- •СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
- •ПРЕДИСЛОВИЕ
- •ВВЕДЕНИЕ
- •СОВРЕМЕННЫЕ КЛАССИФИКАЦИИ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •Список литературы к введению "Современные классификации противоревматических препаратов"
- •ГЛАВА 1 ИММУНИТЕТ И ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
- •1.1. Иммунный ответ
- •1.2. Иммуногенетическая предрасположенность
- •1.3. Воспаление
- •1.4. Нейтрофилы
- •1.5. Макрофаги
- •1.6. Тромбоциты
- •1.7. Эндотелиальные клетки
- •1.8. Клеточные молекулы адгезии
- •1.9. Взаимодействие ЭК и лейкоцитов
- •1.10. Цитокины и факторы роста
- •1.10.2. Иммунорегуляторные цитокины
- •1.10.3. Пpовоспалительные цитокины
- •1.10.4. Факторы роста и дифференцировки
- •1.10.5. Регуляция цитокиновой сети
- •1.11. Система комплемента
- •1.12. ПГ, Л Т и другие медиаторы воспаления
- •1.14. Активированные формы кислорода
- •1.15. Протеиназы и их ингибиторы
- •1.16. Вазоактивные амины, окись азота и эндотелины
- •Список литературы к главе "Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях"
- •ГЛАВА 2 НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
- •Таблица 2.1. Классификация НПВС (по P. I. Clements и H. E. Paulus. 1994)
- •Механизм действия
- •Возможные точки приложения фармакологической активности НПВС (no P. M. Brooks, 1993).
- •Клиническое применение
- •Таблица 2.2. Рекомендуемые дозы НПВС при ревматических заболеваниях.
- •Таблица 2.3. Средний период полужизни различных НПВС (P. M. Brooks, 1993)
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Гиперчувствительность
- •Кожные реакции
- •Гематологические нарушения
- •Взаимодействия НПВС с другими препаратами
- •Использование НПВС при СКВ
- •Использование аспирина при АФС
- •Использование НПВС в период беременности и лактации
- •Список литературы К главе "Нестероидные противовоспалительные препараты"
- •ГЛАВА 3 ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
- •Заболевания, для лечения которых используются ГК
- •Общая характеристика ГК
- •Фармакодинамика
- •Таблица 3.1. Характеристика глюкокортикоидных препаратов
- •Механизм действия
- •Механизмы резистентности к ГК
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЦНС
- •Поражение глаз
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Синдром отмены ГК и мышвчно-скелетные нарушения
- •Поражение кожи
- •Локализованная липогипертрофия
- •Метаболические и эндокринные эффекты
- •Иммуносупрессия
- •Применение ГК при некоторых заболеваниях
- •Альтернирующая терапия ГК
- •Пульс-терапия
- •Тактика снижения дозы и отмены ГК
- •ДЕФЛАЗАКОРТ (Deflazacort)
- •Список литературы к главе "Глюкокортикоиды".
- •ГЛАВА 4 ПРЕПАРАТЫ ЗОЛОТА
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Побочные эффекты (таблица 4.2.)
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение ЦHC
- •Поражение глаз
- •Постинъекционные реакции
- •Рекомендации по наблюдению за больными в процессе лечения препаратами золота:
- •Лечение токсических осложнений кризотерапии
- •Список литературы К главе "Препараты золота"
- •ГЛАВА 5 D-ПЕНИЦИЛЛАМИН И ДРУГИЕ ТИОЛСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА С БЛИЗКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 5.1. D-ПЕНИЦИЛЛАМИН
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Лекарственные взаимодействия
- •Побочные эффекты (таблица 5.1)
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Поражение почек
- •Поражение легких
- •Поражение нервной системы
- •Аутоиммунные нарушения
- •5.2. БУЦИЛЛАМИН (Bucillamine)
- •5.3. ПИРИТИНОЛ (Pyritinol)
- •5.4. ТИОПРОНИН (Thiopronin, alpha-mercaptopropionylglycine)
- •5.5. КАПТОПРИЛ
- •К главе "D-пеницилламин и тиолсодержащие вещества с близкой фармакологической активностью"
- •ГЛАВА 6 МЕТОТРЕКСАТ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия Возможные механизмы действия метотрексата при ревматических заболеваниях:
- •Клиническое применение
- •Ювенильный артрит
- •Гранулематоз Вегенера (ГВ)
- •Болезнь Такаясу
- •Гигантоклеточный артериит
- •Синдром Когана
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение кожи и слизистых оболочек
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение печени
- •Инфекционные осложнения
- •Другие осложнения
- •10-ДИАЗАМИНОПТЕРИН (10-DEAZAAMINOPTERIN)
- •Список литературы К главе "Метотрексат"
- •ГЛАВА 7 АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ (АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ) ПРЕПАРАТЫ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Таблица 7.1. Иммунные эффекты антималярийных препаратов
- •Антиагрегационное действие
- •Анальгетическая активность
- •Лекарственная резистентность
- •Липидный обмен
- •Клиническое применение
- •Дискоидная волчанка и СКВ
- •Побочные эффекты
- •Желудочно-кишечные осложнения
- •Поражение кожи
- •Неврологические нарушения
- •Офтальмологические осложнения
- •Список литературы к главе "Антималярийные препараты"
- •ГЛАВА 8 ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
- •8.1. Алкилирующие агенты
- •8.1.1. Циклофосфамид
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Поражение мочевого пузыря
- •Гематологические нарушения и инфекционные осложнения
- •Злокачественные новообразования
- •Желудочно-кишечные расстройства.
- •Другие осложнения
- •8.1.2 Хлорамбуцил (ХБ)
- •8.2. Азатиоприн
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •8.3. Цитозин-арабинозид
- •Список литературы к главе "Цитотоксические препараты"
- •ГЛАВА 9 СУЛЬФАСАЛАЗИН
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Анкилозирующий спондилоартрит
- •Побочные эффекты (таблица 9.3.).
- •Список литературы к главе "Сульфасалазин"
- •ГЛАВА 10 ЦИКЛОСПОРИН А И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ С БЛИЗКИМИ МЕХАНИЗМАМИ ДЕЙСТВИЯ 10.1. Циклоспорин А
- •Фармакологические свойства ЦсА (таблица 10.1)
- •Механизм действия
- •Тактика лечения
- •Клиническое применение
- •Болезнь Бехчета
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Артериальная гипертензия
- •Злокачественные новообразования
- •Другие побочные реакции
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •10.3. Рапамицин
- •Механизм действия
- •Список литературы к главе "Циклоспорин А, FК-506, рапамицин"
- •ГЛАВА 11 ТЕНИДАП
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы К главе "Тенидап"
- •ГЛАВА 12 ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН
- •Механизмы действия (таблица 12.1)
- •Клиническая эффективность и схема лечения
- •Cистемные васкулиты
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы к главе "Внутривенный иммуноглобулин"
- •ГЛАВА 13 МЕТОДЫ АФЕРЕЗА, ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ, ДРЕНАЖ ГРУДНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО ПРОТОКА, ОБЩЕЕ ОБЛУЧЕНИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
- •13.1. Методы афереза
- •Таблица 13.1. Использование плазмафереза при заболеваниях человека
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Пульс-синхронизация
- •Селективный аферез
- •13.2. Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ)
- •Механизм действия
- •Схема лечения
- •Клинические испытания
- •Псориатический артрит
- •ССД и ювенильный ДМ
- •13.3. Дренаж грудного лимфатического протока (ДГЛП)
- •Клиническое применение
- •13.4. Общее рентгеновское облучение
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты (таблица 13.2.)
- •Список литературы К главе "Методы афереза, экстракорпоральная фотохимиотерапия, дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение"
- •ГЛАВА 14 МЕТОДЫ ИММУНОТЕРАПИИ
- •14.1. Моноклональные антитела
- •14.1.1. Антитела к CD4
- •Клиническая эффективность
- •Побочные эффекты
- •14.1.2. Антитела к CDw52 (САМРАТН-1Н; Burroughs Wellcome. Великобритания)
- •14.1.3. Антитела к СD5-иммуноконъюгат (СD5 Плюс) (ХОМА Corporation, США)
- •14.1.4. Антитела к ФНО-а
- •Химерные моноклональные антитела (сА2; Centocor, США)
- •Гуманизированные моноклональные антитела (CDP571 lgG4; Celltech, Великобритания)
- •14.1.5. Антитела к CD54 (IСАМ-1 (BIRRR1. Boehringer Ingelheim, Германия)
- •14.2. Цитокиновые рецепторы и антагонисты цитокиновых рецепторов
- •14.2.1. Рецептор ФНО (ФНО: Fс) (Immunex, США)
- •14.2.2. DAB486 ИЛ-2 (Seragen, США)
- •14.2.3. Растворимые ИЛ-2Р (ANAKIRA; Synergen, США)
- •14.2.4. Антагонист ИЛ-1P (Synergen, США: Immunex Res., США)
- •14.3. Вакцинация пептидом ТКР Vb 17 (Immune Response Corporation, США)
- •14.4. Препараты ИФ
- •Механизм действия:
- •Список литературы к главе "Иммунотерапия в ревматологии"
- •ГЛАВА 15 ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
- •15.1. Левамизол и другие производные имидазола
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Сенсорно-неврологические нарушения
- •Поражение ЖКТ
- •Идиосинкразические реакции
- •Тактика лечения
- •15.2. Колхицин
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение (таблица 15.1.)
- •Подагра
- •Псориатический артрит (ПА)
- •Пирофосфатная артропатия
- •Саркоидоз
- •Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь)
- •Болезнь Бехчета
- •Амилоидоз
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •15.3. Гормоны тимуса
- •15.4. Антибактериальные препараты
- •15.4.1. Тетрациклиновые препараты
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.4.2. Рифадин
- •15.4.3. Сульфаметоксазол/триметоприм
- •15.5. Лобензарит
- •Механизм действия
- •15.6. Бромокриптин
- •Обоснование к применению
- •15.7. Микофенолат мофетил (Mycophenolat mofetil, RS-61443-000)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.8. Гидрохлорид амиприлозы (Amiprilose hydrochloride)
- •15.9. Субриум (SubreumR) (ОМ8980)
- •Механизм действия
- •15.11. Талидомид
- •Иммунные эффекты
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •15.12. Тепоксалин (Tepoxalin)
- •Механизм действия
- •15.13. Линомид (Linomide)
- •15.14. Таксоиды
- •Механизм действия
- •15.15. Ультрафиолетовая фототерапия
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.16. Мерказолил (Methimazole)
- •15.17. Витамин E
- •15.18. Витамин D
- •15.19. Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ)
- •15.20. Пентоксифиллин
- •15.21. Кетотифен
- •15.22. Лефлуномид (Leflunomid)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Список литературы к главе "Другие препараты и методы лечения"
- •ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
- •Список литературы к заключению "Перспективы фармакотерапии ревматических заболеваний"
- •ПРИЛОЖЕНИЕ. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
На основании различий в фармакологических свойствах противоревматические препараты подразделяются на противовоспалительные анальгетики ( НПВС); противовоспалительные глюкокортикоиды (ГК), иммуномодулирующие/иммуносупрессивные агенты (соли золота, D-пеницилламин, антималярийные препараты, цитотоксики и др.). Согласно другой классификации НПВС рассматриваются как симптоматические, не влияющие на механизмы развития заболевания, в противоположность модифицирующим болезнь или медленно действующим антиревматическим препаратам, которые, как полагали, влияют на этиопатогенез болезни. Для классификации противоревматических препаратов был также использован подход, учитывающий в первую очередь их токсичность, по которой они подразделяются на препараты первой, второй и третьей линии. Предлагалось классифицировать противоревматические препараты на основании быстроты наступления терапевтического эффекта и его длительности после прекращения лечения. НПВС и ГК в отличие от модифицирующих болезнь/медленно действующих противоревматических препаратов проявляют свой эффект очень быстро (в течение несколько часов или дней). Кроме того, предполагалось, что если после отмены НПВС и ГК обострение развивается достаточно быстро, то эффект медленно действующих противоревматических препаратов сохраняется в течение более длительного времени.
Однако в настоящее время стало очевидным, что традиционные классификации не отвечают современным требованиям в отношении как терминологии, так и подразделения на фармакологические категории. Фактически только НПВС и ГК представляют собой относительно гомогенные в плане фармакологической и терапевтической активности группы лекарственных средств.
Начиная с 1991 года под эгидой ВОЗ и Международной лиги по борьбе с ревматическими заболеваниями создается новая классификация противоревматических препаратов (H. E. Paulus и соавт., 1992; J. P. Edmonds и соавт., 1993), согласно которой эти препараты подразделяются на две основные категории:
I. Модифицирующие симптомы антиревматические препараты, оказывающие положительное влияние на симптомы и клинические проявления воспалительного синовита:
1). нестероидные противовоспалительные препараты
2). глюкокортикоиды
3). медленно-действующие препараты: антималярийные, соли золота, D-пеницилламин, антиметаболиты, цитотоксические агенты
II. Контролирующие болезнь антиревматические препараты, влияющие на течение РА, которые должны соответствовать следующим требованиям:
а. улучшать и поддерживать функциональную способность суставов в сочетании со снижением интенсивности воспалительного синовита;
б. предотвращать или существенно снижать скорость прогрессирования структурных изменений в суставах.
При этом перечисленные эффекты должны проявляться в течение не менее 1 года от момента начала терапии; в процессе классификации препарата должен указываться срок, (не менее 2 лет) в течение которого его терапевтический эффект соответствует перечисленным критериям.
Эта классификация отличается от предыдущих более реалистичным подходом к оценке терапевтической эффективности препаратов при РА. В настоящее время стало очевидным, что общим доказанным свойством всех существующих противоревматических препаратов является способность вызывать клиническое улучшение, в то время как их возможность влиять на прогрессирование и исходы ревматоидного процесса нельзя считать строго доказанной. Поэтому ни один противоревматический препарат в настоящее время не может быть классифицирован как "контролирующий заболевание". Это, впрочем, не исключает возможности переноса в процессе дальнейших исследований тех или иных лекарственных средств из первой группы во вторую. Это положение представляется принципиальным, так как должно способствовать расширению фармакологических и клинических исследований в ревматологии в плане разработки критериев эффективности лечения, а также создания новых, более эффективных антиревматических средств или их рациональных комбинаций.
Список литературы к введению "Современные классификации противоревматических препаратов"
1.Насонова В. А., Астапенко М. Г.: Клиническая ревматология. М., 1965, 589 стр.
2.Paulus Н. Е., Scott D. L, Edmonds J. P.: Classification of antirheumatic drugs: A new proposal. Arthritis Rheum. 1992; 35: 364-365.
3.Edmonds J. P.. Scott D. L., Furst D. E., Brooks p., Paulus Í. Å.: Antirheumatic drugs: a proposal for new classification (editorial). Arthritis Rheum. 1993; 36: 336-339.
ГЛАВА 1 ИММУНИТЕТ И ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Иммунная система играет важнейшую роль в защите организма от чужеродных агентов и поддержании
постоянства внутренней среды. Характерной особенностью иммунной системы является специфичность иммунного ответа. В то же время эффективное предотвращение потенциально негативных последствий воздействия факторов внешней среды на организм человека во многом зависит и от неспецифических механизмов иммунной защиты. Основными компонентами иммунной системы, обеспечивающими клеточные и гуморальные иммунные реакции и развитие воспалительных процессов, являются лимфоциты и мононуклеарные фагоциты, а также клетки сосудистого эндотелия.
1.1. Иммунный ответ
Иммунный ответ включает в себя 3 основные фазы: 1) фазу распознавания, во время которой макрофаги и лимфоциты реагируют с чужеродным антигеном (или аутоантигеном); 2) фазу активации, заключающуюся в клональной пролиферации и дифференцировке лимфоцитов, распознающих соответствующие антигены; 3) эффекторную фазу, которая приводит к элиминации чужеродного агента из организма.
Нормальный иммунный ответ и формирование генетически детерминированной предрасположенности к развитию воспалительных ревматических болезней определяется генами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).
ГКГ включает несколько сотен индивидуальных генов, которые кодируют экспрессию антигенов систем HLA человека (Human Leukocyte Antigen). Гены ГКГ занимают около 1% короткого плеча шестой хромосомы человека, включая 3000 kb ДНК.
Система HLA и её продукты в соответствии со структурными и функциональными свойствами разделяется на классы. К классу 1 относятся HLA-A, -В и -С локусы и их серологически определяемые антигены. В локусе А установлено 24 специфичности, в локусе В — 52 специфичности, в локусе С — 11 специфичностей. Класс II включает специфичности, кодируемые HLA-DR, -DQ, -DP, -DN и -DO генами. К классу III относятся гены, кодирующие белки системы комплемента Bf, С2, С4, гены цитокинов (ФНО, ИЛ-1 α/β, антагонист ИЛ-1 рецептора) , стрессорных белков (Hsp70). В центромерной части В-локуса обнаружено 5 добавочных генов, которые получили название "В-ассоциированные транскрипты". Предполагается, что эти гены составляют семейство класса IV ГКГ (Bodmer W. A.). Антигены классов I и II ГКГ являются гликопротеинами и имеют доменную структуру. Антигены класса 1 присутствуют на мембранах всех ядерных клеток и тромбоцитов. Они состоят из субъединиц "тяжелых" цепей, соединяющихся с клеткой посредством трансмембранного гидрофобного "хвоста", и внеклеточных гидрофильных участков, составляющих 3 домена (α1,-2,-3). Тяжелые цепи нековалентно ассоциируются с β2-микроглобулином — неполиморфным белком, гены которого находятся вне пределов ГКГ. (α-1 и α-2 домены весьма полиморфны и имеют детерминанты, специфичные для каждого индивидуума. Антигены класса II состоят из двух нековалентно связанных цепей, образующих α/β гетеродимер. Антигены класса II в норме экспрессируются только на так называемых антигенпрезентирующих клетках (АПК), функцию которых выполняют макрофаги, моноциты, дендритные клетки, В-лимфоциты, клетки Лангерганса, купферовские клетки, активированные Т-лимфоциты и, вероятно, эндотелиальные клетки (ЭК). Аминотерминальные домены α/β цепей обладают выраженной гипервариабельностью, которая определяет полиморфизм молекул класса II ГКГ.
Важной функцией молекул ГКГ класса I и II является связывание и представление (презентирование) процессированных пептидных фрагментов чужеродных молекул для распознавания Т-лимфоцитами (более подробно механизмы "процессинга" антигенов будут рассмотрены ниже). При этом только клетки, имеющие одинаковый тип молекул ГКГ, могут реагировать друг с другом; этот феномен получил название "ограничение" (рестрикция) по ГКГ. Установлено, что процессированные пептидные фрагменты находятся как бы в "полости", образованной полиморфными аминокислотными остатками, составляющими гипервариабельные участки молекул ГКГ, и лишь в такой форме способны связываться с клонотипическими антигенными рецепторами Т- лимфоцитов (ТКР). Таким образом, в отличие от иммуноглобулиновых молекул В-лимфоцитов, которые способны непосредственно реагировать с антигенами, особенностью Т-клеточного иммунного ответа является необходимость образования тримолекулярного комплекса, состоящего из молекулы ГКГ, процессированного антигенного пептидного фрагмента и ТКР. Кроме того, имеются различия в стабильности связывания пептидов
стяжелой цепью молекулы класса I или гетеродимером класса II ГКГ (K. Dormair и соавт., 1991). Молекулы класса I образуют комплекс с цитозольными и ядерными пептидами, состоящими примерно из 9 аминокислотных остатков, который распознается специфическими рецепторами CD8+ цитотоксических Т- лимфоцитов, Молекулы класса II ГКГ связывают пептиды, происходящие из мембранных белков (в том числе других молекул ГКГ), которые состоят из 10-34 аминокислотных остатков (T. Elliot и соавт., 1990), и распознаются CD4+ хелперными Т-лимфоцитами.
Существование аллельных форм HLA оказывает выраженное влияние на характер иммунного ответа. Вопервых, различия аминокислотной последовательности молекул HLA может приводить к селективному связыванию процессированных антигенных фрагментов только с определенными аллелями ГКГ. Этот процесс получил название "селекции детерминанты". Во-вторых, молекулы ГКГ оказывают влияние на "репертуар" ТКР в период созревания иммунной системы. Полагают, что молекулы ГКГ принимают участие в селекции Т- клеточных клонов, экспрессирующих определенный тип ТКР. Этот процесс позитивной и негативной селекции,
содной стороны, определяет направленность иммунного ответа к собственным молекулам ГКГ, а с другой — формирование толерантности к собственным антигенам (аутоантигенам). Его развитие связывают с
презентацией аутологичных антигенных фрагментов собственными молекулами ГКГ в период раннего онтогенеза.
Итак, в процессе Т-зависимого иммунного ответа антигенные пептиды, ассоциированные с молекулами класса II ГКГ, экспрессирующимися на мембране АПК, реагируют с ТКР CD4+ Т-лимфоцитов, обладающими свойствами Т-хелперов. ТКР состоит из двух пептидных α и β цепей (с молекулярной массой примерно 45 kD), которые имеют вариабельные и константные участки и образуют комплекс с другим мембранным белком, определяемым как CD3. Небольшая популяция Т-лимфоцитов экспрессирует другой тип ТКР, состоящих из полиморфных цепей γ/σ типа. Полагают, что Т-лимфоциты, имеющие этот тип ТКР, играют важную роль в защите слизистой оболочки кишечника и мочеполовой системы, а также патогенезе некоторых ревматических заболеваний. Например, γ/σ Т-клетки распознают стрессорные белки бактерий в отсутствие молекул ГКГ, некоторые из них могут реагировать с аутоантигенами поврежденных или подвергнутых стрессу клеток.
Активация Т-клеток, опосредуемая взаимодействием ТКР с процессированными АПК антигенными фрагментами, усиливается добавочными молекулами, такими, как CD4, CD8 и LFA-1. Важное значение имеют и так называемые костимуляторные молекулы, к которым относится CD2, взаимодействующий с LFA-3, и CD28, взаимодействующий с В7 белком, специфичным для В-лимфоцитов. Начальная активация Т-клеток происходит за счет перекрестного связывания ТКР, что в присутствии костимулирующих сигналов обеспечивает активацию фосфатидилинозитольного пути. Ключевую роль в этом процессе играет тирозинкиназа, активация которой опосредуется цитоплазматическим компонентом молекулы CD3. Активированные Т-клетки экспрессируют рецепторы для ИЛ-2 и ИЛ-4, связывание которых с соответствующими цитокинами обеспечивает аутокринную стимуляцию пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Кроме того, АПК начинают синтезировать растворимые медиаторы, в частности ИЛ-1, который, связываясь с ИЛ-1 рецепторами на АПК, вызывает дополнительную активацию последних, стимулирует Т-лимфоциты и индуцирует разнообразные системные реакции (острофазовый ответ), выходящие за рамки иммунной системы. Большинство антигенов инициирует развитие как клеточного, так и гуморального типов иммунного ответа, требующего кооперации СD4+Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Цитокины, синтезируемые Т-клетками обеспечивают антигеннеспецифическую стимуляцию В-лимфоцитов.
Т-лимфоциты, экспрессирующие на мембране молекулы CD8, связывают антигенные пептиды, ассоциированные с молекулами класса I ГКГ, и обладают цитотоксической активностью. Эти клетки играют важную роль в защите организма от вирусных инфекций и других внутриклеточных микроорганизмов. Кроме того, антиген CD8 экспрессируется на Т-супрессорных лимфоцитах. Предполагается, что в реализации активности этих клеток принимает участие ТФР-β.
В-лимфоциты происходят из костномозговых предшественников и в отличие от Т-клеток не подвергаются дифференцировке в тимусе. В -лимфоциты обнаруживаются во всех лимфоидных органах, особенно в большом количестве в миндалинах, зародышевых центрах лимфатических узлов и селезенки. В-лимфоциты экспрессируют Fc-рецептор (CD32), молекулы класса II ГКГ и другие детерминанты (CD19, CD20 и др.). Основной функцией В-клеток является синтез антител. При этом В-клетки принимают участие в "презентировании" антигенов Т-лимфоцитам. Для реализации этих функций В-лимфоциты должны активироваться. При соответствующей стимуляции В-клетки подвергаются быстрой дифференцировке и пролиферации, что приводит к секреции специфических антител. Некоторые В-лимфоциты, синтезирующие иммуноглобулины, имеют морфологию плазматических клеток, другие — остаются похожими на лимфоциты. В-клеточный ответ на так называемые Т-зависимые антигены предполагает их взаимодействие с CD4+T- лимфоцитами. Это взаимодействие опосредуется CD40 и другими мембранными молекулами В-лимфоцитов, обладающими костимуляторной активностью. Добавочный сигнал, необходимый для В-клеточной активации, предоставляется самим антигеном, особенно если он способен вызывать перекрестное связывание В-клеточных рецепторов. Это позволяет объяснить способность молекул с множественными антигенными детерминантами (бактериальный липополисахарид, вирус Эпштейна-Барр и др.) вызывать антигеннеспецифическую активацию В-клеток. Последняя получила название "поликлональная В-клеточная активация", и для ее развития необходимость в Т-хелперах (CD4+T-лимфоциты) отсутствует.
1.2.Иммуногенетическая предрасположенность
Спомощью современных генетических методов изучены аминокислотные последовательности гипервариабельных участков молекул. ГКГ и получены доказательства их участия в предрасположенности к развитию ревматических болезней и продукции аутоантител с определенной специфичностью. За исключением анкилозирующего спондилита и близких серонегативных спондилоартропатий, связанных с носительством HLA-B27 ("болезни круга HLA-B27"), все остальные аутоиммунные ревматические заболевания ассоциируются
сопределенными гаплотипами HLA класса II или молекулами ГКГ класса III (T. A. Dalton и J. C. Bennet, 1992). Установлено, что гипервариабельная область β1 домена, который, как предполагается, непосредственно контактирует с процессированным антигеном, обладает выраженным полиморфизмом.
80-90% больных РА являются носителями HLA-DR1 или одного из трех вариантов HLA-DR4 (Dw4, Dwl4, Dwl5). Эти гаплотипы имеют очень сходные аминокислотные последовательности (эпитопы) в гипервариабельном участке DRβ1-домена в положении 65-74. Имеется определенная связь между носительством HLA-DR4 и тяжестью РА, гиперпродукцией РФ, нарушением функции легких и быстрым развитием эрозивных
изменений в суставах. Носительство HLA-DR3-y больных РА ассоциируется с развитием побочных реакций при применении солей золота (глава 4) и D-пеницилламина (глава 5). Предполагается, что при СКВ носительство тех или иных антигенов ГКГ в большей степени коррелирует не с самим заболеванием, а с продукцией определенных типов аутоантител (F. C. Arnett и J. D. Reveille, 1992).
С4 нулевой аллель (C4*QO) обнаруживается у 50-80% больных СКВ и дает относительный риск, равный 3. Гомозиготный дефицит С4А (C4A*QO, *QO) выявляется у 10-15% больных СКВ и у 2-3% -в контроле (относительный риск 17). При этом практически все больные с полным дефицитом С4 страдают СКВ или близкими аутоиммунными заболеваниями. Кроме того, частичный дефицит С4А и/или С4В ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, такими, как хронический активный гепатит, диффузный токсический зоб, синдром Шегрена, синдром Шенлейна-Геноха, IgA-нефропатия, инсулинзависимый сахарный диабет. Необычный вариант С4В 2.9 (С4ВЗ) с высокой частотой встречается при РА и находится в неравновесном сцеплении с HLA-DR4. Приблизительно 75% лиц с гомозиготным С2 дефицитом имеют волчаночноподобный синдром или другие аутоиммунные заболевания, включая ДМ/ПМ или васкулит. Предполагается, что повышенный риск аутоиммунной патологии у больных с дефицитом компонентов комплемента связан с нарушением клиренса иммунных комплексов.
Обсуждается значение генетического полиморфизма цитокинов в развитии ревматических болезней. Имеются данные о том, что особенности полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК гена ФНО-α у NZBxNZW F1 мышей коррелирует с синтезом ФНО-α и развитием нефрита (C. D. Jacob и H. O. McDevitt, 1988). Полиморфные замены в промоторном участке гена ФНО-α ассоциируются с "аутоиммунным гаплотипом" HLA-A1, HLA-B8, HLA-DR3 (L. J. Abracham и соавт., 1993), носительство которого отмечено при нескольких аутоиммунных заболеваниях. Некоторые аллели ФНО-α и полиморфизм промоторных участков гена ФНО-α ассоциируются с развитием СКВ (M. P. Bettinotti и соавт., 1993) и синтезом антител к Ro- и La-антигенам. Другим важным генетическим элементом является группа генов, кодирующих синтез ИЛ-1 α/β и антагониста ИЛ-1 рецептора, которые локализованы на длинном плече второй хромосомы. Отмечена связь между полиморфизмом ИЛ-1 генов и развитием СКВ (A. I. F. Blakemora и соавт., 1993), ювенильного хронического артрита (T. L. McDowell и соавт., 1993), ССД.
Наряду с ГКГ важную роль в предрасположенности к аутоиммунным ревматическим болезням играют гены ТКР, кодирующие синтез иммуноглобулинов и гены, связанные с половыми гормонами (таблица 1.1.)
Таблица 1.1. Роль генетических факторов в развитии аутоиммунных болезней (по D. A. Carson, 1992)
Фактор |
Механизм предрасположенности к заболеванию |
|
|
Гены ГКГ |
Селективное связывание аутоантигенных пептидов; экспансия |
|
аутореактивных Т-клеток; делеция Т-клеток, контролирующих инфекцию |
Гены ТКР |
Увеличение количества аутореактивных Т клеток; снижение способности |
|
контролировать инфекцию, индуцирующую аутоиммунную патологию |
Гены иммуноглобулинов |
Нарушение презентации аутоантигенов; дефекты анергии; увеличение |
|
синтеза аутоантител |
Гены, кодирующие процессинг |
Недостаточная экспрессия молекул ГКГ, предотвращающих |
антигенов и транспорт пептидов |
периферическую анергию; нарушение процессинга аутоантигенов |
Гены комплемента |
Нарушение клиренса иммунных комплексов |
Гены, связанные с полом |
Иммунные эффекты половых гормонов |
Гены цитокинов |
Иммунные эффекты цитокинов |
Гены стрессорных белков |
? |
Гены HLA-B ассоциированных |
? |
транскриптов |
|
|
|
1.3. Воспаление
Воспаление является физиологической защитной реакцией организма в ответ на тканевое повреждение. Основу развития воспалительного процесса составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, направленных на элиминацию повреждающего фактора, заживление пораженных тканей и восстановление