4 курс / Акушерство и гинекология / Журавлева_Е_В_Патогенетическая_профилактика_повторных_преэклампсий

Хорошоизвестно,чтогипока( рамкахтромбофилиисия,такп яде
патологическихсостояний		– хроническойанем,астмедр.) ндуцирует
экспрессиюмножествафакторов,ведущихэндотелиальнойдисфункции
(оксидативныйстресс		- лейкоциты,тромбоциты,нейтрофилы			- свободные
радикалы - повышеннаяэкспровоспалессциятокинов( тельных						IL-6,
TNF-α) -	дисфункцияэндотелия		- системныйвоспалительныйответ).
[122,209] Гипоксия - индуцированныйфактор(					HIF-1)модулирует
экспрессиюфактора		Flt-1, VEGF-R1(рецепторасосудисэндотелиального
фактораростаА	- VEGF-A). VEGF-R1существуетдвухформах:ме					мбран-
связираннойстворимой(		sFlt-1). sFlt-1имеетвысокоесродство				VEGF-A.
Flt-1восновномэкспрес			сируютэндоклеткиелиальные,
моноциты/макрофаги.		Flt-1такжелокализовансинцитиотрофобластном
слоеиэндотелиальных		клеткахплацентарныхворсин[			131,189].
Дисбалансмеждупро		-	иантиангифакторамиявляетсягенными
важнейшейпричинойнарушенияваскуляр				изацразвитияплаценты
дальнейшемПЭиСЗРП.ПриПЭвыявляютсяповышеуровтакихнные
анти-ангиогенныхфа,какторов			sFlt-1и	sEng	(растворимые	Flt-1и
эндоглин) [	24]Более. того,стповышепеньэкспрессииэтихантиной					-
ангиогенныхфакорторелов			ируетстяжестьюПЭ.И		sFlt-1,и	sEng –
вариантыповерхностныхрецепторовангиогенныхфакторов,частности
sFlt-1 – сплвайсириангт			VEGFR1Его.п вышенуровеначинаетьый
опредвсрезалятьсянедельднем5 доклиническманифестацииПЭ,чтой
можимет	тьпредизначениевктлиническойвноепрактике.Рядом
исследованийдоказ		анацентррольальнуюрушения			VEGF-сигналов
повышеуровнногоя		sFlt-1вразвитиисимптомовПЭ[			102,131].
Открытиеролифакторангиов			- иантиангвпатогенПЭиграетогенезазе

огромноезнач,поскольпочтиниезанедель5 доклиническихупроявлений ПЭможнопрогноеёрази,соответственновитиеиро,принятьа определенныемеры,вчастности,этокасатерапииглюкокортикоидамитсяс

41

цельюподготлегплодакпрофилактикеихвкиостр		респираторного
дистресс-синдрвусловияхпрема	ждевременногородоразрешения[	131].

Какужевышеуказывал,причин,котмовеснарушениюрыегутськ про-антиангиогенногобалансаможетбытьмножество:помимгипоксии

оксидатстресса,которыеивного непосредстмогутвызыватьенно дисфункциюэндотелия,большоезначениеимеюткоагуляционныефакторы,

которые,какче езомбообразованельнои,следова,черезгипо,т ксию

ичерезнесвязанныевнутрисосудистымтромбообразованиеммеханизмы,

могутвлия тьнапро - иантиангибаланс,провоспалительныйгенныйстатус идисфункциюэндотелия.

Вчастности,помимо		TF,тропосредуетмбинрядбиологическихэффектов
экстраваскулярночерез		PAR (протеаза -активируемыерецепторы),которые
представлеразличныхнаповерхтиповнклетокости.Дейст				вуячерезэти
рецепторы,тромбин		осуществвоспиантиангиогенныелительныеяет
эффекты.Ктромбинучувствительны			PAR-1, PAR-3и	PAR-4рецепторы,
PAR-2реце пторчувствителенк			FXa икомплексу	TF-FVIIa.	PAR-1
высткакболеупанивертерсальный,цепторчувствительктромби,		ныйу
иккомплексу	TF-FVIIa,и FXa [62,131].
АктивиропротеинСАРС)я(ванныйключевойляясьпротеазой
естественногоантикоагулянтного			путипротеинаС,такжеобл дает
экстраваскуляэффектами.АРС,связываясьсосвоимрецепторомными
EPCR (эндотрецепторомлиальнымпротеинаС),способенактивировать
PAR-1,равнокакитромбин,новызываеткачестдругой,вветенно
отличиетромбина	– противовоспалительныйцитопротективный[				149].
Поскпрвоспалениялькуцессы,активациисистемыкомплемента,
гиперктроагуляциимбообразованиятесновзаимосвязаны,тонашей
точкизренияуспешнаярофилуказанныхвышеосложненийктика
возможнаприусло	вии:

42

а)раначаланегопрофилактикиещев ртц ,клепокрайнейьном мере,сэтапов,когдаидутпроцессыимпланбластоцистыинвазииации трофобласта – дозавершенияплацентацииокончст тельногоновления плацентарногососудистогорусла;

б)примен ениявкачестпрепаратабазовнизкомолекулярного
гепарина,который,вотличиедругихдажеболеесовременных
противотромботическихпрепаратов,обладаетпротивовоспалительными,
антикомплементарными			-TF.
Работы C.J. Lockwood et. al свидетельствуют,чтов					I триместретромбин
значительноповышаетуровень				s-Flt,секретируемогобезлейкоцитарным
монослоем децидуальныхклеток[				131,132].
Другинтереособейсинойностьютеза				s-Flt являетотфакт,ч сяо
тольков	I	триместретромбинповышаетсекрецию			s-Flt [131]Тромбин.	-
ассоцинтезированный			s-Flt	блокируетсяприингибированиитромбина
(например,гирудином),чтоещераздемонстрируетнеобходимактивногость
тромбинадляиндукциисинтеза				s-Flt.Этотфактвомногомобъясняет,
почемунеобходимоужев			I	тримебеременноститренижатьуровень
тромбиневусловимположияхбофилиирезультатотельные
раннейантикоагулянтнойпрофилактики.
Такимобразом,еслиуммиродецидуальныеэффектывать
инициироваразПЭдальития,томожновыделитьейшиим					двабольших
кластераэффект:эффектытроиэффектымбинавпровоспалительных
цитокинов,кото,невзаимодейстрыеедкосодружестве,вызываютуя
нарушениепро		-антиангиогенногобал,кследствиекнса			- нарушение
ремоделированиясосудовплацентарнуюгипоксию					.Всвоюочередь
гипоксиялацентызамыпорочныйкругнаруаетзасчетширокогоений
спектрагипоксия		-ассоциированныхпатологпроцессов: стемныйческих
выброс s-Flt вматекр,овотоксинижениеуровняскийфакторовроста					VEGF

43

и PIGF сдальнейшимиклиниче

скимипроявлениямисо

стороныматери

плода.

1.5Патогенетическиеподхпр дыфилактикиПЭвусловии тромбофилии

Результатымеждународныхисследпопр ПЭфилактикиваний
демонспротиданныерируют,втожоречивыеврнепредставляетмя
сомнений,чтопрофилакт		икалучшийподходкуменьшениюзаболеваемости
исмертности,ассоциированныхПЭ		[44,90,95,104,121,176].
НесмнапрогвпониманиитряпатогенезаессПЭ			[87],привычного
невынашберемен, иологиивафармакностиияпояв( новыхленогии
антикоагулянтов, антиагрегантов,исследованиеихантикоагулянтных
свойств),профилтерапиэтихзабол«ктбеременностике»ваниймало
чтоизменилось.Этосвязанокомплефактор,средиоторыхсом) в
недостаточноеколичествобольши		х рандомизирисследпо ованийных
ролитромбофвпатогенезеэтилии		х патологическихсиндромов;б)
недостаточколичествобольшихрандомизироеисследоб ованийных
эффективностиНМГпрофилактикеэтихосложнений;			) отсутствие
критериевтромбофкритерии,какправ,этивлобльшинств			е
исследограниченыднимванийилидвумяфакторамигенетической
тромбофилии/ АФС.Втожевремякл практикеническойнередки
именносочефтанныермыомбофилии.
Впоследниегоды	интенсивноизучаенетолькор рсямбофилии
вакушерстве,ноиво		зможнпатогенести	тическойпрофилактики
типичныхосложси(потериенийдромаплода,ПЭпр.)
тромботических преп.Вкарчестапрепаратовкихиспользуютсяе
низкомолекуляргепар/иласпири.ны ные
Систематизревюпублпоследнегикацийрованное			десятилетиянаш
собстопытвеннидетельствуютоыэффективностисокой
профиспользованиялактичНМГвовремябеременностискогоупациенток

44

стромбофил.Отмечаезначснижениеитейчастосяельповоеторных
репродуктивныхпотерь,ПЭ,СЗВРПвенозных		тромбозов[		92,120,170].
КрайнеинтересныисследованияЕRey.		, GamenР.		et аlкоторые.,
демоснстрируютижениечастотыплацента		-ассоциироваосложненийных
беременностиПЭ,(	ПОНРП,	СЗВРП)примененииНМГдалтепарина
(началотерапиисосроковдонедель16		беременности)убеременныхбез
тромбофилии[	170]. Былоотмеченоснижениеэтихосложнений23			,6%до
5,5%РаботыRiya.	zi et al. [172]де монстрируютснижениечастопов орных
ПЭилиСЗВРП	у женщинстромбнафтеронефиладропариномей
аспирином80	г/сутки.ПодобноесследованиеKupferminkl. et
использовэноксмг100апаринаспиринидемонастр				ируетболее
высокпроцентживорожденияйбольшуюмассутелановорожденныхпо
сравнпредыдущиминиюбере		менностями безантикоагулянтнойтерапии
[120].
Grisetal [92]исследовалнизкиедозыаспиринаНМГу				пациентокс
синдромпотеплодатриом(FVLeidenбофилией			, ProthrombinиG2021		ОА
илидефицитпротеинаS)		. Былорандомизированоженщин160с
репродуктивныпотерямипосле10недельбере: менности				однагруппаво
времяследующбеременполучалаНМГэйноксти40мг/ апаринуткис8
недельгестационногосрока.Исслд мдуспешныйваниенстрируетисход
беременностиу86%женщинвгруппеНМГ		, иу29%	- вгруппеполучавших
монотерапиюаспирином.
Сдругой стороны,рядисследователейнеподтверждаютналичсвязи
междутромбофилиейплацента		-ассоциированныосложнениями
беременностиэффекан терапкоагулянтнойвностии				профилактики
этихосложнений[	72].
Недавфраученыецузскиео[		93]провелимоноце	нтровпилотное
проспективноерандомизирисследэффективностиованНМГиеное
(эноксапарина)притяжеосложненияхвторойыхполовиныбеременностиу

45

женщинсПОНРПванамнезесянваря( по2000январьг,2009
УниверсгоспН,Фритм)етскВа.ходельнцияй				исследованиябыло
показано,чтоежедневноепрофилактическоеприменениеэноксапарина,
начинаясмоментаподтверждебеременположи( тестнбетаияостиельный					-
ХГЧ),снижаетрискразвитияПОНРП,преэкл,СЗРП,атакжемпсии
синдромапотериплпоследанедел20			ибеременности.Былатакже
продемонстрированаабсолютнаябезопасностьпримененияНМГ					– небыло
зафиксировниодногослучаягепаринно			-индуцированнойтромбоцитопении
(ГИТ)илипослеродмассивнкровотечения.К голичество
тромбоцитоставагемоглобин		лисьнанеизменномуровне.
Поданныммировойлите,п епаатувыборадляратами
профилактикиосложненноготечб ременностинияупациенток
подтвержденнойтромбофилиейявляютсяНМГ,уч безопасностьтываях
какдляматери,такдляплода,биодоступность				,длительноевремя
полужизнивплазмекров,пр дскотвналезуичбезопасностьниемыйв
отношенииразвитияостеопороза		,ГИТи	удобствоприменения. [	19,35,128].
НМГнепроникаютчерезплацентувсвязиэтинеобладаютм
тератогенныэффектаминес и			вязанысриском	геморрагических
осложненийуплодов[	128].
НебколНМГьшиеичества,выявляемгрудныммол,пвсокомей
вид,неимклиническогоостиеютзначенвсвязкрайненизкойя
биодоступностьюприпероримененииаль[ ом			171]Осложнения. ,котор		ые
могутвозникнутьбеременнойнафонепримененияантитромботической
терапии,аналогичнытем,которыерегистрирвобщейпопуляции, ются
включаюткровотеченсвязанныйриск, ( прилюбыхменением
антитромботическихпреп), гепаринкжератов				-индуцированную
тромбоцитопениюГИТ()	[206],остеилопорозкальныереакциивместах
инъекцийдляНФГНМГ.Ривсопиехкосложненийанныхпри
примененииНМГзнач,чемжетельноприспользованииНФГ.Частота
тяжелыхкровотеченийприменНФГврбереммянии					енности

46

составокол2%ояет [			48,84,181,182]Более. того,профилактическое
назначениеНМГвовремябеременностисопровтакжепотерждай етсяй
костноймассы,котохаридляактерна				физиологическойбеременности
[52]По.результакрупныхсистамеатических				обзоровназнизкихачение
дозаспиринасопровождаумереннымснижрискапреэклампсиитсянием
(примернона15		-20%)иСЗРП,атакжедругихн благоприятныхисходов
беременности,включаяфетальнеосмертностьатальную,причем
женщинизгруппывысокого				рискаположительныйэффект
антитромботическойтерапииболеезаметен[				49,51,60,141,158,173,192]В.
последующембыловыдвинутопредположениетом,чтоженщинс
высокимрискомтяжелыхгестозовможетбытьэффективно
профилактическпримпрепаратгенениеоев				парина.Этагипотезаявляется
патогенетобоснованн,учитываяналичиеческиНМГнеойлько
противотромботическихэффектов,но				тивовоспалактивностительной
иегоспособностьвлиятьнаформированиеплаценты[				71,99,126,150,162].
Комбинированнаятерапи			ягепиаспириномвнизкихдозах
неоднократнооказаласвоюэффективностьразличныхподгруппах
пациенвысокимс рискомтро акушерботичеосложнений, ских
включаяженщинсвенознымитромбоэана,пациентокмболияминезес
АФСисиндромомпот		ериплода[		36,135,163]По.даннымпоследнего
систематическогообз,в рабылоторыйвключеноисследований12
участиемсумм849пациентокрносАФСсиндромомпотериплодав
анамн,средивсвозможныхзевмешательствтолькоНФГсочетании
низкимидо	заспиринамидостоверноснижалрискповторныхплодатерь
[27]Приэтом. повышедозыНФГиаспнесопровождалосьиерина
улучшениемэффекта,монотерапияаспириномвовсенепоказаласвою
эффек.Недавнотакжеивбылопоказано,чтостьНМГвкомбинации				с
аспирэквипосвоейномвалентенэффективностикомбинацииНФГплюс
аспирин[	157,91].

47

Впроспективномкогортномисследоваупациенгенетииокической

тромбофилиейповт плодатерярныванамнеземибыловыявлено
увеличенчастотырожидетвыхния			ейпримененииНМГпо
сравнениюисходамипредыдущихбеременностей,когдаантикоагулянтная
терапиянепроводилась[			46]В.недавнисслGrisемдованиисоавт. J.C.
(2004)показали,чтоназначениеэноксамг(40/.у)пат рцсинаенток
тромбофилиеймут(		ациейFVмутаципротромбLeiden,дефицйинатом
протеинаS)	[108,208]		иоднойпотберенасрокеменностийболее10
недельобеспечидостоболеевысокуючастотуаетрнорожденияивых
детей(86%)посравнениюмонотерапиейаспирином(29%) [			93]Большего.
эффектаудаетсядостигимеприкомбинированнойноутьтерапии
аспириномгепарином.Так,висследованииW. рождениеKutteh (1996)
живыхдетейнаблюдалосьу женщин44%АФС,принимавших
протяжениибеременностинизкдозыаспири,у 80%женщинприа

примененодновремеаспиНМГи.Вриизнаноомрубежных
исследованийбылапоказанаэффективноснизкихдозаспирина(80мг/сут) ь
всочетначНМГ, сфертиинаяцидклапрофилактикияьного
осложненийбеременностиупациентоксиндромомпотерипл	одав
анамнезе.Интересно,чтоизпацие351, ульконе8%былитки
обнаруженыаномалиивсистемегемостоказалась.Терапиябезопаснойи
эффективнойпочти100%случаев[Bick R.L. et al., 2006].
ВпатогенакушосложнезеприрскихАФСгрольнаютий	етолько
тромботические,ноцелыйряднетромботическихэффектовАФА:
изменадгхарактеезивныхэмбриона,нарушеслиястикние
синц,снглубинытжеятрофвазииие,подавлениебластапродукции
хоригоническадокоторый, стимулируетосингопина	тезпрогестерона,
ответственногозаподдбеременносразрушение,жаниезащислоятного
аннексинаповерхносV плацен[ тыи	127]Таким. образом,НМГ
оказываютдопослнительноедующиенеантикоагулянтныеэффекты:
• Ингибируютпродукцию	TNF-α

48

• Повсыворошаюточный	TNF-α-связывающийпротеин	I,тем
самымподавляясистемныеэффектыССВО( )

•Обладаютпротивовоспалэффектомсосудистойтельным стенкевусловияхтромбоза

•Возможно,восст анавливаютспособнтрофобластасть

секретироватьХГЧ,котп д я		вленаусловияхциркуляции
АФА.
ВторичныйдефицитпрогестеронаприАФСможетигратьважнуюроль
патогенезеПЭ	,невынашивабеременупациентоксАФС.Наиболееостиия
безопаснымметк ррекциидомефицитапрогестеронаупациентокАФС
являетсяиспользов	аниепр натупаратальногоогестерона.в
Микронипрогестеронапозповыситьацияволегобиодоступностьла
эффективность,атакжеприменятьнатуральнуюфо муогестеронакак
перорвагинальноо,таки .
Сначауглубленизучеомразлгенетичогочныхя			ескихформ
тромбофилгипергомоцис,АФС, , тромбохтическихеинемии
нетромбэффектовп явилвозможностьтическихрассматривать
тромбвкачествеофидногоизлючевыхиюпатогенетическихфакторов
развитииакушерскихосложнений.
Нашиисследов	анияк	линическийопытболее15	летсвидетельствуюто
наличииэтиопатогенетическойсвязимедутромбофилиейакушерскими
осложнениямивысокойэффектантипркоагулянтнойвнфилактикисти
приусловииеераначаланего		- спреконцепционногопериода.Мы
обследовали500пациентоксиндр		омпоплодамтери, 80	- свенозной
тромбоэмболиВТЭ()ванамнез, 100 ей		- сотслойкой	плаценты,втомчисле
10 -смногоплберемеоЭКОдсле,нностьюой100			- сантенатальной
гибельюплода, 160	- стяжелойпреэклампсией500здоровыхженщин
группеконтро	ля.Всеж былинщипровнагеныреформытическиены

тромбофилиициркулирующиеАФА.

Антитпромботичесбыфиначаталаферткцикавольноголаая

49

времябеременностивовсехгруппах,кромепацпреэклампсиейентов,
диагнввремяостированнойбереме			нности.Терапияуэтихженщинбыла
начатапослеразвклиническихт ямптомовпреэклампсии.Образцы
кровибылипротестирнауровеньгом,АФАваныцистеинаантител;
FVLeiden,протромбинG20210A,НFRС677Тмутации MT
тромбполимфгеновРАлическийI рфизм				-1,тромбоцирецептаоровных
GpIa,ангиотензинGpIII,	-преврфа,фибриногенактощающего, t						-PA,
фактораХагемана.
Ккритериямтромбофилиибылиотнесены:
- Наличие	АФС,	мутации		FV	Leiden,	протромбина,
гипергомоц,ихкомбиликомбинацнациистеемия					иисполиморфизмов
генов;
-3илиболеегомозиготныеформыполиморфизмагенов;
-5илиболеегет пролзигеновготныхморфизма.
Материнскаяромбофилиябылавыявленау75%пациентокссиндромом
потериплода, сотслойкой80%плаценты, венозной100%
тромбоэмболией, сантенатальной75%гибельюплода, женщин96,4%с
повторнымиПЭанамнезе, женщин70%сПЭвовремябеременн						ости.В
контрольнойгруппетромбофибылавыявлена14,5%с .ияучаев
Пациенткистромбофилполучалипроф ейлактическое						лечениес
фертци.ЭтаклатерапияльноговключалаЭноксмг40/суткиеслипарин(
молекулямаркетромбофилынвыли),сокеантимиок						сидантОмега	-
3,фолкислотуевслучаях( гипергомоцистеинемиию						- 4-6мг/сутки),
витаминыгруппВ,ас дозеиринмг75сут/					- пациенткисАФС
тромбоцитгиперакт.П цсрнойАФАиев ткиостью
антигонадоэффектаполучалижетнатуральныйропнымиами						прогестерон.
БазолечениемввремяымобеременностибылиНМГ.ДозаНМГбыла
откорректированадо80	-100мг/суткиво			II и III триместрахбеременностииз			-

зазначительногоповышгип ,харркониядляаэкгуляциитихерного сроковбеременности.

50