6 курс / Гастроэнтерология / Особенности_течения_язвенной_болезни_у_работников_производства_соединений

11

сов, рабочих мест, конструктивные недостатки машин (износ основных фондов оборудования в химической промышленности превышает 60%) [281, 290, 365].

В настоящее время накоплен значительный фактический материал, свидетельствующий о том, что контакт с различными неблагоприятными факторами производственной среды, в том числе химической природы, приводит к напряжению различных систем организма, что провоцирует развитие заболеваний, преморбидных состояний, усугубляет течение хронической соматической патологии [5, 291, 327, 328, 340, 369]. В процессе производственной деятельности химические вещества могут поступать в организм через органы дыхания, ЖКТ и неповрежденную кожу [198]. Действие комплекса производственно-профессиональных факторов в химических производствах формирует разнообразную соматическую заболеваемость органов дыхания, пищеварения, сердечно-сосудистой системы, кожи и др. [249].

Продукты производства САГ широко используются практически во многих отраслях промышленности, народного хозяйства и быта: аммиачная селитра в сельском хозяйстве и в производстве взрывчатых веществ; карбамид в сельском хозяйстве, при производстве пластмасс и смол; сульфенамид в резиновой и шинной промышленности; диметилформамид при производстве искусственных волокон; капролактам при производстве корда и товаров народного потребления; ионообменные смолы в гидро- и атомной энергетике и т.д. К сожалению, влияние ВПФ данных производств на организм работников и, в частности на систему пищеварения, до сих пор остаются недостаточно изученными. В современных условиях изучение состояния здоровья трудящихся в этой отрасли химической промышленности почти не проводилось.

Многолетние гигиенические исследования на предприятиях химической промышленности Кузбасса, выполненные более 10 лет назад, показывают, что в производстве аммиака, минеральных кислот и удобрений, капролактама к моменту выхода на пенсию около 80% аппаратчиков и слесарей страдали хроническими заболеваниями, среди которых первые пять мест занимали болезни органов дыхания, пищеварения, костно-мышечной системы, нервной системы и системы кровообращения [286].

Анализ ЗВУТ в цехах, где основными ВПФ были аммиак, непредельные углеводороды, бензол, метанол, трихлорэтилен и формальдегид в сочетании с шумом, вибрацией, физическими нагрузками, позволяет установить, что среди нозологических единиц лидируют заболевания сердечно-сосудистой системы (нейроциркуляторная дистония, преимущественно по гипертоническому типу, гипертоническая и ишемическая болезни сердца). Наблюдается высокий уровень патологии органов зрения и дыхания, пиелонефриты, отоларингологическая, гинекологическая и гепатобилиарная патология [322].

Химические токсиканты: соединения азота, формальдегид, бензол, фенол при длительно воздействии неблагоприятно влияют на кроветворную, сердечнососудистую, центральную, нервную и иммунную системы [220]. Процесс старения в условиях химического производства азотного профиля ускорен и носит патологический характер [181, 220]. Выявлены факторы риска развития артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у рабочих, занятых на производстве карбамида [474]. По другим данным отмечаются артериальная гипотензия, дистрофические изменения миокарда на ЭКГ, жалобы на нарушение сна, парестезии рук [55, 219].

У людей, работавших при концентрации диоксида азота 0,8-50 мг/м3 (3-5 лет), выявлены воспалительные изменения СО десен, хронический бронхит, эмфизема легких, пневмосклероз, осложненный астматоидными приступами, бронхоэктазия, тен-

12

денция к брадикардии и гипотонии; увеличение содержания гемоглобина и эритроцитов, гранулоцитоз, ускорение свертывания крови, снижение содержания сахара и уровня альбуминов и глобулинов крови [55]. Действие паров азотной кислоты раздражает дыхательные пути, вызывает химические некрозы эмали зубов, болезни пародонта, гингивиты, конъюктивиты и поражения роговицы, вызывает желудочнокишечные расстройства, дистрофию миокарда, токсический гепатит [55].

При длительном воздействии субпороговых концентраций аммиака на состояние дыхательных путей и легких у работников современного аммиачного производства органом-мишенью является СО респираторного тракта. Установлены клиникоиммунологические корреляции между длительностью воздействия токсиканта (стаж работы) и частотой поражения респираторного тракта. [314]. У работников, подвергающихся воздействию химических веществ раздражающего действия (аммиак, оксиды азота), отмечается повышенный уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности [54].

Исследование слюны работников выявило высокое содержание малонового диальдегида, который является показателем напряжения процессов детоксикации. У работников цехов аммиака, капролактама установлены уменьшение долговременной памяти и снижение внимания, которые соразмерны токсичности веществ, используемых в этих цехах [369]. При обследовании работников на производствах капролактама выявлены нарушения углеводного обмена. Ведущими звеньями этих нарушений являются развитие гиперинсулинемии и формирование относительной инсулиновой недостаточности. Выявлены также нарушения белкового обмена, проявляющиеся диспротеинемией (снижением содержания альбуминов и повышением содержания β- и γ-глобулинов) [317].

Выявлен высокий уровень частоты тиреоидной патологии у работников аммиачного производства, карбамида и капролактама, превышающий уровень популяционной заболеваемости в 1,7 раза. В структуре тиреоидной патологии превалирует заболеваемость нетоксическим зобом, с высоким удельным весом его узловой формы и аутоиммунным тиреоидитом [199, 220]. Длительный контакт с нитрогазами приводит к снижению содержания эритроцитов, повышению гематокрита и среднего клеточного объема эритроцитов, анизоцитозу и ретикулоцитозу, а также к повышению кислотной резистентности эритроцитов и проницаемости их мембран, т.е. «неэффективному эритропоэзу» [292].

Исследования по изучению состояния здоровья работников в химической промышленности показали, что более чувствителен к воздействию химического фактора женский организм. Условия труда женщин, занятых в производствах азотной кислоты, аммиачной селитры являются фактором риска возникновения гинекологических заболеваний, осложнений первой половины беременности, нарушений развития плода, нарушений менструального цикла [195, 338]. В структуре соматической заболеваемости женщин-аппаратчиц данных производств преобладали заболевания сердеч- но-сосудистой системы (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца) эндокринные заболевания, функциональные нарушения печени и ЖКТ [94, 194].

Таким образом, действие комплекса производственно-профессиональных факторов химического производства формирует разнообразную соматическую заболеваемость органов дыхания, ЖКТ, кожи, сердечно-сосудистой и эндокринной систем

[212, 237].

13

Влияние ВПФ в клинике заболеваний ЖКТ до последнего времени все же уделяется мало внимания. Имеющиеся работы, посвященные этому вопросу, не позволяют достаточно полно ответить на ряд проблем, важных как для общей клиники, так и, в частности, для клиники профессиональных заболеваний [60, 212, 269, 270, 328, 357]. Среди занятых на химических производствах работников, несмотря на профессиональный отбор их по состоянию здоровья при предварительных медицинских осмотрах, регистрируются повышенные уровни хронической заболеваемости органов пищеварения [120, 176]. ЖКТ является входными воротами для неблагоприятных факторов окружающей среды наряду с дыхательными путями, кожей, центральной нервной системой. До 95% общего количества ксенобиотиков поступают в организм алиментарным путем: с питьевой водой, пищей. Помимо этого, небольшая часть вдыхаемого воздуха со всеми содержащимися в нем примесями заглатывается человеком и попадает в желудок.

Однако состояние желудка при воздействии на организм неблагоприятных факторов мало изучено. Это объясняется отсутствием малоинвазивных, информационных методов исследования желудка, применяемых для массовых профилактических обследований работников химических предприятий [60]. Это особенно касается работников производств САГ. Органические вещества данного производства действуют на желудок опосредованно через нарушение нейрогуморальной регуляции. Воздействие данных химических веществ приводит к изменению функционального состояния желудка, характеризующегося снижением кислотообразующей функции

[176].

В действующем в нашей стране Списке профессиональных заболеваний перечислено 5 форм профессиональных заболеваний органов пищеварения, одним из которых является токсический гепатит, развивающийся у рабочих при контакте с амино- и нитросоединениями ароматического ряда, бензолом и его производными [176, 222]. Острое и хроническое изолированное действие вредных веществ у работников химических производств может приводить к возникновению острых геморрагических гастритов (аммиак), хронических гастритов, холециститов, гепатохолециститов (нитрат аммония, бензол), гепатозов (трихлорэтилен), токсических гепатитов (азотная кислота, бензол) [261]. Высокий удельный вес патологии ЖКТ в общей структуре заболеваемости отмечен у лиц, имевших контакт в процессе работы с амино- и нитросоединениями бензола, аммиаком [207].

Урабочих производства капролактама выявлены нарушения секреторной функции желудка, гастриты, нарушение белковообразовательной, антитоксической и пигментной функции печени [261]. Доказано, что химический некроз твердых тканей зубов и их патологическая стираемость являются профессиональными заболеваниями для работающих в контакте с парами азотной кислоты и оксидами азота [352].

Уработников, контактирующих с соединениями фтора, хронических гастрит протекает с нерезко выраженной степенью активности воспалительной реакции, контаминации НР и атрофии СОЖ у 2/3 пациентов, со сниженным базальным кислотообразованием, гипергастринемией, гипопанкреозинемией и гипосекретинемией у половины обследованных лиц [330].

На предприятии по производству аммиака и карбамида установлены высокие уровни заболеваемости с временной утратой трудоспособности (ЗВУТ), пораженности и активности процесса при гепатите В, низкие показатели поствакционного иммунитета к дифтерии, которые свидетельствуют об иммунологической и гепатобили-

14

арной компрометации работающих [154]. Систематическое воздействие токсических веществ (оксид углерода, ароматические амидо- и нитросоединения, оксиды азота и т. п.) на работников может обусловить у язвенных больных развитие кислородного голодания слизистой и последующих рецидивов заболевания [331]. А.П. Мартынова [186] обнаружила сравнительно высокие показатели ЗВУТ по ЯБ у рабочих производства синтетических волокон, имевших систематическое воздействие паров и аэрозоля капролактама в сочетании с высокой температурой внешней среды.

ЯБ чаще распространена среди тех категорий работников, труд которых связан со значительной непрерывной продолжительностью рабочего времени, недостаточным отдыхом, нерегулярным питанием, психоэмоциональным напряжением [152, 269, 293, 348]. При действии физических ВПФ (высокая температура, шум, вибрация) на ЖКТ на первое место выступают нарушения нервной регуляции и сосудистого обеспечения [176, 212].

Длительная вынужденная рабочая поза в сочетании с шумом, неблагоприятными метеорологическими факторами является причиной рецидива ЯБ [469]. Имеются данные о неблагоприятном действии шума на секреторную и моторную деятельность ЖКТ за счет снижения окислительной активности митохондрий по мере внутрипариетального уменьшения содержания АТФ и ее ресинтеза. Стрессогенный шум в течение 4 ч вызывал у крыс понижение рН желудочного сока, увеличение количества в стенке желудка париетальных клеток, повышение индекса изъязвления стенки желудка Повышенная температура окружающей среды ведет к нарушению водноэлектролитного баланса, снижению активности Na-K-насоса и внутрипариетального содержания ионов калия, что является следствием действия медиаторных механизмов симпатической и парасимпатической регуляции желудка [412].

Исследования по изучению патологии желудка при воздействии производственных вибраций единичны и фрагментарны. По данным П.Н. Любченко, 2005 [176] клинико-эндоскопическими особенностями патологии желудка при вибрационной болезни являются скудность клинической симптоматики, тенденция к угнетению желудочной секреции, преобладание эндоскопических признаков атрофии СОЖ. Морфологический анализ гастробиоптатов больных различными формами вибрационной болезни показал преобладание атрофических форм поражения СОЖ, особенностью которых являются значительная дистрофия и атрофия эпителиальных структур, атрофия желез, диффузный склероз стромы - вибрационная гастробиопсия. У больных вибрационной болезнью в СОЖ и ДПК обнаружено хроническое воспаление – хронический гастродуоденит, соровождавшийся выраженными нарушениями местного иммунитета и микроциркуляции [176].

Таким образом, неудовлетворительные условия труда на производстве САГ сопряжены с профессиональным риском для здоровья работников и может приводить к профессиональным и производственно обусловленным заболеваниям. В литературе имеются сведения об условиях труда, о состоянии здоровья работающих в производстве САГ (аммиака, азотной кислоты, карбамида, аммиачной селитры), а также исследования о действии ВПФ данного производства на организм в эксперименте. Несмотря на значительное число опубликованных работ, механизм их токсического действия на ЖКТ работников до конца еще не изучен. Отсутствуют данные по изучению степени связи заболеваний органов пищеварения с работой на данном производстве, включая ЯБЖ и ДПК. Мало научно обоснованных данных о клиническом своеобра-

15

зии ЯБ у работников, контактирующих с САГ, а также сведений о диетической профилактике возникновения и развития данного заболевания.

Учитывая Концепцию Президентской программы «Здоровье работающего населения России на 2004-2015 гг.», оценка профессионального риска и степени профессиональной обусловленности нарушений здоровья со стороны ЖКТ и в, частности, ЯБЖ и ДПК, является важным этапом в определении социального бремени не только для Кузбасса, но и для российского общества в целом.

1.3. Роль хеликобактерной инфекции в ульцерации гастродуоденальной слизистой оболочки

Со второй половины ХIХ века не стихает дискуссия о возможной инфекционной природе ЯБ. Helicobacter pylori (НР) является одним из наиболее распространен-

ных возбудителей инфекции у человека [81, 178, 201, 337, 351, 378, 383, 394, 485]. В

различных странах инфицированность населения НР варьирует от 50 до 90% [178, 201, 326, 334, 441, 471]. В России (Западная Сибирь) инфицированность взрослого населения составляет 92% [243, 268, 335]. Тем не менее, у большинства людей отмечается бессимптомное носительство, и только в 10-20 % случаев НР-инфекция приводит к развитию гастродуоденита и образованию пептических язв [115, 132, 326, 421, 451, 497]. Именно поэтому высказывается предположение, что реализация патогенного действия НР на СОЖ и ДПК во многом определяется дополнительными экзогенными и эндогенными факторами [112, 159, 178, 183, 310, 342, 378, 451, 467]. Среди них осо-

бое значение придается патогенным факторам возбудителя и нарушениям иммунитета, которые при определенных условиях и сочетаниях могут вызывать развитие ЯБ

[178, 362, 391, 421, 435, 447].

Результаты многочисленных исследований HР, открытых в 1982 г. Уорреном и Маршаллом [452], к настоящему времени систематизированы в ряде монографий и сборников трудов [10, 112, 337, 341, 343, 355, 421].

НР – это грамотрицательные спиралевидные бактерии, имеющие на одном своем конце 4-5 жгутиков, которые обеспечивают им возможность перемещения в желудочной слизи. Важно отметить, что НР – неинвазивный микроб, он может быть обнаружен в толще слизи, на наружной мембране поверхностного эпителия (между ворсинками), к которой прикрепляется благодаря способности к адгезии, а также в межклеточном пространстве. Однако бактериальные антигены НР не проникают через СОЖ. У некоторых штаммов НР выявлены островки патогенности (вирулентности)

[28, 183, 196, 323, 341, 343].

В настоящее время только три генетических маркера НР могут рассматриваться, как безусловно ассоциированные с вирулентностью: это гены СаgA, VacA и IceA. Белок СаgA содержит набор генов, которые способствуют индукции воспаления и секреции веществ, обладающих вирулентностью. Ген VacA может содержать аллели s1 и s2, m1 и m2. Он в части случаев продуцирует вакуолизирующий цитотоксин, особенно те его штаммы, которые содержат комбинации аллелей s1/m1. Ген IceA встречается в двух подтипах: IceA1 и IceA2, которые способствуют адгезии НР к эпителиоцитам. Приобретение некоторыми штаммами НР цитотоксических свойств обусловлено изменениями экологии внешней среды, применением антибактериальных средств, многочисленными стрессами, способствующим мутациям НР с образованием высоко вирулентных штаммов (СаgA, VacAs1 и IceA1 (тип 1)), особенно в периоды

16

снижения иммунной защиты организма. Присутствие вирулентных штаммов НР может обусловить предрасположенность к ЯБ, но не является ее причиной [158, 341, 343]. По мнению Л.И. Аруина [10] НР является триггером, запускающим острый воспалительный процесс в желудке, который впоследствии в части случаев подвергается хронизации.

Инфицированность HР сопровождается выраженными иммунными реакциями организма. Синтез секреторного IgA индуцируют поверхностные антигены бактерий, а CagA-протеин-IgG – клетки лимфоидного ряда. Антигены HР стимулируют также экспрессию антигенов DR (системы HLA) и синтез интерлейкина-8 эпителиоцитами желудка. В СОЖ, инфицированного HР, происходит хемотаксис Т-лимфоцитов, нейтрофильных лейкоцитов, развивается картина воспаления. Иммунные реакции характеризуются также появлением в крови антихеликобактерных антител классов IgA и IgG [61, 143, 197, 218, 343, 421, 430, 431, 435]. Таким образом, HР обеспечивают кас-

кад патофизиологических реакций, которые рассматриваются в качестве механизмов развития хронического гастрита и ЯБ. Инфицирование HР обеспечивает по рНзависимому механизму стимуляцию секреции гастрина, гиперплазию Ecl-клеток и ги-

перхлоргидрию [10, 197, 329, 343].

Многие ведущие специалисты в настоящее время уверены в доказанности формулы «нет HР - нет язвы», хотя признают, что многое в патогенезе ЯБ, ассоциированной с HР, остается не ясно [12, 158, 183, 197, 341, 427]. Так, отсутствует корреляция между степенью инфицированности HР, особенностями клинического течения ЯБ и скоростью репаративного процесса [185, 197, 341, 420, 488]. При этом ассоциация с HР наблюдается в 72-95% случаев [11, 165, 183, 465], т.е. не объясняются механизмы развития НР - негативных язв [185, 341, 343, 454]. Поэтому многие гастроэнтерологи приходят к выводу, что инфицированность HР оказывает влияние на частоту рецидивирования ЯБ и тем самым определяет актуальность эрадикационной терапии [166, 179, 308, 323, 343, 362, 392, 407, 415, 416, 423, 473].

Л. И. Аруин (2004) [9] считает, что HР не могут существовать на неизмененной СО ДПК и в очагах кишечной метаплазии СОЖ, а в ДПК хеликобактерии выявляются лишь в очагах желудочной метаплазии энтероцитов дуоденальных ворсинок. Поэтому сочетание хеликобактерной инфицированности и желудочной метаплазии СО ДПК рассматривается в качестве доказательства роли HР в ульцерации дуоденальной СО. Предполагается связь HР-инфицированности с атрофическим процессом бульбарной СО у больных с тяжелым течением ЯБ [53, 61, 64, 235, 343, 431].

При изучении морфологического состояния СО луковицы ДПК у больных дуоденальными язвами частота гистологического выявления желудочной метаплазии составляет 15-20% в случаях первичной болезни и 60-70% - у больных с длительным анамнезом и рецидивирующим течением заболевания [179, 197, 383]. Замечена прямая связь желудочной метаплазии с атрофией ворсинок и крипт бульбарной СО и количеством рецидивов ЯБ. Следовательно, желудочная метаплазия имеется далеко не у каждого больного в начальной стадии ЯБ и развивается постепенно по мере хронизации заболевания [187, 343, 381, 426, 502]. Не отмечается прямая корреляция между степенью выраженности метаплазии и обсемененности HР [53, 64, 130, 464].

До конца неясно отношение НР-инфекции к механизмам язвообразования в желудке, поскольку для СО краев язв желудка характерна кишечная метаплазия полного или неполного типа. В очагах кишечной метаплазии, по мнению Л. И. Аруина [11, 12], хеликобактерии персистировать не могут, но при этом инфицированность пери-

17

ульцерозной зоны желудочных язв, как правило, имеется [40, 53, 163, 202, 272]. Отсутствует прямая связь НР - инфекции с острыми или хроническими осложнениями ЯБ. Так, существенных различий в выраженности обсемененности антральной СО HР у больных перфоративными и кровоточащими язвами по сравнению с больными неосложненным рецидивирующим течением ЯБ не обнаружено [42, 341, 355].

Таким образом, на сегодняшний день не вызывает сомнений лишь то, что инфицированность хеликобактериями СОЖ и, при наличии желудочной метаплазии дуоденальной СО, создает условия для хронизации воспаления и рецидивирующего течения ЯБ [144, 187, 341, 385]. В конечном итоге многие научные факты определяют необходимость включения в схемы противоязвенного лечения антихеликобактерных препаратов. Д. Грэхем (США) отметил, что «хороший хеликобактер – это мертвый хеликобактер» и рассмотрел возможности повышения эрадикации с использованием препаратов висмута (квадротерапия), антибиотиков резерва, высоких доз ингибиторов протонной помпы [337].

Согласно III Маастрихтскому консенсусу (2005 г.) препарат висмута: трикалия дицитрат (Де-Нол) рекомендуется использовать при любых схемах эрадикационной терапии (тройная и квадротерапия первой и второй линии) с целью повышения их эффективности за счет преодоления резистентности НР к антибиотикам. Де-Нол не только обладает антибактериальной активностью в отношении НР-инфекции, но и дает целый ряд цитопротективных эффектов: защитное действие на СОЖ, связывание желчных кислот, снижение секреции и активности пепсина, улучшение ультраструктуры СО, усиление секреции простагландинов и бикарбонатов, связывание эпидермального фактора роста. В целом, эффективность схем антихеликобактерной терапии (АХТ) на основе висмута трикалия дицитрата составляет 81-98%. Все эти свойства делают препарат Де-Нол базисным безальтернативным и универсальным компонентом лечения эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной области [8, 16, 150, 167, 177, 224, 253, 323, 347, 356, 380, 386, 407, 422, 425, 471, 478, 488].

Наконец следует заметить, что отсутствуют научные данные, касающиеся изучения наличия инфекции HР и способов ее терапии при ЯБ у работников, контактирующих на производстве с САГ, что не позволяет представить истинную картину изучаемой проблемы у данной категории пациентов.

1.4. Активность гуморальных факторов (гастрина и пепсиногенов) и состояние слизистой оболочки желудка при язвенной болезни

НР-инфекция во многом определяет состояние СОЖ и развитие таких заболеваний, как хронический гастрит, язвы двенадцатиперстной кишки, лимфомы, растущей из лимфатической ткани слизистой оболочки (MALTлимфома), и рак желудка [84, 112, 378, 389, 404, 407, 500]. Открытие инфекции НР радикально изменило взгляды на этиологию и патогенез ЯБ [84, 114, 168, 268, 335, 378, 407, 424]. Активный воспалительный процесс, развивающийся под действием HР-инфекции, вызывает нарушение процессов регуляции кислотопродукции. Повышение уровня гастрина-17 (Г- 17) и пепсиногенов (ПГ-I и ПГ-II) в результате действия HР рассматривается как уль-

церогенный фактор [84, 126, 216, 413, 453, 470].

Гастрин, стимулирует выработку соляной кислоты, воздействуя преимущественно не на париетальные клетки, а опосредованно, прежде всего через энтерохромаффиноподобные клетки, которые продуцируют гистамин. Последний в cвою оче-

18

редь активизирует гистаминовые рецепторы 2-го типа париетальных клеток, что приводит к увеличению образования соляной кислоты. Основное место синтеза гастрина

– G-клетки антрального отдела желудка [413, 429]. Эти клетки являются компонентами нормальных антральных (пилорических) желез, и в случае прогрессирования атрофического гастрита их количество уменьшается на фоне поражения антральных желез и появления кишечной метаплазии [216, 226, 227, 370, 393, 402].

Выделяют 3 основные формы гастрина: Г-13, Г-17 и Г-34, в зависимости от количества содержащихся в молекуле гастрина аминокислотных остатков. Биологически активным пептидом гастрина, регулирующим физиологические функции верхних отделов ЖКТ, является Г-17. Уровень Г-17 в сыворотке крови зависит от наличия воспаления в СОЖ, внутрижелудочной кислотности, действия различных физиологических стимулов, химических и нервных факторов. Соляная кислота ингибирует секрецию гастрина по механизму отрицательной обратной связи, действуя на D – клетки

[216, 453].

Доказано, что у больных ЯБ гастрин стимулируeт белково-синтетические процессы в СО, улучшает местную гемодинамику, а в эксперименте оказывает протективный эффект на развитие острого эрозивно-язвенного процесса [66, 413, 453]. Физиологическим стимулятором высвобождения гастрина является пища. Прием белковой пищи увеличивает концентрацию гастрина в 2 раза, максимальный уровень гастрина в крови достигается через 20 мин после еды [84]. Почти все исследователи отмечают, что в ответ на стимуляцию белковой пищей уровень сывороточного гастрина у больных ЯБ ДПК выше, чем у здоровых людей [114, 413].

Пепсиноген 1 (ПГ-I) секретируется главными клетками дна и тела желудка. Пепсиноген II (ПГ-II) вырабатывается во всех отделах желудка и ДПК. В сыворотке крови присутствуют пепсиногены обеих групп [411]. Наиболее активен из них ПГ-I. При язвенной болезни ПГ-I составляет более 90% от массы всех секретирующихся желудком проферментов, при этом в значительной части пепсиноген попадает в местный и общий кровоток. Поэтому гиперпепсиногенемия относится к одному из многих генетических маркеров заболевания [216].

При атрофии СО тела желудка уровень гастрина повышается, а ПГ-I – снижается. С развитием атрофии СОЖ (потеря кислотопродуцирующих желез) уровень ПГ- I и соотношение ПГ-I /ПГ-II линейно уменьшаются [126, 419]. Атрофия СО тела желудка сопровождается уменьшением синтеза ПГ-I [419, 470] и в связи со сниженной кислотопродукцией, по механизму отрицательной обратной связи, повышением продукции Г-17. Перманентная длительная гипоили ахлоргидрия приводит к чрезвычайно высоким уровням Г-17 в циркулирующей крови, возможно, в связи с гиперплазией антральных G-клеток [111, 216].

Высокие уровни (более 100 пмоль/л) Г-17 выявлены у лиц с выраженной атрофией тела желудка в сочетании с неатрофическим гастритом антрального отдела, что указывает на гиперплазию G-клеток у этих больных [126]. Особенно часто это наблюдается при пониженной кислотности (антральный гастрит с поражением тела желудка) в сочетании с сохраненной СО антрального отдела. Такая клиническая картина характерна для аутоиммунного атрофического гастрита [405, 419].

Низкая кислотная продукция желудка может даже вызвать гиперплазию G- клеток антральных желез, что будет приводить к повышению базального и постпрандиального уровней Г-17. Показано, что продолжительное гипоацидное состояние приводит к значительному повышению концентрации в сыворотке крови крыс ИЛ-1,

19

ИФ-y, ФНО-a [155]. В случае атрофии СО антрального отдела уровень Г-17 снижается. [216]. При атрофическом пангастрите содержание в сыворотке крови Г-17, ПГ-I и ПГ-II снижается. Было доказано, что уровни гастрина-17, ПГ-I и II снижаются с увеличением степени атрофии СО антрального отдела желудка [126, 216, 419].

Наличие НР является основным фактором, определяющим динамику содержания в сыворотке Г-17, ПГ-I и ПГ-II [84]. Присутствие НР-инфекции и наличие воспаления в СО вызывает повышение уровня Г-17 [126]. Поэтому у больных, инфицированных HР, базальный уровень гастрина в плазме крови увеличивается в 2 раза, а в ответ на пищевую нагрузку его концентрация возрастает в несколько раз [216, 413]. Повышение продукции гастрина может происходить в результате влияния на G- клетки провоспалительных цитокинов, которые способны увеличивать синтез гастрина через активацию ядерного фактора каппа В. Провоспалительные цитокины ингибируют функцию D-клеток, в результате чего работа G-клеток активизируется [413]. Кроме того, HР-инфекция снижает рН в антральном отделе желудка вследствие расщепления мочевины и образования аммиака, что стимулирует освобождение гастрина, возможно, через ингибирование освобождения соматостатина D-клетками [453].

НР-инфекция и гастрит повышают эти уровни, в то время как атрофия антральных желез (потеря желез) их снижает. Это и создает возможность выделения подгруппы больных с НР-позитивным атрофическим антральным гастритом с помощью анализа на Г-17 из пациентов, инфицированных НР [126]. При HР-инфекции уровень пепсиногенов в сыворотке крови также превосходит норму [216, 470].

Кроме того, предполагается и другой механизм увеличения содержания в сыворотке крови пепсиногенов. До эрадикации HР значительное количество пепсиногенов поступает в циркулирующее русло в результате разрушения главных клеток из-за воспаления СОЖ и воздействия HР, что можно было бы назвать аналогом известного в гепатологии «синдрома цитолиза». После ликвидации воспаления вследствие эрадикации HР пепсиногены поступают в кровь из неповрежденных главных клеток в меньшем количестве [406]. Уничтожение HР может оказывать разнонаправленное действие на уровень сывороточного Г-17, ПГ-I и II. В результате устранения HР и, следовательно, воспаления в СОЖ обычно снижается уровень Г-17, ПГ-I и II [25, 84, 289, 414, 450].

Стихание после эрадикации воспаления СОЖ и снижение содержания в сыворотке крови Г-17, ПГ-I и II (всех или какого-либо из показателей) были продемонстрированы при язвах желудка [393]. Аналогичные данные получены при клинически бессимптомных гастритах и в смешанных группах, включающих больных с язвой ДПК [332, 350, 433, 450, 470]. Имеет место также механизм с противоположным действием: атрофия СОЖ после эрадикации уменьшается, что может увеличить продукцию гастрина и /или пепсиногенов, в частности ПГ-I [487]. В то же время если атрофия СО тела и антрального отдела желудка не исчезает, достоверных изменений указанных показателей не наблюдается [15, 84, 490].

Диагностика атрофического гастрита по данным анализа биопсийного материала часто недостаточно надежна. Высока и субъективность методики [15, 399, 428, 477]. Это может быть связано с тем, что атрофические повреждения часто имеют очаговый характер, а ограниченное число биоптатов может способствовать гипоили гипердиагностике. При воспалении также могут изменяться микроскопическая картина и неадекватно оцениваться проявления атрофического гастрита из-за ложного вывода о потере желез [216]. В связи с тем, что уровни Г-17, ПГ-I и ПГ-II отражают состоя-

20

ние СОЖ, их используют для неинвазивной топической диагностики атрофического гастрита [216, 233, 411].

Тестовая панель «GastroPanel» позволяет с помощью анализа крови определить состояние и функциональную активность всей СОЖ. Данный метод исследования является неинвазивным, безопасным и удобным для пациента. С помощью “GastroPanel» получают данные о состоянии и функциональной активности СОЖ, аналогичные результатам эндоскопии с биопсийным исследованием. Однако, эндоскопия с гистологическим исследованием – субъективный метод, во многом зависящий от профессиональных навыков и опыта врача - эндоскописта и патоморфолога. Необходимо отметить, что “GastroPanel», по сравнению с гастроскопией и биопсийным исследованием, более чувствительный метод исследования и позволяет диагностировать значительно менее выраженные изменения структуры и функциональной активности СОЖ [252, 410, 411, 459, 479].

С помощью тестовой панели «GastroPanel» в плазме крови определяются 4 показателя: наличие антител к НР-инфекции, уровни Г-17, ПГ-I и ПГ-II. Исследования основаны на технологии иммуноферментного анализа [ 90, 114, 411]. В связи с тем, что уровни Г-17, ПГ-I и ПГ-II отражают состояние СОЖ, их используют для неинвазивной топической диагностики атрофического гастрита [83, 114, 216, 411]. Между результатами гистологического исследования СОЖ и данными серологического исследования с использованием тестовой панели установлено строгое соответствие. Чувствительность и специфичность тестовой панели “GastroPanel” составила 83 и 95% соответственно [126, 216, 410, 411].

Тестовая панель позволяет провести совокупную оценку состояния СОЖ, степени ее атрофии, а также потери нормальных желез и клеток в антральном отделе и теле желудка. Однако с помощью тестовой панели не выявляются локальные повреждения или мелкие фокальные очаговые изменения в СОЖ, поэтому она не считается прямой методикой диагностики ЯБ или рака желудка, но позволяет выявить пациентов с повышенным риском развития этих заболеваний, в конечном итоге всех нуждающихся в обязательном эндоскопическом исследовании [4, 15, 83, 114, 216].

Еще недостаточно изучены вопросы о влиянии различных ВПФ, в том числе химического, на показатели функциональных характеристик (Г-17 и ПГ-I) СОЖ у больных с ЯБ, ассоциированной с НР-инфекцией. Остается неясным, какие из описанных изменений будут превалировать у пациентов с язвой, имеющих производственный контакт с САГ в зависимости от стажа работы на химическом предприятии. Изучение динамики Г-17 и ПГ-I у работников при производстве САГ необходимо не только для понимания закономерностей развития ЯБ у данной категории больных, но и уточнения принципов назначения противоязвенных лечебно-профилактических мероприятий.

1.5. Иммунный статус при НР-ассоциированном ульцерогенезе

ЯБ – это мультифакторное системное гастроэнтерологическое заболевание, в развитии которого существенная роль принадлежит состоянию защитных систем организма, прежде всего его иммунного статуса. Целый ряд клинических исследований, проведенных за последние 30 лет, в той или иной степени указывают на роль иммунных механизмов в развитии и течении ЯБ [34, 35, 124, 125]. Решающим в патогенезе ЯБ в настоящее время считается дисбаланс между факторами «агрессии», основными