4 курс / Акушерство и гинекология / Журавлева_Е_В_Патогенетическая_профилактика_повторных_преэклампсий

потерейплодаванамнезе.Ретроспективнаягруппараздел										ена 2
подгруппы:подгруппа		I – 40пациентспотерейплода,ук кПЭторыхимела
местодо29недель;подгруппа				II – 45 пациент,котрорыхдоткразрешили
29до34недельвсвязиначавшейсяПЭ.						Возрастобследованныхколебался
от20до40лет.Всепацие			нткиобследованы			ретр,обследоспективаниено
включалоклинические,лабораторные					инструментальныеметоды,анализ
акушерско-гинекологического,				тромб,в чомтичсемейногосл ского
тромботичанамнеза. ского				Впроспектчастьисследованияизвную
ретроспективнойбыливключены35				пациентокс			преэклванамнезепсией			,
обратившихсянаэтапе			планиберования		еменности(			Iаподгруппа),также
31пациенткасПЭванамнезе,обратившиесяужебудучибеременнымина(
срокеотдо6недель13)			–	IIаподгруппа		. Всепациентки			Ia	подгруппы
наблюдалисьфертц, клального				апациентки			IIa погруппысмомента
обращения;	намипровкомпдипрофилекснасьподготовкактическая
беременностив		зависимосотрезуклиньтиатовко						-гемостазиологического
обследования анамнестическихданных.Пациенткипроспективнойгруппы
наблюдалисьв		течениевсг гостаципериодадо доразрешениянного.
Контргруппусольнуюставилиже50 еосложщинтечениеменным
беременности,неотягощакушерсконным							-гинекологическим
тромботическим анамнезом.

Исслвредованиятроспективнойгруппебылинаправлены выявлениечаспектратотытромбофилииупациентоксПЭ.Исследования жевпроспектгруппебылинапнавнойравленызработкуиоценку

дальнейшемприэффекнципаовтогенетичивности ескойпрофилактики повторныхПЭ.Увсехпациентокпроспективнойгруппыбылавыявлена тромбофилияотягощенныйакушерскийанамПЭ(в )амнезевходе ретроспективногоэтапаисследования.

Внастоящеевремяпрекраизве,чтозалогрмальностно протекающбеременачийс орманаеоснидациитплодногосяьной

101

яйца,инвазремоделированиятрофобластаи спиральныхартерий.
Основнвыполняемаязадача, приплацучентацииловека			- проникнуть
настолькоблизкоматериновот,наскэтвоокумулькозмож			но,что
обеспечитоптимальныйтрансфпитательныхвещерсиматьстемев			-плод,
атакжегазообмен	[96,30].Мымоглибызадатьсявопросом		– матьилиплод
делтесаютпермые«шаги»выенутрнид:мматочной,точнеециить
маточныйэпителийпозволяет«		лиспособствуетпрохождению»
трофобластаилижесам обладактинвазивнымиствнымие
свойс.Обеэтевамибылорассмотреныииучеными.Былоустановлено,
чтоэндомукозаподветриальнаяцидуальномургаетсяотеку,процесс,
которыйначинает	сяспонтаннововрсекреторноймяфазыкаждого
менструальногоцикла	[186]Децидуальн. оболочкаимеетпомимоя
гормональ,иммфунтакженыхсовйций,которыеспособствуюттва
ограин.Виченвазидецидуальнойоболочкеприсутствуюттакие
инвазия-контролирующиефа,кфакторторынекрозаопухолей			– альфа
(TNF-α),связывающпротеининсулийно		-подобнфактроста( гора	IGF-BP),
атакжеклеткинатуракил(льнерые		NK),котжеакорыепринимают
участиевдецидуал.Однако,абсолютноизвестно,чтоациидеци			дуальная
оболочканеявляетсянепроходимымбарьеромдлятрофобласта,происходит
егоинвазиячерезданныйслойвплотьдопрохдвнутреннегожденияслоя
миовомногслучаяхетр.Такимобразом,можносделатьвыв,чтуод
человеканетолькотрофобласт		адаетсвойствами,способствующимиего
инвазии,ноемуэтопомогают« »определенизмене,происходящиевныеия
децидуальнойоболочке	[148].Доначалаинвазтрофоблаипроцеистас
децидуалначинаетпро зменесходитьацииоргасосудистогониезации
гладкомышечногослоядецидуальныхспиральныхартерий.Вбольшинстве
своемэтопроисходитзасчетизмененийэкс рацеллюлярногоматрикса			–
процесса,находящподконстеролемгор,идныхответственногоонов

зараннеесосудистоемоделирование,котороенеобходимоконечном счетедляувеличениякровотокаместеимпла.Од,последующиентацииако

102

стромальнаяитрофобластнаяинвазияэкстраворсинчат		оготрофобласта
приводятквременнзакупспиральныхой,чтокеснкровотокжаетй
иоксигечерезданныесосудыацию.Послерастворенияэтихбляшек,
кровотоквосстанавливается,способствуяглубокойэндоваскулярной
трофоблмигр.Притромбофиластнойции		ическомсостоянииданные
процессыэндотелиально	-гемостазвзаи,лежащихмодействийологических
основеимплантации,инвазтрофоблплацен, рушаются.Притации
физиологичебеременностипроиинтрахкдй т		- иэкставазальная
депозицфибринавобластя		иплацентарноголожа,приосложненном
теченнеправильнаяпроисходтрансфоспиральныхартерий,мация
котораяпроявляетсясужениипросварт,медсприйтаартерийяральных
приэтомутолщает;такжеим внутрисосудистыйеттоя тромбоз
атеросклесм(рисунок. оз10).

РисунокРоль10:тромбофилиивпатологическойимплантации инвазиитрофобласта

103

Нонестоитзабыватьролифибринолитическойсистемы,поломки«»

вкотмотакройжегутприводитькповышеннтромбообразованию,какму следствие, нарушениюимплантацинвазитрофобласта. ии Процесс регуляцфибрзавипервуюиноситчередьлизаотактивностиактиваторов

плазминогена(t -PA, u-PA)иотуровнясинтезасекрецииингибитора активатораплазминогенаихвзаимодействия.

Впроцессепод	готовкиимплантацииподвлиянипрогестеронам
эндометриипроисхповышенержанодингитактибиторавациия
плазминогенатипа1 (PAI	-1),тканевогофактора(TF)иснижениеуровня
активплатзмканевогогенаоровиурокти,металлопротеазповназного
матриксавазоконстриктора	– эндотелинаЭти1ф. зиологические

механизмырегуляциигемостаза,фибринолиза,экстрацеллюлярного
матриксасосудистоготонусанаправленыпредотвращеобразованияе
геморрагиипридальнтрофобластавазииейшей(Redecha P.,	Bellart J.,
Aharon A., Brenner B., идр.).

Сосвоейстороны,бласинтезтоцистаактплвруетзминогенаторы тканевогоиурокипротеазы,которыезногонеобходимыдля разрушенияэкстрацеллюлярматрвпроцессеимплакса.Ихноготации излсишнийнте зрегулируетсяхорионическимадотропином.Впроцессе

«дозированного»разрушматрикподдействинияферма, ентовм выделяемыхбластоцист,клеткиэндометрия,котс йдержатрые определенноеколичестэкстрафибринав,аскулярногонефагоцитируются,

акакб ыотвергают« »посредконтактного« ингибирствомя». вания

Вусловияхгипофибринолизакак(результатеполиморфизмаPAI	-1,
такидругпр)проичинхдесинхронизацияходитлокальныхпроцессов
фибринолбринообразованпризампл.Вт ситуацкойациия	и
протеаз,синтезируемыхбла,стоцистойановитсяотносительно
недостаточно,чтобыразрушитьэкстрацеллюлярныйматриксвэндометрии
вненадриосглубитаточься[ ную	42,87].

104

Чтожекасдаоетсянныхчастотемутдангециивногоашем
исследовании:г	омозиготнаяформаполиморфизма		PAI-1уобследованных
пациентоквыявлена27,1% (23):		I подгруппеу14во(36%),		IIу9 (20%)
пацие.Вконтгрупперольнойокданныполиморфизмбылобнаружен4
(8%)участниц.Гетерфовстречаласьрмазиготнаяу34 (40%				): 21и (52,5%)
12 в(28,9%) I и II подгруппах,соответственно.
ЦиркуляцияантифосфолипидныхантителАФА( )усугубляетситуацию,
поскольку:
а)АФАнетолькоусиливаютпротромбмеханизотоическиемуы
десинхронизируютпроцессыфибринолиза[			80,119],нои
б)АФАмогутизменятьповерхностныепредимплантационные
характеристикиплодногояйца:какзаряд,такконфигурацию[70,190];
в)АФАблокируютпродукциюХГЧтрофобластомпроявляют
эндокриннэффект[ ые		29,180,197,198].
Гистологическиеисследованияплаце			нтыпациентоксАФС
демоннестрируютомненнуюрольтромбообразованияпатогенезепотерь
плода:тромбспиральныхо,избытсудовотложениефибриначое
поветрофхнивмежворбластастипро,тромбозинчатомтранстве
осноплодавныхсудовихориона.Т		ромбсоставляющаятическаяАФС
являслетяжелогоядспоражетвиеместественныхтикоагулянтныхия
механизсистегем,кмоиовстазаыгдаместотройнойет«удар»на
важнейшиетикоагулянтныесистемы			– АТIII,протеинС,системы
фибринолингибиторавн за		ешнегопутисвертыкрови(TFPI)ания
активациикоагуляциирисунок( 10).
Внастоящеевремяактивноизучаютсянетолькотромботические,но
«нетромбот»механантическзмыфосфолипидныхантвструктуретел
репродуктивныхпотерьдругихосложненийберем				енности.	К
нетромботическим эффектам АФАотносится			повреждениеклеток	, индукция

105

апоптоза,ингибированиепролиферации		,супрессия		хорионического
гонадотропина,препятствие		инвазиитрофобласта		,дефекты
дифференциацииэндометрия.		Тромботические	эффекты		- широко
распространенный	тромбоз,	плацентарный	инфаркт,		нарушение
аннексинового барьера,анти -b2GPI, APC резистентность.				Кромеэтого	АФА
способствуют развитиюлокального		воспаления [129,156,183,194]. Дажев

Рисунок11:	Экспрессиятканевогофактораингибирование	TFPI под
влияниемАФАиндуцируеттромбоз

условфизиологическойбереяхменнплантацияяйца,дногости

инвазтрофобласиплаценятация - чрезвычайноинвазивные« »процессыI

иначалатриместраII беременнос,кот сравнитьрыежнооткрытой ранеповерхнойивоспалитветомстью.Вэпотэльнымриод,брион импланти,прорывается« »чеэпителиальныйуяезлойэндометрияматки,

106

поврежприэтомэнд,гладкомышотелийаясл материйсудов, чный изменяякровоток.Наместетакп истинегополя«бо» бразуются продуктытмершихповрежденныхклеток.Логично, акойситуации

абсолютнонеобходимаслаженнработая			– адекватнаяэффективнаяреакция
эпителустраненияматкдляиклеточного« мусора»			.Оргмапринизмтери
этомиспытстрессвывадекватбатываетмехадляныеизмы
наилучшейадакприсутствиютацииплодаиммунные(факторы,
гормональныеипр.)Такимобразом. ,триместрI являетсяпровоспалительной
фазой.Втораяиммунологическаяфазабе			ремевомногихотношенияхности
оптимальнадляматери.Этотпериоддальнейшегоростаиразвитияплода
находитсявустановившемсясимбиозе, главнаяособенностьэтогопериода
индукцияантивоспалительногосостояния.Кэтомупериоду,какправил,
женщинысу	бъективноначинаютувствоватьсебялучшеисчезают(
призтоксикозаираннегопр.)Во.времяпоследнейиммунологической
фазыбеременнзаканчиваетвIIIтримеплостдсвоеразвитие,всеего
органыитканиготовстречивнешнимымиро.Матьготов			ародить
своегоребенка.Однакоэтогможнотолькостизачвозобновленияет
воспал.Поэтпередноимудамияестопритокетиммунныхклеток,
выброспровоспалительныхсубстанцциток( ,хем,компонентовкиновй
активированногокомп.)лемента			вмиометрии,чтоспособствуетнаряду
другимисигналамисокр,рождениющенткиребенкаотделению
плаценты.Такимобразом,береассоциированаенностькомпенсированным
синдромомсистемноговоспалительногоответа,равнокак
физиологическойкомпе(		нсированн)гиперк.Любоенайргуляциейшение
этогоравнвестсможеткнеблагопияисходамбереиятенностиым			–
потеплода, реэклампсии,ПОНРП,тромбоэмболизму,массивным
кровотечениям.АФА		-индуцирепропотеря,ваннаядуктивнаясути,есть

107

Патогенезсиндромапотериплодапри

Нетромботичэффд фектыплац скиентации

•Индукцияапоптоза

•Ингибированиепролиферации

	экспрессгепарин	-связывающего EGF натрофобласте
•	Подавлениехоригоническадотрого	АФА
•	Нарушениеинвазиитрофобласта
	(влиянинтегринына кадгерины)
•	Нарушениедифферэндометрия

Тромботическиемеханизмы

•Распространенныетромбозы

•Инфарктыплаценты

•Разрушенаннексбарьиеновогора

•АТкбета2 -GPI, АТканнексину

•РезистентностькАРС

Локальноевоспал ние

•	Нарушениебаланса	Th1/Th2
•	Отлкожениемплемента	(С5аактивирует	нейтрофилов;
	нарушаетэкспребелкассия	DAF/CD55,регулирующегокомплемента)

•Активациянейтрофилов,моноцитов

•	Гиперпродукция		хемокинов
•	Нарушдеградацх ниемокинови			( рецептора	D4)
–комплемент-ассоциированное				состояние(Girardi	G.	,
Redecha		P., Salmon J.,	)Активация. комплементаС5на
нейтрофилахиндуциэксппруетессважиюниогоциат
внешнегопутисвертыкровиания				– тканевфактоочередьго,раю
блокадаакти		вациикомплементаАФА				-опосредованную
потерюплода/эмбри.ПриэтомTFработаетнанетолько, ,не
столькочерезактивациюсвертыкрови,черезактивациюания						-

108

активируемогорецептораPAR	-2ипровоссигнал,посылаеалительный		мыйв
клетку.ВплацентахберемесАФСобнмассивнаяныхаружится
аккумуляцкомплементаС3;дефицитС3 еголияингибирование
предотвращаютпотериплодаэксперименте(Girardi G.		,идр.	).
ВзаимодействиеC5a	-C5aRвызываетпоменьшеймереважных2 эффекта:

•ВысвобождениеTNF -альфа,обладающегопрямым цитотоксическимэффектом,активациюклетокунных плаценты;

•ИндукциюTFматеринскиминейтрофилами.

Провоспалительныемедиаторы			повреждаютбарьернуюфункцию
эндотелияиндуциэкспнарTFэндотелиальуютессию				ныхклеткахи
различныхиммунныхклеточныхпопу.С едовательнояциях, местоет
активациякоагулзонах«»воспаленияции,кртого, меTF/FVIIa/FXaне
тольиндуцируеткоагуляцию,нопо« »сылаигналвклчерезетPARку				-
2рецепторы.ИнгибицияTF			- клеточногосигналасохр« »беременностьняет.
Нестоитзабыватьпрофеноманн« ещитаксинового»				[164] ,
которыйпрепятствуеттромбообразованиюнапротяжениивсей
физиологическойбеременности.ПрипоявленАФА,ониудаляют«» и
данныйаннексиновыйщитповетрофхн,однакосамибластаститакую
территориюза«нмогутять»,всвязичемпоявляпол«боется				я»для
связыванияпротромбина.Внашемисследованииантителаканнексбыл ну
выявлены10,6%упациенток5 )исследуемой( группы,ввремякак
контрольнойгрупниоднойпыациедангруппынантителткеойвыяв ено
небыло.
Чтожекасаетвцеломчася			тотывыявлени	яАФС:висследуемой
гру22ппе	пациенток(26		%)былобнаруженАФС:в	I подгруппе15
участниц(3	7,5%),во	II подгруппе – 7 (15,6%),вконтрольнойгруппеАФСне

былидиагностированниуоднойизучастниц.

109

Вотношгенетическихфонииромб офилиинамибылиполучены достоверныеданные,свидетрогенельситромбофилиивующиеической впатогенезеПЭ.

Какизвестно,самытроммутациямибогеннымиявляютсямутации

фактора V Leiden и протромбина G20210A.

Пригомозигомутфацииктнойора	V Leiden рисктромбозов
увеличиваетсядо140раз	[196].
Пригомозиготнойформе:

nАбсолютнаярезистентнкактивировапрСстьтеинному

nПолноевыключениефункциипротеинаС

nСнижрезфибринолитическойниервнойактивности

n Клиническиепроявлениям гуттсутствовать				ипроявитьсятолькопод
действиемкакого		-либопр воцирующегофактора		– беременность,
оральныеконтрацептивы.д.
Мутацияфактора		V Leiden вгомозиготнойформебылавыявленау		2 (4%)
пациенток I подгруппы,и			1(2,2%)пациентки	II подгруппы.Упациентокс
гомозиготнойформоймутацииванамнезебылитро,у боатерейи23зы
пациентоктакжебылаобнаруженамутация				V Leiden,атакжеПЭв
анамн.Вгетерзефоданнаязигмутацияойреобнаружена				7 (17,5%)
и 3пациенто(6,7%)		к I и II подгрупп,соответственно.Чтожекасается
частотыданноймутации			вконтргруппе,тольнойобнаруженани
однойизучастниц.
Частотаполимпровтромгомозрфизмаформебылаготнойна
следующей:в	I погруппе0,вовторой0,контрольной			группетаковойже
необнаруж.Чтокасагетертсянофданногозиготнойрмыполиморфизма,
тораспределбыследующо:всиз85пациениегоонобмнуаруженток
3(3,5%):у2(4%)в		I подгруппеи 1 во(2,2%)		II.Вконтрольнойгруппе
гетерфозиготнойрмы		такженебылониуоднойизучастниц.

110