3 курс / Фармакология / Фармакокинетический_мониторинг_лекарственных_средств_И_Ф_Беленичев

С помощью активного транспорта осуществляется адсорбция низкомолекулярных катионов Nа+, К+, Са++ глюкозы, аминокислот, витаминов группы В, кортикостероидных гормонов, органических кислот и оснований, пиримидиновых оснований.

Фильтрация – это движение водорастворимых (полярных) низкомолекулярных веществ через «водные поры», имеющиеся между клетками эпидермиса, эпителия слизистой оболочки ЖКТ, роговицы, эндотелия капилляров и т.д. Размеры пор невелики, их диаметр составляет в среднем 0,4 нм, что позволяет проходить только мелким молекулам (вода, мочевина, этанол, глицерин). “Водные поры“ между клетками эндотелия капилляров значительно больше и через них могут проникать более крупные молекулы, имеющие массу до 30000 дальтон. Исключение составляет капилляры мозга, не имеющие таких пор.

Пиноцитоз – поглощение внеклеточного материала мембранными везикулами. Путем пиноцитоза клетки могут захватывать макромолекулы-белки, нуклеиновые кислоты, жирные кислоты, жирорастворимые витамины.

При фармакокинетическом исследовании лекарственного средства, особенно в клинике, получают данные о концентрации препарата (метаболита) в биологических пробах в определенные моменты времени после приема однократной или очередной дозы. Таким образом, мы имеем лишь отдельные точки на кривой «концентрация – время». В то же время эта кривая, характеризуя фармакокинетические процессы, является непрерывной. Для исследования фармакокинетических процессов необходимо по отдельным точкам восстановить ход всей кривой или интересующего нас участка. Эта реконструкция кривой является одной из основных задач различных фармакокинетических моделей. Выделение параметров, характеризующих отдельные фармакокинетические процессы, тогда как ход фармакокинетической кривой характеризует одновременное протекание всех фармакокинетических процессов (всасывание, распределение, биотрансформация, элиминация), считается, другой важной задачей этих моделей. И, наконец, третья главная задача математического моделирования в фармакокинетике определяет использование полученных параметров моделей для предсказания, прогнозирования динамики уровня препарата (метаболита) при иных способах введения лекарства или иных дозировках, чем те, которые были использованы для расчетов фармакокинетических параметров: прогноз динамики концентраций при многократном введении препарата на основании данных о кинетике однократной дозы, предсказание динамики концентраций при приеме препарата внутрь с различными скоростями всасывания на основании данных о его кинетике после внутривенного введения и т.д.

11

Одночастевая модель при внутривенном введении весьма приближенно описывает динамику концентрации, так как не учитывает кинетической гетерогенности крови и тканей. Эта гетерогенность проявляется в более быстром снижении концентрации препарата на протяжении α-фазы. С учетом всасывания эта неточность часто «маскируется» тем, что процессы поступления препаратов в кровь и их распределение по органам и тканям происходят одновременно.

Вопросы для самоконтроля

1.Дать определение термина «фармакокинетика».

2.Предмет фармакокинетики и экспериментальной фармакокинетики.

3.На каких этапах создания лекарственных средств проводят фармакокинетические исследования?

4.Специалисты каких профессий необходимы для рационального проведения фармакокинетических исследований?

5.Какие вопросы необходимо предусмотреть при планировании фармакокинетических исследований?

6.Когда в клинике проводят анализ концентраций лекарственного вещества

иего метаболитов?

7.Каким образом проводят отбор больных при проведении фармакокинетических исследований?

8.Охарактеризовать пути проникновения лекарственных веществ через биологические мембраны.

12

ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Всасывание – процесс поступления лекарственного средства из места введения в системный кровоток (при внесосудистом введении). Скороcть всасывания зависит от различных параметров:

•лекарственные формы препарата;

•степени растворимости в жирах и воде;

•дозы и концентрации препарата;

•пути введения;

•интенсивности кровоснабжения тканей и органов.

Всасывание в желудочно – кишечном тракте. При пероральном поступлении скорость всасывания зависит от:

•РН в различных участках ЖКТ;

•Объема и характера содержимого желудка;

•Микробной обсемененности ЖКТ;

•Активности ферментов;

•Состояния моторики;

•Наличия заболеваний ЖКТ;

•Интервалами между приемами пищи и лекарственного средства.

Лекарства, всосавшиеся в ротовой полости и в прямой кишке, проходят через примыкающие капиллярные сети непосредственно в большой круг кровообращения. Лекарства, всосавшиеся в любом другом отделе желудочнокишечного тракта, поступают в кровь, проходящую через печень прежде, чем достигают общего кровотока.

В этом случае лекарства подвергаются метаболизму под действием ферментов печени или кишечника до их поступления в общий кровоток. Для лекарств, подвергающихся интенсивному метаболизму, всасывание в ротовой полости или в прямой кишке приводит к более полному поступлению в системный кровоток. Типичным примером такого рода могут быть органические нитраты – нитроглицерин и др., которые быстро и полно всасываются в ротовой полости и проявляют больший эффект, чем после приема внутрь.

Другие отделы желудочно-кишечного тракта (желудок, тонкая кишка и толстая кишка) отличаются друг от друга по величине рН содержимого, свойствам поверхностного эпителия, по типам ферментов, находящихся в этих отделах, и в результате – по способности абсорбировать различные лекарственные вещества. Желудочный сок человека имеет в норме рН 1 - 3, содержимое двенадцатиперстной кишки достигает рН 5 - 6, а содержание тонкого кишечника и толстой кишки имеет рН около 8. Поскольку через мембраны эпителия

13

пищеварительного тракта проникают только неионизированные молекулы, ясно, что кислотные препараты будут лучше всасываться из желудка, в то время как всасывание лекарств – оснований не начнется до тех пор, пока они не пройдут из желудка в кишечник. В относительно нейтральном рН тонкой кишки всасывание кислотных и основных соединений зависит от величины их рКа, растворимости в воде и степени измельчения. Большая поверхность эпителия проксимальной части тонкой кишки обеспечивает хорошее всасывание многих лекарственных препаратов. Всасывание лекарств из дистального участка тонкой кишки и из толстой кишки обычно менее эффективно, главным образом по причине относительно малой площади поверхности эпителия в них.

Лекарственные вещества в пищеварительном тракте подвергаются воздействию тех же самых секретов, что и вещества, содержащиеся в пище. Кислая среда желудка, кроме влияния на степень ионизации лекарственных веществ, может вызвать их химическое разрушение, например бензилпенициллин легко разрушается в кислой среде желудка, однако феноксиметилпенициллин более стабилен в кислой среде и поэтому полнее всасывается при приеме внутрь. Эритромицин также разрушается в кислой среде, однако некоторые его химические производные, а также специальные лекарственные формы, защищающие эритромицин от прямого воздействия кислоты желудочного сока, обеспечивают удовлетворительное всасывание этого лекарственного средства при приеме внутрь.

Некоторые лекарственные препараты практически полностью инактивируются ферментами желудочно-кишечного тракта. К таким лекарственным веществам относятся белковые или полипептидные вещества (кортикотропин, вазопрессин, инсулин и др.), а также некоторые гормональные препараты (прогестерон, тестостерон и альдостерон). Компоненты желчи могут способствовать растворению липофильных лекарств и липофильных лекарственных форм, кишечно-растворимых покрытий и восковых лекарственных матриц. Однако соли желчных кислот могут образовывать с препаратами нерастворимые комплексы, что приводит к ухудшению биодоступности таких соединений как тубокурарин, нистатин, полимиксин и ванкомицин. Мукополисахарид муцин, равномерно покрывающий эпителий желудка и кишечника, также образует комплексы с некоторыми соединениями, например антихолинергическими и гипотензивными средствами.

Образование этих комплексов может влиять на всасывание этих лекарственных препаратов.

Основным местом всасывания большей части лекарственных веществ является проксимальная часть тонкой кишки, и поэтому скорость опорожнения желудка отражается на продолжительности и, следовательно, на степени

14

всасывания лекарства. Различные скорости опорожнения желудка могут быть важной причиной межиндивидуальной вариабельности в биодоступности лекарственных средств с кислотоустойчивыми кишечными покрытиями.

Лекарственные вещества, легко проходящие сквозь мембраны эпителия желудочно-кишечного тракта, будут всасываться со скоростью, ограниченной скоростью кровообращения в зоне всасывания. При заболеваниях, приводящих к снижению кровотока из-за местных сосудистых явлений или из-за уменьшения насосной функции сердца, наблюдается снижение скорости и степени всасывания таких лекарств. По этой же причине лекарства, тем или иным способом понижающие скорость кровотока, оказывают ингибирующий эффект на всасывание других лекарственных веществ. Лекарства, медленно проходящие через мембраны, всасываются со скоростью, ограниченной процессами переноса через мембрану, и их всасывание не зависит от кровотока.

Лекарства, которые подвергаются в организме интенсивному метаболизму, могут при «первичном прохождении» через печень в процессе всасывания в значительной мере подвергаться метаболической элиминации. Такой вид биотрансформации часто называют пресистемным метаболизмом. Величина такого превращения зависит от скорости тока крови в печени.

При высоких концентрациях препарата в печени может произойти насыщение печеночного транспорта и ферментных процессов; в результате при приеме лекарства в высокой дозе наблюдается резкое, непропорциональное увеличение его биодоступности. Это явление характерно, например, для некоторых β- адреноблокаторов.

В некоторых случаях при «первичном прохождении» через печень могут образовываться и активные метаболиты, например при курсовом приеме дезипрамила в организме людей накапливается его активный метаболит – 2-оксидезипрамин, большая часть которого образуется при первичном прохождении через печень. Нередко интенсивность первичного метаболизма лекарства меняется в процессе проведения фармакотерапии, например, при интермиттирующем приеме внутрь пропранолола увеличивается его биологическая доступность за счет уменьшения первичной элиминации в печени, что приводит к необходимости уменьшения суточной дозы при длительном курсовом применении препарата. Наряду с окислительным пресистемным метаболизмом препараты, содержащие оксигруппы, первичные или вторичные аминогруппы, могут подвергаться пресистемному образованию глюкуронидов; такой процесс наблюдали, например , при изучении фармакокинетики пропранолола. Значительный эффект «первичного прохождения» характерен для гормонального контрацептива этинилэстрадиола характеризующегося низкой биодоступностью (не более 40%).

15

Многие лекарства хорошо всасываются из прямой кишки, при этом определяются фармакокинетические параметры, близкие тем, которые наблюдаются при пероральном приеме препаратов.

Влияние приема пищи на всасывание лекарств. Пища является одним из факторов, влияющих на всасывание лекарственных средств в желудочнокишечном тракте. Различные исследователи показали, что влияние пищи на всасывание лекарств зависит от особенностей лекарственной формы, состава пищи и ее количества, физических и химических свойств лекарства, интервала времени между едой и приемом лекарства. Прием пищи оказывает выраженное влияние на секреторную и моторную функцию желудочно-кишечного тракта.

Большие объемы жидкости приводят к ускоренному опорожнению желудка, а потом пища оказывает противоположный эффект. Так как большинство лекарственных средств всасывается в тонком кишечнике, задержка опорожнения желудка из-за приема плотной пищи приводит к задержке всасывания лекарств из кишечника. В этих условиях возможно уменьшение всасывания препаратов, не устойчивых к действию кислот, вследствие их разрушения в кислой среде желудка при длительном там нахождении. Однако длительное нахождение лекарства в желудке способствует растворению препарата и после перехода в тонкую кишку эффективность всасывания может повыситься.

Повышенная перистальтика кишечника в присутствии пищи может, с одной стороны, повышать всасывание лекарств, благодаря более равномерному и более полному соприкосновению молекул препарата с кишечным эпителием, а с другой

– способствовать снижению всасывания из-за более быстрого опорожнения кишечника.

Прием пищи увеличивает желудочно-кишечную секрецию. Повышенное образование соляной кислоты в желудке может вызвать разрушение кислотолабильных лекарств (например, эритромицина), но оно же и способствует растворению лекарств основного характера. В частности, расщепление в кислой среде желудка карбоната магния, использованного как вспомогательное вещество (наполнитель), приводит к ускорению всасывания пирацетама из капсул на фоне предварительно принятой пищи.

Ускорение кровотока во внутренних органах, связанное с пищеварением, способствует увеличению всасывании лекарств. Однако пища может действовать как механический барьер, препятствующий подходу лекарства к эпителию кишечника.

В ряде случаев состав принимаемой пищи может оказать выраженное влияние на всасывание лекарственных средств. Так, молоко и молочные продукты на 20-80 % снижают всасывание тетрациклиновых антибиотиков вследствие образования хелатных комплексов между ними и поливалентными катионами

16

металлов (кальций, магний), которые содержатся в молоке; цельное молоко оказывало более выраженный эффект, чем некоторые молочные продукты. Результатом снижения всасывания тетрациклина, принятого с молоком, явилось резкое снижение почечной экскреции антибиотика с 42,5 до 9,3 %.

В экспериментах на крысах было показано, что при пероральном введении различных лекарств, имеющих кислотный или основный характер, биодоступность выше при приеме разбавленных растворов, чем при введении концентрированных растворов при той же дозе препаратов. Аналогичным образом интенсивность специфического действия ряда препаратов, например фенобарбитала натрия, ацетилсалициловой кислоты, достоверно выше при назначении внутрь разбавленных растворов по сравнению с такими же дозами в концентрированных растворах.

Нередко прием пищи по-разному влияет на всасывание препаратов из разных лекарственных форм. По-видимому, растворы и суспензии препаратов менее подвержены влиянию пищи из-за их относительно свободного перемещения из желудка в кишечник. С другой стороны, таблетки с кишечнорастворимым покрытием должны быть особенно чувствительны к приему пищи, поскольку длительное нахождение их с пищей в желудке может существенно задержать всасывание препарата. В исследовании с основанием эритромицина было показано, что при приеме незащищенных таблеток натощак (после 10-ти часового голодания) препарат хорошо всасывается в кровь, чем при использовании таблеток, покрытых пленкой или кишечнорастворимым покрытием. При менее длительном голодании (в течении 2 ч до приема препаратов) отмечалось существенное снижение всасывания незащищенного эритромицина (площадь под кривой концентрации эритромицина в крови уменьшилась более чем в два раза при постоянстве этого параметра для двух других лекарственных форм).

Разнообразие эффектов, которые пища может оказать на биодоступность препаратов, хорошо продемонстрирована применительно к различным лекарственным формам эритромицина и его эфиров. В зависимости от используемой лекарственной формы пища может уменьшать, увеличивать или не оказывать никакого влияния на всасывание этого антибиотика. В основном это связано со стабильностью лекарства в кислой среде желудка. Свободное основание разлагается в кислотной среде желудка, поэтому прием препарата натощак, когда среда желудка слабокислая или нейтральная, всасывание эритромицина-основания проходит более полно, чем после приема пищи, который сопровождается выделением значительных количеств кислотосодержащего желудочного сока. Эфир эритромицина и стеариновой кислоты (стеарат) устойчив к действию соляной кислоты желудочного сока, поэтому биодоступность стеарата не зависит от рН содержимого желудка, в результате чего прием пищи оказывает

17

обычно тормозящее действие на всасывание этой лекарственной формы. Аналогичные наблюдения связаны с другими стабильными эфирами эритромицина - эстолатом и этилсукцинатом, в этих случаях прием пищи или не изменяет или несколько увеличивает биодоступность препарата у людей, причем показано, что эти эффекты воспроизводятся как после однократного, так и многократного приема препаратов.

Различные заболевания могут изменять скорость и степень всасывания препаратов.

Всасывание при парентеральных внесосудистых способах введения

Всасывание в мышцах. При введении в мышцу водных растворов гидрофильных препаратов наблюдается их быстрое всасывание в кровь. Из масляных растворов липофильные препараты всасываются медленно, образуя в мышцах депо. Имеются данные о некоторых различиях в кинетике лекарственных средств при введении их в различные участки мышечной ткани.

Всасывание через кожу. Через эпидермис хорошо проникают только липодорастворимые соединения, а ионы и нерастворимые в липидах вещества проникают в дерму медленно, минуя липидный барьер эпидермиса, через волосяные луковицы и сальные железы. Дерма проницаема для липидорастворимых и для полярных водорастворимых соединений. При исследовании проникновения через кожу человека противогрибковых средств; (оксиконазол, эконазол и диметилморфолина гидрохлорид) установлено, что при аппликации 1% мази подавляющая часть лекарственных средств остается в роговом слое кожи, где их концентрации на протяжении нескольких часов остаются на довольно высоком уровне.

Всасывание через кожу используются не только для местного, но и для системного эффекта. Разработана мазь нитроглицерина для купирования и предупреждения приступов ишемической болезни сердца. Создана специальная накожная терапевтическая система в виде пластыря, названная «трансидерм» в котором скорость всасывания через кожу регулируется специальной полимерной мембраной. Эта лекарственная форма позволяет с заданной скоростью подавать в организм лекарственный препарат.

Всасывание в легких. Известно, что в легких хорошо всасываются газообразные и летучие вещества, применяемые для ингаляционного наркоза (эфир, хлороформ, закись азота, фторотан и др.)Вместе с тем имеются данные о всасывании в легочных путях других лекарственных средств. Например, при интратрахеальном введении 50,250 и 1250 мг ампициллина высокие уровни антибиотика обнаруживаются в сыворотке крови здоровых испытуемых на протяжении нескольких часов. Концентрация ампициллина в крови повышается с

18

увеличением дозы: отношение площадей под фармакокинетическими кривыми не было пропорционально дозе.

Всасывание из мочевого пузыря. Имеются данные о всасывании лекарственных средств из мочевого пузыря. Например, при введении в мочевой пузырь тиоТЭФа (50 мг), адриамицина (10 мг) или дауномицина (20 мг) через 1 ч всасывалось соответственно 10,5, 2,2 и 11 – 24% от введенной дозы. Всасывание препаратов повышается при заболеваниях (папиллома, папилокарцинома, солидная анапластическая карцинома) или во время проведения инструментальных исследований (например, трансуретального исследования).

Всасывание в матке. При воспалительных заболеваниях в области половой сферы у женщин в ряде случаев используют местное применение лекарственных средств, например их введение в полость матки. Показано, что после введения стрептомицина в полость матки в дозе 1 г его концентрация в сыворотке крови на протяжении 3,5 ч составляет 0,15 – 0,24 мкг/мл; всасывание антибиотика в кровь повышалось в 4 – 5 раз при одновременном введении гиалуронидазы. Более интенсивное всасывание отмечено при введении стрептомицина с помощью электрофореза, а максимальный эффект наблюдался при комбинации электрофореза с гиалуронидазой. Концентрации препарата в крови повышались в 20-26 раз и составляли 1 – 5 мкг/мл.

Имеются также данные о всасывании лекарств из влагалища.

Фармакокинетические параметры, характеризующие процесс всасывания лекарственных средств

В фармакокинетике существует ряд параметров, характеризующих процесс всасывания, это:

Константа скорости абсорбции (всасывания) (обозначение К01,

размерность – ч-1 ) – параметр, характеризующий скорость поступления препарата из места введения в системный кровоток при внесосудистом способе введения.

Период полуабсорбции (полувсасывания) препарата (обозначение T1/2 размерность – ч, мин) – время, необходимое для абсорбции (всасывания) из места введения в системный кровоток половины введенной дозы.

Время достижения максимальной концентрации (обозначение tmax или t max

размерность – ч, мин) – время достижения максимальной концентрации в крови.

Максимальная концентрация препарата в крови (Сmax, ч,мин).

Биодоступность (t) – относительное количество препарата, который всасывается в кровь из места внесосудистого введения (%).

19

Вопросы для самоконтроля

1.Что подразумевается под термином всасывание?

2.От каких условий зависит скорость и полнота всасывания лекарственных веществ в системный кровоток?

3.Охарактеризовать процесс всасывания лекарственных препаратов.

4.Каким образом влияет характер пищи и время ее приема на всасывание лекарственных веществ в ЖКТ?

5.Охарактеризовать процесс всасывания лекарственных веществ при парентеральных при парентеральных внесосудистых способах введения:

через кожу;в легких;

из мочевого пузыря;в матке.

6.Какие фармакокинетические параметры характеризуют процесс всасывания и их значение?

Задача 1. После внутримышечного введения препарата А дозе 500 мкг\кг через определенные промежутки времени (0,5, 1, 2, 4, 6, 8 ч) забирались пробы крови в эксперименте, в которой фотоколориметрическим методом определяли концентрацию исследуемого препарата (см. табл. 1). Определить основные фармакокинетические параметры препарата А , характеризующие распределение и экскрецию.

Таблица 1. Результаты анализов по определению концентрации препарата А (мг/мл) в крови

при его внутримышечном введении

	Пробы			Время исследования,ч
		0.5	1	2	4	6	8
	1	2	238	90	60	31	5
	2	2	236	73	66	33	6
	3	4	235	94	53	32	7
	4	3	240	81	62	37	5
	5	1	217	72	54	26	6

РЕШЕНИЕ

1. Первым этапом необходимо рассчитать средние значения полученных концентраций и их натуральный логарифм.

20