6 курс / Неонатология / Пороки_развития_и_наследственные_заболевания_нервной_системы_у_детей

В связи с распространенностью пороки классифицируют на изолированные,

системные и множественные.

Изолированными называют первичные пороки, которые отмечаются лишь в каком-либо одном органе (микроцефалия, шестипалость).

Системные пороки объединяют несколько первичных пороков в одной системе органов (ахондроплазия).

Множественные пороки составляют группу первичных пороков и дисплазии,

отмечающиеся в двух и более системах органов (гидроцефалия в сочетании с дисплазиями лица и шестипалостью).

Множественные пороки в свою очередь подразделяются на синдромы и неклассифицированные комплексы.

Под синдромами понимают устойчивые сочетания нескольких первичных пороков, например COFS-синдром (церебро-окуло-фацио-скелетный),

основными признаками которого являются микроцефалия, микрофтальмия,

катаракта, множественные дисплазии лица, скелетные аномалии (вывихи в суставах, сгибательные контрактуры) и ряд пороков других органов.

К неклассифицированным комплексам относят пороки, проявления которых не укладываются ни в один из известных синдромов.

Классификация врожденных пороков, в основу которой положен анатомо-

физиологический принцип деления тела человека на системы органов (ВОЗ, 1995

г.).

4. Пороки дыхательной системы.

А. Врожденные пороки развития

5. Пороки органов пищеварения.

органов и систем.

6. Пороки костно-мышечной системы.

1. Пороки ЦНС и органов чувств.

7. Пороки мочевой системы.

2. Пороки лица и шеи.

8. Пороки половых органов.

3. Пороки сердечно-сосудистой

9. Пороки эндокринных желез.

системы.

10. Пороки кожи и ее придатков.

11

11.Пороки последа.

12.Прочие пороки.

Б. Множественные врожденные пороки.

1.Хромосомные синдромы.

2.Генные синдромы.

3.Синдромы, обусловленные экзогенными факторами.

4.Синдромы неустановленной этиологии.

5.Множественные неуточненные пороки.

По этиологии: Одной из главных причин пороков развития являются мутации.

Мутации могут быть генными, хромосомными и геномными.

Генные представляют собой новые молекулярные состояния гена. С мутацией единичных генов связано около 13% пороков.

В зависимости от того, где локализован патологический ген – в аутосоме или половой хромосоме – и каковы его взаимоотношения с нормальным аллелям, то есть, является ли мутация доминантной (нормальный ген подавляется патологическим) или рецессивной

(патологический ген подавляется нормальным), различают следующие основные типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом (Х-сцепленное наследование). Тип наследования устанавливается путём

анализа родословной.

Аутосомно-доминантный тип наследования.

Фенотипически при этом типе наследования патологическое состояние обнаруживается у гетерозигот. Генетическая характеристика болезней,наследующихся по этому типу, представлена наиболее полно на примере таких патологических состояний, которые не наносят серьёзного ущерба здоровью индивида и не влияют на его способность иметь потомство.

1.Патологический признак встречается в каждом поколении родословной и проявляется у гетерозиготных носителей гена. Соотношение больных и здоровых сибсов приближается к 1:1.

12

2.Полная пенетрантность патологических проявлений наблюдается далеко не всегда. Чаще всего она ниже 100%, в том или ином поколении могут встретиться индивиды без выраженных признаков болезни, но являющихся гетерозиготами,

о чём свидетельствует появление болезни у части их детей.

3.Для доминантно наследуемых состояний характерна различная выраженность клинических проявлений не только между разными семьями, но и внутри каждой семьи. Например, при множественном нейрофиброматозе у одних членов семьи нейрофибромы распространены генерализванно, а у других – имеются лишь отдельные кожные поражения.

4.Клинические проявления некоторых доминантных болезней могут развиваться спустя ряд лет после рождения, и по сроку появления имеется также большая вариабельность между членами разных семей и даже в одной семье.

Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Фенотипически при этом типе передачи патологического состояния гетерозиготы не отличаются от носителей обоих нормальных аллелей. Для клинического проявления болезни патологический ген должен быть в гомозиготном состоянии. Гомозиготы образуются в нескольких типах потомства.

1.Потомство, оба родителя которого гетерозиготы, встречается чаще всегоСоотношение 1:2:1, то есть риск рождения больного ребёнка в таком браке

25%.

2.Потомство, когда оба родителя гомозиготы. Теоретически все сибсы должны быть больными. Однако описаны семьи, например, альбиносов, когда у родителей все дети были здоровыми. Такие случаи свидетельствуют о том, что родители несут мутации в разных участках гена (двойные гетерозиготы).

3.Потомство гетерозигот с гомозиготами, которые возможно вследствие кровнородственных браков. Соотношение больных и здоровых сибсов будет 1:1(псевдодоминантное).

13

Х-сцепленное наследование.

При Х-сцепленном рецессивном типе наследования (гемофилия и некоторые типы мышечной дистрофии) гетерозиготы фенотипически будут здоровыми.

Ими являются женщины, так как в норме лишь они несут две Х-хромосомы. У

женщины болезнь развивается лишь в том случае, если мутацию несут обе Х-

хромосомы, возможно проявление такой мутации при кариотипе 45Х. В

основном эти формы патологий встречаются среди мужчин, у которых патологический ген проявляет своё действие в гомозиготном состоянии. На практике источником обычного потомства являются браки гетерозиготных женщин и здоровых мужчин. В таком браке характиристики сибсов будут следующие:

1)больными будут только сыновья. Статическое соотношение здоровых и больных мужчин составляет 1:1.

2)все гетерозиготные дочери будут носительницами аномального гена, их соотношение с дочерями без аномального гена будет составлять 1:1.

Х-сцепленный доминантный тип наследования.

Фенотипическое проявление заболевания будут иметь как гомозиготы, так и гетерозиготы. Генетически возможны разные браки, но информативными являются те, в которых больным будет отец. В браке со здоровой женщиной наблюдаются следующие особенности наследования патологий:

1)все сыновья и их дети будут здоровыми, так как от отца им может быть передана только Y-хромосома;

2)все дочери будут гетерозиготами, причем фенотипически больными. Этими двумя особенностями данный тип отличается от аутосомно-доминантного типа,

при котором соотношение больных и здоровых сибсов составляет 1:1 и

одинаково для детей неотличимы от таковых при аутосомно-доминантном типе наследования (1:1), и половых различий также не должно быть. Отмечается

14

более сильное проявление заболевания у мужчин, поскольку у них отсутствует компенсирующее действие нормального аллея.

Хромосомные мутации - это изменения хромосом в виде транслокации,

делеции, дупликации и инверсии (структурные нарушения).

Хромосомные мутации приводят к изменению числа, размеров и организации хромосом, поэтому их иногда называют хромосомными перестройками.

Хромосомные перестройки делятся на внутрихромосомные и межхромосомные.

К внутрихромосомным относятся:

Делеция (— утрачивается внутренний участок хромосомы ) означает потерю участка хромосомы.

Терминальные делеции возникают, когда в результате одного разрыва в хромосоме сама хромосома укорачивается, а ацентрический фрагмент обычно теряется при следующем делении клетки.

Остальные делеции, которые называют интерстициальными, возникают в результате двух разрывов в хромосоме. Делеция участка хромосомы обусловливает моносомию по этому участку.

Дупликация (вставка) — один из участков хромосомы представлен более одного раза; синдромы частичных трисомии вследствие вставки нового хромосомного материала.

Инверсия — повороты участка хромосомы на 180 градусов. Инверсии представляют собой перенос генетического материала с одного места на другое;

этот перенос касается только одной хромосомы.

Межхромосомные перестройки (их еще называют транслокации - перенос генетического материала с одного места на другое, задействованы 2 или более хромосом) делятся на:

15

реципрокные — обмен	центрические — слияние
участками негомологичных	центромер негомологичных
хромосом;	хромосом.
нереципрокные — изменение
положения участка хромосомы;

дицентрические — слияние фрагментов негомологичных хромосом;

Сбалансированная транслокация (полный перенос) не сопровождается утратой или приобретением нового материала и не имеет клинического значения.

Несбалансированная транслокация (частичный перенос), например синдром Дауна,

проявляется клинически.

Частичные трисомии характеризуются присоединением части хромосомы к хромосоме другой пары и встречаются редко (1:100 000 новорождённых).

Частичные моносомии характеризуются делецией части какой-либо хромосомы и встречаются редко (примерно 1:50 000—1:100 000 родившихся детей).

Геномные мутации - изменение числа хромосом или хромосомных наборов.

численные нарушения: состоят в изменении плоидности хромосомного набора и в отклонении числа хромосом от диплоидного по каждой их паре в сторону уменьшения

(такое нарушение называется моносомия) или в сторону увеличения (трисомия и другие формы полисомий). Хорошо изучены триплоидные и тетраплоидные организмы; частота их возникновений низкая. В основном это самоабортировавшие эмбрионы (выкидыши) и мёртворождённые. Если всё-таки и появляются новорождённые с такими нарушениями, то живут они, как правило, не больше 10

дней. Причиной же таких последствий является утрата целой группы сцепления генов в кариотипе. В целом же, механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе, в результате чего образуются аномальные гаметы, что и ведет к мутации. Изменения в организме связаны с присутствием генетически разнородных клеток. Такой процесс называется

16

мозаицизм.

Хромосомные и геномные мутации индуцируют развитие хромосомных болезней.

Выделяют несколько групп пороков в зависимости от стадии онтогенеза, когда патогенный фактор действовал на развитие организма, врожденные пороки и аномалии развития могут быть следствием: гаметопатий, бластопатий, эмбриопатий и фетопатий.

1. Гаметопатии - патологические изменения в половых клетках, произошедшие до оплодотворения и приводящие к спонтанному прерыванию беременности,

врожденным порокам развития, наследственным заболеваниям. Это наследственно обусловленные врожденные пороки, в основе которых лежат спорадические мутации в половых клетках родителей или унаследованные мутации у более отдаленных предков.

2. Бластопатии - это повреждения зиготы в первые 2 недели после оплодотворения

(до момента завершения дифференциации зародышевых листков и начала маточно-

плацентарного кровообращения), вызывающие гибель зародыша, внематочную беременность, пороки развития с нарушением формирования оси зародыша

(симметричные, асимметричные и неполностью разделившиеся близнецы, циклопия,

аплазия почек и др.).

3. Эмбриопатии - поражения зародыша от момента прикрепления его к стенке матки

(15-й день после оплодотворения) до сформирования плаценты (75-й день внутриутробной жизни), проявляющиеся пороками развития отдельных органов и систем, прерыванием беременности. Поскольку в эмбриональный период происходит формирование основных морфологических структур органов, то естественно, что большинство врожденных пороков образуется именно в этот период.

4. Фетопатии - общее название болезней плода, возникающих под воздействием неблагоприятных факторов с 11-й недели внутриутробной жизни до начала родов.

Важнейшая роль в формировании фетопатии принадлежит состоянию плацентарного

17

комплекса. Признаками фетопатии становятся: задержка внутриутробного развития;

врожденные пороки в результате обратного развития зародышевых структур

(кишечный свищ, открытые артериальный проток или овальное окно) или эмбриональных щелей (расщелины губы, неба, позвоночника, уретры); сохранение первоначального расположения органов (крипторхизм); гипоплазии и дисплазии отдельных органов и тканей (дисплазия почек, микроцефалия, гидроцефалия и др.);

избыточное разрастание соединительной и других тканей при инфекциях (катаракта и др.); врожденные болезни (гемолитическая болезнь новорожденных, гепатиты,

циррозы, пневмонии, миокардиты, энцефалиты и др.). Фетопатии нередко приводят к преждевременным родам, асфиксии при рождении, метаболическим и другим нарушениям адаптации новорожденных к внеутробной жизни и являются наиболее частыми причинами неонатальных болезней и смертности. Различают ранние фетопатии (в первые 10-28 недель), поздние фетопатии (с 28й недели до родов).

Принято выделять 4 типа ВПР по морфологическому развитию:

1.Мальформация - морфологический дефект органа, части органа, или большого участка тела в результате внутреннего нарушения процесса развития (генетические факторы).

2.Дизрупция - морфологический дефект органа, части органа или большого участка тела в результате внешнего препятствия или какого-либо воздействия на изначально нормальный процесс развития (тератогенные факторы и нарушение имплантации).

3.Деформация - нарушение формы, вида или положения части тела, обусловленные механическими воздействиями.

4.Дисплазия - нарушенная организация клеток в ткани и ее морфологический результат (процесс и следствие дисгистогенеза).

Механизмы развития заболеваний - формирование пороков происходит преимущественно в период эмбрионального морфогенеза (3-10-я неделя беременности) в результате нарушения процессов размножения, миграции,

дифференциации и гибели клеток. Эти процессы происходят на внутриклеточном,

экстраклеточном, тканевом, межтканевом, органном и межорганном уровнях.

18

Патогенез П. р. (тератогенез) изучен недостаточно.

Установлено, что формирование П. р. происходит в результате нарушения процессов размножения, миграции и дифференцировки клеток, гибели отдельных клеточных масс, замедления их рассасывания, нарушения адгезии тканей.

Остановка или замедление размножения клеток приводит к аплазии или гипоплазии органа, а также к нарушению слияния формирующих его отдельных эмбриональных структур, например при многих дизрафиях.

В результате нарушения миграции клеток могут развиться гетеротопии,

агенезии и ряд сложных пороков. Например, тяжелые симметричные расщелины лица образуются в результате нарушения миграции клеток нейроэктодермального гребня в максиллярные отростки.

Нарушение дифференциации клеток, возможное в любом периоде эмбриогенеза, обусловливает агенезии органов, их морфологическую и функциональную незрелость, а также персистирование эмбриональных структур.

Избыточная гибель клеток, отмирающих в процессе нормального эмбриогенеза

(например, происходящая при рассасывании межпальцевых перепонок), лежит в основе эктродактилии — аплазии средних пальцев кистей или стоп

(клешнеобразные кисть и стопа).

Задержка физиологического распада клеток (например, при реканализации кишечной трубки и открытии естественных отверстий) может приводить к атрезии, стенозу.

В основе формирования некоторых П. р. лежат циркуляторные расстройства,

обусловленные тромбозом, сдавлением, кровоизлиянием.

Тератогенный эффект инфекций чаще связан с цитолитическим действием.

Нарушением размножения клеток объясняют гипоплазию и аплазию органов.

Нарушение их миграции лежит в основе гетеротопий.

Задержка дифференциации клеток обусловливает незрелость или персистирование эмбриональных структур, а ее полная остановка - аплазию

19

органа или его части. Нарушение физиологической гибели клеток, как и нарушение механизмов адгезии ("склеивание" и срастание эмбриональных структур), лежат в основе многих дизрафий (например, спинномозговых грыж).

Г. И. Лазюк (1982 г.) выделяет следующие причины врожденных пороков:

1.эндогенные (внутренние)

факторы:

-изменения наследственных структур (мутации);

-"перезревание" половых клеток;

-эндокринные заболевания;

-влияние возраста родителей;

2.экзогенные (внешние) факторы:

-физические - радиационные,

механические воздействия;

- химические - лекарственные препараты, химические вещества,

применяемые в промышленности и в быту, гипоксия,

неполноценное питание,

нарушения метаболизма;

- биологические - вирусные заболевания, протозойные инвазии, изоиммунизация.

20