3 курс / Фармакология / Фармакокинетический_мониторинг_лекарственных_средств_И_Ф_Беленичев

Рис. П6. Преобразованный график зависимости логарифма концентрации от времени ( одночастевая модель со всасыванием)

Фармакокинетические параметры для этой модели вычисляются аналогично двухчастевой, однако для этой модели характерны не все параметры , присущие вышеуказанной.

Вычисленные по той или иной модели фармакокинетические параметры количественно определяют скорости основных процессов, которые происходят с препаратом, введенным в организм человека. Эти параметры для большинства препаратов подвержены значительным индивидуальным колебаниям. Различия в скоростях фармакокинетических процессов определяют различный уровень препарата и его метаболитов, который достигается в крови и других тканях при назначении одинаковых, стандартных терапевтических доз. С этими вариациями в значительной мере связаны различия как лечебных, так и побочных эффектов препарата.

При приеме лекарства через определенные, равные между собой промежутки времени в крови больных вскоре проявляется так называемый плато-эффект, т.е. устанавливается постоянный уровень препарата, а точнее реализуются характерные «пилообразные» колебания около средней величины.

81

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1.Основные направления компьютерного поиска новых лекарственных соединений: QSAR, молекулярное моделирование, виртуальный скрининг, направленное конструирование.

2.Фрагментно-структурные подходы в 2D-QSAR. Языки описания структуры химических соединений для компьютерного прогноза биологической активности. Топологические подходы в 2D-QSAR. Топологические индексы.

3.Метод Хэнча. Виды липофильных, стерических и электронных параметров. Методы QSAR, основанные на использовании физико-химических параметров.

4.Аппарат молекулярного моделирования. Основные принципы молекулярной механики и квантовой химии.

5.3D-QSAR. Метод сходства к эталону. Метод сравнительного анализа молекулярных полей (CoMFA).

6.Компьютерный отбор биомишеней. Моделирование белков и рецепторов: метод выравнивания аминокислотных последовательностей, моделирование по аналогии. Компьютерное 3D-моделирование лигандов. Поиск центров связывания лиганда с биомишенью. Молекулярный докинг, его разновидности.

7.Основные методы виртуального скрининга и компьютерного конструирования лекарственных соединений. Правило Липински. Отбор по фармакокинетическим показателям и показателям токсичности (ADMET).

8.Методы компьютерного поиска новых структур потенциальных биологически активных веществ («lead-generation»). Методы оптимизации структуры в рядах биологически активных соединений («lead-optimization».

9.Комбинаторные методы в виртуальном скрининге и компьютерном конструировании лекарственных соединений. Фрагментно-ориентированные подходы к компьютерному конструировании лекарственных соединений.

10.3D-молекулярный дизайн новых лекарственных соединений: основные подходы, общая схема, уровни детализации взаимодействия лигандов с биомишенями.

11.Информационная технология прогноза биологической активности химических соединений «Микрокосм»: теоретические основы, язык QL, методы и стратегии прогноза. Примеры использования ИТ «Микрокосм».

12.Доказательная медицина, основные принципы. Типы проводимых исследований. Общие требования к качеству проведения исследований.

13.Доклинический этап исследований в свете представлений доказательной медицины. Стандарт GLP. Биоэтические нормы исследований.

14.Иерархия методов экспериментального скрининга фармакологически активных веществ. Использование физических и химических показателей веществ

вскрининге. Биохимические и биофизические методы скрининга.

82

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

15.Экспериментальный скрининг на клеточных моделях (на примере противоопухолевой активности). Методы скрининга на изолированных органах (на примере сердечно-сосудистой активности). Скрининг на целых животных.

16.Основные методические подходы к поиску биологически активных веществ, влияющих на рецепторы.

17.Методология изучения рецепторной активности веществ на изолированных органах и тканях животных.

18.Методология изучения рецепторной активности веществ на культурах клеток, изолированных мембран и очищенных рецепторных макромолекулах.

19.Методология изучения рецепторной активности веществ в условиях целостного организма (in vivo).

20.Реологические свойства крови и их значение в клинической практике. Вязкость крови. Факторы влияющие на вязкость крови. Вискозиметрия и микрореологические исследования. Современные методы анализа клеток системы крови.

21.Роль система гемостаза для реологических свойств крови. Функция тромбоцитов в различных гемодинамических условиях. Лабораторные методы исследования системы гемостаза.

22.Методы изучения новых соединений и известных препаратов, влияющих на тромбоцитарно-сосудистое звено гомеостаза. Агрегация тромбоцитов. Методы изучения. Получение богатой и бедной тромбоцитами плазмы. Индукторы агрегации. Показатели агрегации: угол агрегации, максимальная амплитуда, процент ингибирования агрегации тромбоцитов, ЭК50. Простациклингенерирующая активность сосудистой стенки. Методика изучения. Внутрисосудистая агрегация тромбоцитов. Моделирование на животных.

23.Методы изучения новых соединений и известных препаратов, влияющих на коагуляционное звено гомеостаза. Метод тромбоэластографии. Принцип метода. Метод определения фибринолитической активности плазмина, плазминогена, проактиваторов, антиплазмина.

24.Основные этапы доклинических исследований антигипертензивных средств: скрининг, изучение механизма действия препаратов. Оценки гипотензивной активности препаратов: АД, ЧСС, ЭКГ, ED20, ED50, LD50, ТИ (терапевтический индекс).

25.Методы изучения гипотензивной активности препаратов в норме и антигипертензивной активности на экспериментальных моделях гипертензий. Основные модели гипертоний: экспериментально-наследственная гипертония, почечная модель гипертонии, дока-солевая гипертензия, нейрогенная гипертония.

26.Методологические подходы к созданию новых кардиотонических

средств. Принципиальная схема поиска и доклинического изучения

83

кардиотонических средств. Скрининг (первичный отбор) и первичная оценка возможных механизмов действия.

27.Методологические подходы к созданию новых кардиотонических средств. Принципиальная схема поиска и доклинического изучения кардиотонических средств. Изучение влияния потенциальных препаратов на сократительную активность миокарда и параметры гемодинамики. Модели острой

ихронической сердечной недостаточности.

28.Методологические подходы к созданию новых антиаритмических средств. Принципиальная схема поиска и доклинического изучения антиаритмических средств. Первичный отбор препаратов с антиаритмической активностью и первичная оценка возможных механизмов действия. Экспериментальные модели нарушений ритма.

29.Методологические подходы к созданию новых антиаритмических средств. Принципиальная схема поиска и доклинического изучения антиаритмических средств. Изучение характера и спектра действия отобранных соединений. Предсердные и желудочковые нарушения ритма. Аритмии, вызванные ишемией миокарда.

30.Методологические подходы к созданию новых антиаритмических средств. Принципиальная схема поиска и доклинического изучения антиаритмических средств. Изучение молекулярных механизмов действия. Электрофизиологические исследования.

31.Методы регистрации и изучения различных свободных радикалов и продуктов перекисного окисления биологических субстратов.

32.Методы поиска и изучения молекулярных механизмов действия новых антиоксидантных веществ.

33.Методы поиска и изучения механизмов действия новых веществ с противогипоксической и противоишемической активностью.

34.Методические подходы к оценке гомеостаза магния в лабораторной практике. Методы определения содержания магния в биологических пробах.

35.Методы экспериментального сахарного диабета. Методы оценки гипогликемической и антидиабетической активности потенциальных лекарственных веществ.

36.Методы воспроизведения преддиабета. (повышенной толерантности к нагрузке глюкозой). Методы изучения активности потенциальных лекарственных веществ.

37.Новые направления создания антидиабетических средств (влияние на синтез инкретиновой регуляции апоптоза).

38.Метод изучения и регистрации жаропонижающей активности

лекарственных препаратов, применяемых в качестве пирогенов. Понятие

84

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

«гипертермическая реакция», «антипиретический эффект». Химические вещества, применяемые в эксперименте в качестве флогогенных агентов.

39.Методы изучения регенерирующей активности препаратов. Бактериальный контроль гнойно-инфицированных ран. Планиметрия раны в процессе лечения.

40.Охрана интеллектуальной собственности в сфере обращения лекарственных средств. Условия патентоспособности изобретения. Особенности патентования и сроки действия патента.

41.Биоэтические нормы работы с животными в фармакологических и токсикологических исследованиях. Условия содержания, вид животных, пол, возраст, правила отбора для экспериментов, методы эвтаназии.

42.Исследование безопасности лекарственных средств на доклиническом этапе. Цель и задачи исследований. Понятия «общетоксическое действие», «специфическая токсичность».

43.Основные этапы изучения общетоксических свойств новых лекарственных средств. Цель исследований, задачи исследований, правила работы

сживотными.

44.Понятие «острая токсичность». Цель исследований, методы исследований, вид животных. Определение уровней токсичности.

45.Терапевтический индекс (ТИ). Методы расчета, значимость ТИ для проведения токсикологических исследований. Возможности экстраполяции уровней ТИ на клинические исследования.

46.Кумуляция. Виды кумуляции. Методы исследований. Вид животных, способы исследования веществ. Расчет коэффициента кумуляции (КК).

47.Хроническая токсичность. Цель исследований. Определение длительность эксперимента. Виды животных. Путь введения лекарственных средств, выбор испытуемых доз лекарственных средств.

48.Методы (их перечень) диагностики, используемые в хронических токсикологических экспериментах. Интегративные методы тестирования. Функциональные методы тестирования.

49.Основные этапы изучения специфической токсичности лекарственных средств. Цель и задачи исследований. Правила работы с животными.

50.Репродуктивная токсичность. Этапы исследований. Цель исследований. Способы введения лекарственных средств. Режим дозирования лекарственных средств.

51.Трансплацентарная токсичность. Этапы исследований. Цель и задачи исследований. Правила работы с животными. Правила эвтаназии животных.

85

52.Изучение повреждающего действия лекарственных средств на генеративную функцию. Цель исследований. Этапы исследований. Особенности работы с животными.

53.Исследование аллергизирующих свойств лекарственных средств. Цель исследований. Методы исследований. Вид животных.

54.Иммунотоксичность. Цель исследований. Вид животных. Основные методы тестирования иммунотоксичности.

55.Канцерогенез. Цель исследований. Принципы отбора лекарственных средств для исследований. Экспериментальные животные, исследуемые дозы, пути и длительность введения лекарственных средств.

56.Мутагенные свойства. Цель исследований. Основные методы тестирования. Вид животных. Особенности работы с животными.

Клинические исследования лекарственных средств. Принципы проведения клинических исследований: цель и задачи, брошюра исследователя, протокол исследования, выбор испытуемых, контроль, конечные точки и параметры воздействия, слепой метод исследования, рандомизация, модель клинических исследований, отчетные документы

86

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1.Пациенту назначены два препарата, биотрансформирующиеся в печени с помощью микросомального окисления. Один из них является индуктором микросомальных ферментов печени. Следует ли изменить дозу другого препарата, если предполагается длительная терапия?

2.Известно, что ряд ЛС (изониазид, гидралазин, прокаинамид) подвергается биотрансформации путем ацетилирования в печени с помощью фермента N- ацетилтрансферазы. Нужно ли изменять среднюю терапевтическую дозу таких препаратов у пациентов, являющихся «быстрыми ацетиляторами»?

3.На рисунке представлены кривые «концентрация – эффект» двух препаратов (А и В). Какие выводы можно сделать при их сравнении?

На рисунке представлены кривые «концентрация – эффект» двух препаратов (А и В). Какие выводы можно сделать при их сравнении?

E%

100

А		Б

50

4. Три лекарственных препарата А,В и С приняты внутрь в одной и той же дозе. Их концентрации в крови в зависимости от времени представлены на рисунке. Являются ли эти препараты биоэквивалентными?

87

5.Для лечения пациента с диагнозом "ишемическая болезнь сердца" врач выписал метопролол в таблетках.

Определите режим введения препарата, учитывая, что печеночный клиренс больного снижен на 50%.

Справочные данные: Cl = 15 мл/мин * кг; Vd = 4,2 л/кг; Сss = 25нг/мл; F = 38%; почечная экскреция = 10%.

6.Для лечения гипертонической болезни пациенту был назначен анаприлин в

таблетках. Предварительное обследование больного выявило снижение экскреторной функции печени на 30%. Определите индивидуальный режим дозирования препарата в данном случае.

Справочные данные: F = 30%; Vd = 4,3 л/кг; t1/2	= 4 часа; Сss = 20 нг/мл;
почечная экскреция < 0,5%.
7. Для лечения язвенной болезни желудка	больному был назначен

М-холиноблокатор в таблетках. Определите режим дозирования препарата, учитывая справочные данные: Сss = 65 нг/мл; Cl = 11 мл/кг * мин., F = 50%, t1/2 = 3 часа.

8. Для купирования судорожного синдрома больной должен быть переведен на ИВЛ с введением миорелаксанта в течение 6 часов. Определите загрузочную и поддерживающую дозы препарата при непрерывном в/венном введении.

Справочные данные: Vd = 0,4 л/кг; Сss = 0,6 мкг/мл; t1/2 = 2 часа.

9.Для купирования приступа бронхиальной астмы больному необходимо ввести бронхолитик в/венно, а затем перейти на поддерживающую дозу per os. Определите загрузочную дозу (в/венно) и режим дозирования (per os) данного препарата.

Справочные данные: Сss = 2 нг/мл; Cl = 6 мл/кг * мин.; Vd = 1,7 л/кг;

F = 50%;

10. Для купирования гипертензивного криза больному необходимо ввести в/венно адреноблокатор, а затем перейти на поддерживающую дозу per os. Определите загрузочную и поддерживающую дозы, если: Сss = 1 мкг/мл; Vd = 1 л/кг; F = 60%; t1/2 = 6 час.

11. Для устранения блокады атриовентрикулярного узла пациенту был назначен -адреномиметик в таблетках. Определите индивидуальный режим

88

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

дозирования препарата, если экскреторная функция почек больного снижена на

30%.

Справочные данные: Сss = 20 нг/мл; Vd = 4,3 л/кг; F = 30%; почечная экскреция ~ 98%.

12. Для профилактики приступов бронхиальной астмы больному назначи ли М-холиноблокатор в таблетках. Определите индивидуальный режим

дозирования препарата, учитывая, что почечный клиренс больного снижен на

50%.

Справочные данные: Сss = 25 нг/мл; Cl = 15 мл/кг * мин; Vd =4,2 л/кг; F = 38%; почечная экскреция ~ 90%.

13. Для лечения миастении больному назначено антихолинэстеразное средство в таблетках. Определите индивидуальный режим дозирования препарата.

Справочные данные: Сss = 10 мкг/мл; Cl = 1,3 мл/кг * мин; t1/2 = 15 час;

F = 80%.

14.Для профилактики приступов пароксизмальной тахикардии больному необходимо назначить адреноблокатор в таблетках. Определите режим введения препарата, если: Сss = 1,5 мкг/мл; Cl = 1,2 мл/кг * мин; t1/2 = 6 час; F = 85%.

15.Для лечения облитерирующего эндартериита врач назначил

-адреноблокатор в таблетках. Выбрать оптимальный режим дозирования препарата, используя справочные данные: Сss = 2 мкг/мл; Vd = 0,3 л/кг; F = 98%; Cl = 2 мл/кг * мин.

16.Для лечения гипертонической болезни больному выписан адреноблокатор. Определить режим дозирования препарата, используя справочные данные: Сss = 0,5 мкг/мл; Cl = 5,6 мл/кг * мин; t1/2 = 11 час; F = 70%.

17.Больному после приступа почечной колики в качестве поддерживающей терапии назначен М-холиноблокатор в таблетках. Определите индивидуальный режим дозирования препарата.

Справочные данные: Сss = 1 мкг/мл; Cl = 2 мл/кг * мин; t1/2 = 8 час; F = 60%.

18.Больному с нарушением сердечного ритма назначен -адреноблокатор в таблетках. Определите индивидуальный режим дозирования препарата. Справочные данные: Сss = 50 нг/мл; Vd = 0,8 л/кг; F = 65%; Cl = 12 мл/кг * мин.

89

19. В каком ритме следует произносить тосты на вечеринке по поводу сдачи экзамена по фармакологии, чтобы эйфоризирующий эффект сохранялся на уровне первой рюмки? Традиционная доза первого тоста - 15г этанола на прием. Какая должна быть оптимальная доза последующих тостов?

Справочные данные: cкорость окисления этанола = 10 мл/час, плотность ( )

= 0,785 г/мл, F = 80%.

Примечание: фармакокинетика этанола описывается уравнением нулевого порядка (т.е. скорость выведения постоянна и не зависит от концентрации).

20. В качестве противосудорожного средства больному назначен фенобарбитал в таблетках с таким расчетом, чтобы до достижения стационарной концентрации препарата в крови его суточная доза делилась на три приема, а после достижения Сss - давалась однократно. Составьте схему лечения фенобарбиталом.

Справочные данные: Сss = 20 мг/л; Cl = 5,6 мл/кг * час; t1/2 = 120 час;

F = 80%.

21.Для профилактики болевого шока больному массой 80 кг с множественными переломами необходимо ввести морфина гидрохлорид подкожно. Сколько мл 1% раствора морфина гидрохлорида потребуется?

Справочные данные: обезболивающая концентрация в плазме = 65 нг/мл, Vd = 3 л/кг.

22. Мужчина массой 80 кг принял таблетку аспирина (0,5г) для купирования приступа головной боли. Каким будет клиренс этого препарата, если F = 68%, Vd = 0,15 л/кг, а зависимость Cl от Сssнаходится в следующих пропорциях:

C ss 11 - 16 мкг/мл - Cl 0,88 мл/мин * кг

C ss 134 - 157 мкг/мл - Cl 0,20 мл/мин * кг C ss 254 - 312 мкг/мл - Cl 0,18 мл/мин * кг

Какой должна быть доза аспирина, чтобы достичь Сss = 150 мкг/мл? С какой целью используют данную дозировку?

23. Для лечения пациента с диагнозом ишемическая болезнь сердца был назначен нифедипин в таблетках. Предварительное обследование больного выявило снижение экскреторной функции печени на 30%.

Определите индивидуальный режим дозирования препарата при Т = 8 ч иТ = 6 ч. Как вы считаете, какой из предложенных вариантов дозирования является более рациональным? Не следует ли назначить препарат более часто, учитывая короткий период его полувыведения, и почему?

90

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/