- •СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
- •ПРЕДИСЛОВИЕ
- •ВВЕДЕНИЕ
- •СОВРЕМЕННЫЕ КЛАССИФИКАЦИИ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •Список литературы к введению "Современные классификации противоревматических препаратов"
- •ГЛАВА 1 ИММУНИТЕТ И ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
- •1.1. Иммунный ответ
- •1.2. Иммуногенетическая предрасположенность
- •1.3. Воспаление
- •1.4. Нейтрофилы
- •1.5. Макрофаги
- •1.6. Тромбоциты
- •1.7. Эндотелиальные клетки
- •1.8. Клеточные молекулы адгезии
- •1.9. Взаимодействие ЭК и лейкоцитов
- •1.10. Цитокины и факторы роста
- •1.10.2. Иммунорегуляторные цитокины
- •1.10.3. Пpовоспалительные цитокины
- •1.10.4. Факторы роста и дифференцировки
- •1.10.5. Регуляция цитокиновой сети
- •1.11. Система комплемента
- •1.12. ПГ, Л Т и другие медиаторы воспаления
- •1.14. Активированные формы кислорода
- •1.15. Протеиназы и их ингибиторы
- •1.16. Вазоактивные амины, окись азота и эндотелины
- •Список литературы к главе "Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях"
- •ГЛАВА 2 НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
- •Таблица 2.1. Классификация НПВС (по P. I. Clements и H. E. Paulus. 1994)
- •Механизм действия
- •Возможные точки приложения фармакологической активности НПВС (no P. M. Brooks, 1993).
- •Клиническое применение
- •Таблица 2.2. Рекомендуемые дозы НПВС при ревматических заболеваниях.
- •Таблица 2.3. Средний период полужизни различных НПВС (P. M. Brooks, 1993)
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Гиперчувствительность
- •Кожные реакции
- •Гематологические нарушения
- •Взаимодействия НПВС с другими препаратами
- •Использование НПВС при СКВ
- •Использование аспирина при АФС
- •Использование НПВС в период беременности и лактации
- •Список литературы К главе "Нестероидные противовоспалительные препараты"
- •ГЛАВА 3 ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
- •Заболевания, для лечения которых используются ГК
- •Общая характеристика ГК
- •Фармакодинамика
- •Таблица 3.1. Характеристика глюкокортикоидных препаратов
- •Механизм действия
- •Механизмы резистентности к ГК
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЦНС
- •Поражение глаз
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Синдром отмены ГК и мышвчно-скелетные нарушения
- •Поражение кожи
- •Локализованная липогипертрофия
- •Метаболические и эндокринные эффекты
- •Иммуносупрессия
- •Применение ГК при некоторых заболеваниях
- •Альтернирующая терапия ГК
- •Пульс-терапия
- •Тактика снижения дозы и отмены ГК
- •ДЕФЛАЗАКОРТ (Deflazacort)
- •Список литературы к главе "Глюкокортикоиды".
- •ГЛАВА 4 ПРЕПАРАТЫ ЗОЛОТА
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Побочные эффекты (таблица 4.2.)
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение ЦHC
- •Поражение глаз
- •Постинъекционные реакции
- •Рекомендации по наблюдению за больными в процессе лечения препаратами золота:
- •Лечение токсических осложнений кризотерапии
- •Список литературы К главе "Препараты золота"
- •ГЛАВА 5 D-ПЕНИЦИЛЛАМИН И ДРУГИЕ ТИОЛСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА С БЛИЗКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 5.1. D-ПЕНИЦИЛЛАМИН
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Лекарственные взаимодействия
- •Побочные эффекты (таблица 5.1)
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Поражение почек
- •Поражение легких
- •Поражение нервной системы
- •Аутоиммунные нарушения
- •5.2. БУЦИЛЛАМИН (Bucillamine)
- •5.3. ПИРИТИНОЛ (Pyritinol)
- •5.4. ТИОПРОНИН (Thiopronin, alpha-mercaptopropionylglycine)
- •5.5. КАПТОПРИЛ
- •К главе "D-пеницилламин и тиолсодержащие вещества с близкой фармакологической активностью"
- •ГЛАВА 6 МЕТОТРЕКСАТ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия Возможные механизмы действия метотрексата при ревматических заболеваниях:
- •Клиническое применение
- •Ювенильный артрит
- •Гранулематоз Вегенера (ГВ)
- •Болезнь Такаясу
- •Гигантоклеточный артериит
- •Синдром Когана
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение кожи и слизистых оболочек
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение печени
- •Инфекционные осложнения
- •Другие осложнения
- •10-ДИАЗАМИНОПТЕРИН (10-DEAZAAMINOPTERIN)
- •Список литературы К главе "Метотрексат"
- •ГЛАВА 7 АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ (АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ) ПРЕПАРАТЫ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Таблица 7.1. Иммунные эффекты антималярийных препаратов
- •Антиагрегационное действие
- •Анальгетическая активность
- •Лекарственная резистентность
- •Липидный обмен
- •Клиническое применение
- •Дискоидная волчанка и СКВ
- •Побочные эффекты
- •Желудочно-кишечные осложнения
- •Поражение кожи
- •Неврологические нарушения
- •Офтальмологические осложнения
- •Список литературы к главе "Антималярийные препараты"
- •ГЛАВА 8 ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
- •8.1. Алкилирующие агенты
- •8.1.1. Циклофосфамид
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Поражение мочевого пузыря
- •Гематологические нарушения и инфекционные осложнения
- •Злокачественные новообразования
- •Желудочно-кишечные расстройства.
- •Другие осложнения
- •8.1.2 Хлорамбуцил (ХБ)
- •8.2. Азатиоприн
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •8.3. Цитозин-арабинозид
- •Список литературы к главе "Цитотоксические препараты"
- •ГЛАВА 9 СУЛЬФАСАЛАЗИН
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Анкилозирующий спондилоартрит
- •Побочные эффекты (таблица 9.3.).
- •Список литературы к главе "Сульфасалазин"
- •ГЛАВА 10 ЦИКЛОСПОРИН А И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ С БЛИЗКИМИ МЕХАНИЗМАМИ ДЕЙСТВИЯ 10.1. Циклоспорин А
- •Фармакологические свойства ЦсА (таблица 10.1)
- •Механизм действия
- •Тактика лечения
- •Клиническое применение
- •Болезнь Бехчета
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Артериальная гипертензия
- •Злокачественные новообразования
- •Другие побочные реакции
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •10.3. Рапамицин
- •Механизм действия
- •Список литературы к главе "Циклоспорин А, FК-506, рапамицин"
- •ГЛАВА 11 ТЕНИДАП
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы К главе "Тенидап"
- •ГЛАВА 12 ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН
- •Механизмы действия (таблица 12.1)
- •Клиническая эффективность и схема лечения
- •Cистемные васкулиты
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы к главе "Внутривенный иммуноглобулин"
- •ГЛАВА 13 МЕТОДЫ АФЕРЕЗА, ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ, ДРЕНАЖ ГРУДНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО ПРОТОКА, ОБЩЕЕ ОБЛУЧЕНИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
- •13.1. Методы афереза
- •Таблица 13.1. Использование плазмафереза при заболеваниях человека
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Пульс-синхронизация
- •Селективный аферез
- •13.2. Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ)
- •Механизм действия
- •Схема лечения
- •Клинические испытания
- •Псориатический артрит
- •ССД и ювенильный ДМ
- •13.3. Дренаж грудного лимфатического протока (ДГЛП)
- •Клиническое применение
- •13.4. Общее рентгеновское облучение
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты (таблица 13.2.)
- •Список литературы К главе "Методы афереза, экстракорпоральная фотохимиотерапия, дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение"
- •ГЛАВА 14 МЕТОДЫ ИММУНОТЕРАПИИ
- •14.1. Моноклональные антитела
- •14.1.1. Антитела к CD4
- •Клиническая эффективность
- •Побочные эффекты
- •14.1.2. Антитела к CDw52 (САМРАТН-1Н; Burroughs Wellcome. Великобритания)
- •14.1.3. Антитела к СD5-иммуноконъюгат (СD5 Плюс) (ХОМА Corporation, США)
- •14.1.4. Антитела к ФНО-а
- •Химерные моноклональные антитела (сА2; Centocor, США)
- •Гуманизированные моноклональные антитела (CDP571 lgG4; Celltech, Великобритания)
- •14.1.5. Антитела к CD54 (IСАМ-1 (BIRRR1. Boehringer Ingelheim, Германия)
- •14.2. Цитокиновые рецепторы и антагонисты цитокиновых рецепторов
- •14.2.1. Рецептор ФНО (ФНО: Fс) (Immunex, США)
- •14.2.2. DAB486 ИЛ-2 (Seragen, США)
- •14.2.3. Растворимые ИЛ-2Р (ANAKIRA; Synergen, США)
- •14.2.4. Антагонист ИЛ-1P (Synergen, США: Immunex Res., США)
- •14.3. Вакцинация пептидом ТКР Vb 17 (Immune Response Corporation, США)
- •14.4. Препараты ИФ
- •Механизм действия:
- •Список литературы к главе "Иммунотерапия в ревматологии"
- •ГЛАВА 15 ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
- •15.1. Левамизол и другие производные имидазола
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Сенсорно-неврологические нарушения
- •Поражение ЖКТ
- •Идиосинкразические реакции
- •Тактика лечения
- •15.2. Колхицин
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение (таблица 15.1.)
- •Подагра
- •Псориатический артрит (ПА)
- •Пирофосфатная артропатия
- •Саркоидоз
- •Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь)
- •Болезнь Бехчета
- •Амилоидоз
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •15.3. Гормоны тимуса
- •15.4. Антибактериальные препараты
- •15.4.1. Тетрациклиновые препараты
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.4.2. Рифадин
- •15.4.3. Сульфаметоксазол/триметоприм
- •15.5. Лобензарит
- •Механизм действия
- •15.6. Бромокриптин
- •Обоснование к применению
- •15.7. Микофенолат мофетил (Mycophenolat mofetil, RS-61443-000)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.8. Гидрохлорид амиприлозы (Amiprilose hydrochloride)
- •15.9. Субриум (SubreumR) (ОМ8980)
- •Механизм действия
- •15.11. Талидомид
- •Иммунные эффекты
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •15.12. Тепоксалин (Tepoxalin)
- •Механизм действия
- •15.13. Линомид (Linomide)
- •15.14. Таксоиды
- •Механизм действия
- •15.15. Ультрафиолетовая фототерапия
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.16. Мерказолил (Methimazole)
- •15.17. Витамин E
- •15.18. Витамин D
- •15.19. Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ)
- •15.20. Пентоксифиллин
- •15.21. Кетотифен
- •15.22. Лефлуномид (Leflunomid)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Список литературы к главе "Другие препараты и методы лечения"
- •ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
- •Список литературы к заключению "Перспективы фармакотерапии ревматических заболеваний"
- •ПРИЛОЖЕНИЕ. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Побочные эффекты
Несмотря на то что побочные эффекты отмечаются примерно у 50% больных, получающих низкие дозы МТ, в целом этот препарат переносится лучше, чем другие базисные противоревматические
|
средства. Побочные эффекты МТ суммированы в таблице 6.2. |
|
|
|
Таблица 6.2: Побочные эффекты лечения низкими дозами МТ |
|
|
Частые, обычно нетяжелые: |
Частые, потенциально тяжелые: |
||
• |
тошнота, рвота боли в животе диарея |
• |
тромбоцитопения |
• |
повышение уровня печеночных ферментов |
• |
лейкопения |
• |
макроцитоз |
• |
панцитопения |
• |
стоматит |
|
|
• |
зуд/дерматит |
|
|
• |
головные боли, ослабление памяти |
|
|
• |
постдозовые реакции (артралгии, миалгии, недомогание, |
|
|
|
усталость) |
|
|
Редкие, потенциально летальные:
• легочная инфильтрация и гипоксемия
• цирроз печени
• острая печеночная недостаточность
Примечание. Тяжелые побочные эффекты чаще развиваются у лиц пожилого возраста.
Поражение ЖКТ
Тошнота и рвота обычно развиваются через 1-8 дней после приема препарата и длятся 1-3 дня. Для уменьшения выраженности этих явлений следует снизить дозу МТ или перевести больных на парентеральный прием. Рекомендуется также назначение симптоматических средств, например метаклопрамида. Поскольку МТ замедляет рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенное поражение является относительным противопоказанием к назначению МТ.
Поражение кожи и слизистых оболочек
Частым осложнением лечения является стоматит, из-за которого препарат отменяют в 6% случаев. Изредка развивается алопеция или кожный васкулит. Имеются данные о возможности использования полоскания рта раствором аллопуринола для лечения индуцированных МТ изъязвлений слизистой полости рта (C. Montecucco и соавт., 1994). Раствор готовится непосредственно перед употреблением следующим образом; 300 мг аллопуринола растворяют в 60 мл дистиллированной воды (финальная концентрация аллопуринола 5 мг/мл). Этого количества достаточно для 2-4 полосканий рта, которые рекомендуется повторять 2-4 раза в течение 3 дней каждую неделю. Продолжительность каждого полоскания составляет около 1 мин.
Гематологические нарушения
Тяжелые гематологические нарушения развиваются редко (Аl-Awadhil и соавт., 1993), что связано с низким уровнем накопления МТ в костномозговых клетках. Риск гематологических осложнений повышается при почечной недостаточности, дефиците фолиевой кислоты и при сочетанием использовании МТ с салицилатами и препаратами, обладающими антифолатной активностью, особенно триметоприма/сульфаметоксазолом. В то же время комбинированная терапия МТ и другим препаратом с антифолатной активностью — сульфасалазином повышает эффективность лечения и не ассоциируется с нарастанием частоты гематологической токсичности (M. Nissar и соавт., 1994).
Поражение легких
Очень редким осложнением лечения МТ является пневмонит (1-8%), обусловленный развитием аллергической реакции на препарат. Клинически это осложнение проявляется одышкой, сухим кашлем, развитием цианоза; при рентгенологическом исследовании выявляется двусторонняя интерстициальная инфильтрация в базальных отделах легких, а при трансбронхиальной биопсии — признаки гиперчувствительного пневмонита (R. F. Willkens, 1990; P. Barrera и соавт., 1994). Поскольку сходные симптомы могут быть связаны с ревматоидным поражением легких или быть следствием инфекции, диагностика этого осложнения представляет большие сложности. Развитие пневмонита на фоне лечения МТ описано почти исключительно у больных РА. Метотрексатный пневмонит является потенциально смертельным осложнением, однако в большинстве случаев отмена препарата и назначение ГК приостанавливает прогрессирование пневмонита.
Поражение печени
Транзиторное увеличение уровня трансаминаз, нарастающее при увеличении дозы МТ, — нередкий побочный эффект МТ. Как правило, концентрация трансаминаз достигает максимума через 4-5 дней после приема препарата и сохраняется в течение 1-2 нед. Дву-трехкратное повышение уровня трансаминаз не является основанием для отмены МТ, а более существенное увеличение концентрации ферментов свидетельствует о необходимости снижения дозы или прерывания лечения.
Данные, касающиеся опасности развития фиброза и цирроза печени на фоне лечения МТ, противоречивы. Полагают, что поражение печени чаще наблюдается при лечении МТ больных псориазом, чем РА (Q. E. White-O'Keefe и соавт., 1991; S. K. Gilbert и соавт., 1990). По данным R. E. Wilkens и соавт. (1990), фиброз печени обнаруживается почти у трети больных, получающих МТ более 2 лет, но цирроз печени развивается редко. При электронной микроскопии признаки печеночного фиброза выявляются у большинства больных (Q. E. Whiting-O'Keefe и соавт., 1991). В процессе длительного наблюдения 15 больных у 5 — при электронной микроскопии (более чувствительный метод для выявления печеночного фиброза, чем световая микроскопия) отмечено увеличение количества коллагена в печени на 2-й год приема МТ. Однако необходимо иметь в виду, что у больных РА, не леченных МТ; также обнаруживаются признаки фиброза, хотя и менее выраженные, чем на фоне лечения МТ. W. J. Shergy и соавт. (1988) выявили прогрессирование печеночного фиброза у 14 из 61 пациента по данным серийных биопсий. У 2 больных РА описано развитие острой обратимой печеночной недостаточности (D. O. Clegg и соавт., 1989). В исследовании C. A. Philips и соавт. (1992) развитие тяжелого фиброза и цирроза было констатировано у 3 (2.2%) из 134 больных РА, получавших МТ в дозе 7.5-15 мг/нед в течение 2-4 лет. Анализ данных литературы и собственных данных, касающихся поражения печени на фоне лечения МТ, проведенный Q. E. White-O'Keefe, позволил сделать следующие выводы. Поражение печени прогрессирует почти у трети больных, что связано с кумулятивной дозой МТ, причем прием каждого последующего грамма МТ в целом соответствует 7% вероятности прогрессирования печеночного фиброза на один гистологический класс. При этом у больных, принимавших алкоголь в количестве более 100 г/нед., этот показатель увеличивался до 18%, а у принимавших менее 100 г/нед. — снижался до 4.5%. Больные, страдавшие псориазом, чаще имели более серьезное поражение печени и более высокий уровень прогрессирования, чем больные РА.
Инфекционные осложнения
Лечение низкими дозами МТ может сопровождаться увеличением чувствительности к инфекционным осложнениям. Имеются единичные клинические наблюдения, свидетельствующие о возможности развития необычных тяжелых грибковых и вирусных инфекций, таких, как Nocardia asteroides (L. Gruberg и соавт., 1991), легочный аспергиллез и токсоплазмоз (D. E. Furst и соавт., 1990),
герпес (M. S. Antonelli и соавт., 1991), криптококкоз (M. Alt-Smith и соавт., 1987), пневмоцистная пневмония (J. B. Shiroky и соавт., 1991; R. L. Leff и соавт., 1990). Развитие инфекции является основанием для отмены МТ. Показано, что увеличение чувствительности к инфекции на фоне лечения МТ чаще наблюдается при РА, чем при псориазе. По данным S. L. Briges и соавт. (1991), среди 38 больных РА, которым производились ортопедические операции на суставах, частота инфекционных послеоперационных осложнений была достоверно выше у больных, получавших МТ, чем у пациентов, не получавших его. Однако в ретроспективном исследовании R. S. Perhala и соавт. (1991) было показано, что лечение МТ не приводило к нарастанию частоты локальных инфекционных осложнений у оперированных больных. Несмотря на то что полиглутамированные дериваты МТ длительно сохраняются в клетках, предполагается, что отмена МТ за 4-6 нед. до операции позволяет снизить опасность развития инфекционных послеоперационных осложнений.
Другие осложнения
Описано развитие так называемых постдозовых реакций, проявляющихся болями в суставах и мышцах, общим недомоганием, изредка лихорадкой, которые возникают через 24 ч после приема МТ и продолжаются в среднем 96 ч. (J. T. Halla и J. G. Hardin, 1993). По данным этих авторов, это осложнение является второй по частоте причиной прерывания лечения после желудочно-кишечных расстройств. У некоторых больных, особенно у лиц пожилого возраста с нарушением функции почек, наблюдаются неврологические расстройства, проявляющиеся головными болями, нарушением памяти, светобоязнью. Эти симптомы иногда могут быть выражены в такой степени, что приводят к прерыванию лечения. Редким побочным эффектом, ранее описанным только у больных с онкологическими заболеваниями, получающими очень высокие дозы препарата, является остеопатия, характеризующаяся болями в костях, остеопорозом, спонтанными переломами (S. J. Preston и соавт., 1994). При РА на фоне лечения МТ описано развитие своеобразного феномена, проявляющегося быстрым образованием подкожных узелков (нодулез), отличающихся от ревматоидных меньшим размером и нетипичной локализацией, но сходных с ними по морфологическим и иммуноморфологическим признакам (P. J. S. M. Kerstens и соавт., 1992).