизмы:

• микробы: стрептококк, стафилококк, пневмококк, менингококк, гонококк, кишечная палочка, сальмонеллы, холерный вибрион, возбудители сибирской язвы, шигеллы (дизентерия)

• крупные вирусы: возбудители трахомы, пситтакоза, орнитоза, лимфогранулематоза

• хламидии

• простейшие: плазмодии малярии, токсоплазмы

II. Умеренно чувствительные микроорганизмы:

• микробы: энтерококки, стрептококк зеленящий, дифтерийная палочка, клостридии (возбудители туляремии), бруцеллы, микобактеры лепры

• простейшие: лейшмании

III. Устойчивые:

• сальмонеллы (некоторые виды)

• палочки: синегнойная, коклюшная и дифтерийная

• микобактерии туберкулеза

• спирохеты, лептоспиры, вирусы

Фармакокинетика. СФ хорошо всасываются в ЖКТ (70-100%), особенно при приеме натощак в измельченном виде. Всасывание сульфаниламидов из кишечника у детей младшего возраста происходит так же, как у взрослых, путем диффузии.

Хорошо распределяются в организме, проникают ч/з ГЭБ (особенно сульфазин). Все сульфаниламиды хорошо проникают через плаценту, поэтому существует опасность тератогенного действия.

В плазме крови сульфаниламиды могут в значительной степени связываться с белками. В большей степени связываются сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия. При этом они препятствуют образованию комплексов белков плазмы крови с другими лекарственными и эндогенными веществами, например, с билирубином. Это представляет большую опасность для новорожденных младенцев, так как может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. В свою очередь, связыванию с белками сульфаниламидов могут помешать салицилаты, бутадион, амидопирин и другие средства, что приводит к увеличению свободной фракции и опасности усиления токсических эффектов сульфаниламидов.

Основной путь метаболизма N-ацетилирование в печени. Степень ацетилирования у разных детей неодинакова и зависит от генетически обусловленной активности N-ацетилазы («быстрые» и «медленные» ацетиляторы). Продукты метаболизма лишены антибактериальной активности, но обладают повышенной токсичностью.

У маленьких детей возможно чрезмерное накопление сульфаниламидов в организме, это увеличивает вероятность возникновения побочных реакций, даже если применяются небольшие дозировки. Курс лечения сульфаниламидами, особенно у детей первого года жизни, не должен превышать 7-10 дней.

Выделение из организма у новорожденных может происходить в 2‑3 раза дольше, чем у взрослых, в связи с недостаточностью фильтрационной способности почек. Ускорить выведение сульфаниламидов из организма можно подщелачиванием мочи.