3 курс / Фармакология / Фармакокинетический_мониторинг_лекарственных_средств_И_Ф_Беленичев

легочной вентиляции и, в основном, происходит очень быстро. Это обстоятельство имеет важное значение. Так, в случае передозировки ингаляционных наркотических средств следует немедленно прекратить их подачу в организм, в результате чего диффузия газа изменит направление на обратное: из крови в альвеолы и выдыхаемый воздух.

Экскреция лекарств молочными железами. Экскреция веществ с молоком происходит преимущественно путем пассивной диффузии. Значение рН молока у женщин колеблется от 6,4 до 6,7, т.е. ниже, чем рН плазмы крови – 7,4. В связи с этим слабые кислоты, имеющие высокие значения рН основания – низкие значения рН легко диффундируют из просвета капилляров в молоко и обнаруживаются в нем в достаточно высоких количествах.

Выведение лекарственных веществ с молоком имеет значение в нескольких аспектах. Во-первых, препарат может давать лечебный эффект в тканях молочной железы, что можно использовать при лечении маститов; во-вторых, препарат может попасть к ребенку и вызывать у него лечебный, токсический и аллергизирующий эффект.

С молоком выводятся такие препараты, как этанол, барбитураты, дифенин, алкалоиды, спорыньи, антикоагулянты, производные кумарина, морфин, кодеин, никотин, кофеин, и др.

Педиатр должен учитывать выведение лекарственных веществ с молоком матери и в ряде случаев переводить ребенка на кормление донорским молоком. Например, повторные назначения матери алкалоидов спорыньи могут вызвать проявление эрготизма у ребенка ( рвота, понос, судороги, нарушение кровоснабжения конечностей и проч. ). Снотворные, этанол вызывают у ребенка угнетение центральной нервной деятельности и, в частности, дыхательного центра. Оторожность должна быть проявлена и при назначении сульфаниламидов, особенно пролонгированных (сульфален, сульфапиридазин), способных вызвать у ребенка явления билирубиновой энцеееефалопатии, так как эти препараты вытесняют билирубин из связи с белками плазмы крови. Препараты ГИНКа могут нарушать баланс пиридоксина (витамина В6 ) и провоцировать развитие анемии, гипотрофии, судорожных состояний.

Экскреция лекарственных веществ слезными, сальными и потовыми железами в количественном отношении играет незначительную роль. Выведение бромидов, йодидов, барбитуратов, салицилатов, сульфаниламидных препаратов сальными и потовыми железами может привести к раздражению кожи. Выведение железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения и может стать причиной гипохромных анемий.

61

Процесс выведения лекарственных препаратов и их метаболитов связан с их элиминацией. Под элиминацией подразумевают суммарный результат инактивации лекарств в организме и экскреции их различными путями.

Высокая степень элиминации наблюдается у водорастворимых ионизированных препаратов, не связанных с белками крови. Медленнее элюминируют жирорастворимые неионизированные молекулы, связанные с белками крови.

При необходимости длительного введения препарата интервалы между отдельными введениями должны определяться скоростью элиминации препарата: чем короче полупериод жизни вещества, тем чаще всего следует назначать, и наоборот.

Введение больших доз препарата обычно удлиняет элиминацию. Это происходит потому, что высокая доза препарата насыщает различные ферменты, участвующие в его активном транспорте, метаболизме и т. д. н Так, например, t ½ салициловой кислоты после приема 1,0 составляет 6 часов, а после приема – 10,0 - 19 часов. Время полужизни эфедрина может увеличиваться с 2,52 до 3,67 часа при повышении дозы на 20%.

В организме человека и животных интенсивность многих процессов подвержена циклическим изменениям. Циклические изменения в организме сопровождаются изменением активности различных биохимических процессов, сказывающихся на скорости метаболизма и экскреции веществ. В связи с этим судьба в организме и эффективность препаратов, назначенных в разное время суток, могут иметь определенное отличие. Так, интенсивность выведения салицилатов с мочой у человека может меняться на протяжении суток. Наиболее быстро выводятся препараты, принятые во вторую половину дня. Сульфаниламиды, напротив, медленнее выводятся, лучше реабсорбируются в канальцах почек в ночное время, когда происходит сдвиг рН в кислую сторону.

Существенное значение имеет выявление зависимости элиминации веществ от их связывания с белками плазмы крови. Чем больше количество лекарственных препаратов связано с белками, тем медленнее оно элиминирует из организма.

Немаловажную роль на процесс элиминации оказывает генетический фактор. Метаболизм препаратов в организме и, следовательно, механизм их действия обусловлены функцией многих ферментных систем, находящихся под строгим генетическим контролем. Известно, что у людей около 1/3 всех ферментов подвержены ферментному полиморфизму. Очень часто он сопровождается различной активностью ферментов, а отсюда и неодинаковой реакцией организма на лекарственные вещества. С практической стороны уместно сослаться на точно установленные факты генетически обусловленных явлений изменения чувствительности организма ко многим лекарственным веществам: при

62

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

недостаточности УДФглюкуронилтрансферазы, ацетилтрансферазы, глюкозо – 6

– фосфатдегидрогеназы, глютанионредуктазы, метгемоглобинредуктазы, псевдохолинэстеразы, каталазы и других ферментов, что необходимо учитывать при применении фармакологических средств, влияющих на активность этих ферментов, а также веществ, метаболизм которых зависит от активности этих ферментов.

Известны наследственно обусловленные нарушения, при которых реакции на лекарственные вещества являются атипичными. Так, наркозные Средства, такие, как эфир и фторотан, вызывают злокачественную гипертермию с частотой 1: 15000, а некоторые гормональные препараты (инсулин, минералокортикоиды) могут спровоцировать развитие периферических параличей у лиц с врожденной предрасположенностью к ним.

При врожденных заболеваниях свертывающей системы крови прием салициловой кислоты и ее аналогов может приводить к кровотечениям.

Немаловажное значение в элиминации лекарственных веществ имеет патологическое состояние организма. Различные заболевания печени нарушают инактивацию в ней как эндогенных, так и экзогенных веществ. Нарушения кровообращения при различных формах сердечной недостаточности замедляют инактивацию альдостерона в печени и являются одной из причин развития отеков. При заболевании печени нарушается инактивация барбитуратов и увеличивается продолжительность действия наркоза, замедлена инактивация некоторых антибиотиков, таких, как левомицетин, хлортетрациклин, морфин, а также других препаратов.

Существенное замедление элиминации лекарственных веществ наблюдается у больных с недостаточностью выделительной функции почек. Это следует учитывать при назначении препаратов, и поэтому отдавать предпочтение тем веществам, элиминация которых осуществляется другими путями. Так, например, из анальгетиков следует предпочесть промедол, 90% которого быстро инактивируется в организме, а не морфин, половина которого выводится в неизмененном виде почками. При недостаточности почек резко снижается экскреция строфантина, задерживается выведение препаратов наперстянки, в связи с чем их дозу необходимо снижать на 1/3. По этой же причине новокаинамид более опасен, чем хинидин, так как он выводится почками в неизменном виде.

Выделение с фекалиями. С фекалиями выделяются лекарственные средства:

-принятые внутрь и не всосавшиеся в кишечнике;

-выделяющиеся с желчью;

-выделяющиеся с секретом поджелудочной железы;

-выделяющиеся из плазмы крови в кишечник.

63

Плохое всасывание лекарств часто используют при лечении заболеваний кишечника. Например, при приеме внутрь неомицина всасывания его почти не происходит. Антибиотик практически весь выделяется с фекалиями, поэтому он назначается для приема внутрь при лечении инфекций желудочно-кишечного тракта, а также для стерилизации кишечника перед операциями на нем. Плохо всасываются при приеме внутрь и другие аминогликозиды.

Выделение с выдыхаемым воздухом описано для летучих соединений типа средств для ингаляционного наркоза. Например, фторотан в значительной степени ( около 80% ) выделяется из организма больного с выдыхаемым воздухом.

Выделение со слюной. В большинстве случаев концентрации лекарственных средств в слюне намного ниже, чем в сыворотке крови (табл. 35). Например, после внутривенного введения ам-пициллина ( 0,556г ) максимальный уровень в крови составлял 41,4 мкг/мл, в слюне -0,45 мкг/мл, после приема внутрь такого количества антибиотика – соответственно 3 и 0,025 мкг/мл, после приема бакампициллина (0,8 г) -11,35 и 0,15 мкг/мл (Simon, 1976). Однако в ряде случаев концентрация препаратов в слюне может достигать достаточно высокого уровня.

Выделение со слезной жидкостью. Лекарственные средства в небольших количествах выделяются из организма со слезной жидкостью.

Фармакокинетические параметры, характеризующие процесс экскреции иэлиминации:

Константа скорости элиминации (обозначение К el или Кэл, размерность - ч-1, мин -1) – параметр, характеризующий скорость исчезновения (элиминация) препарата из организма путем экскреции и биотрансформации. В многочастевых моделях величина Кэл обычно характеризует элиминацию препарата из центральной камеры, включающей кровь и ткани, быстро обменивающиеся препаратом с кровью. Элиминацию препарата из организма в этом случае характеризует кажущаяся константа элиминации – комплексный параметр (обозначение β, размерность ч-1, мин -1), связанный с другими константами модели ( Кij, см. ниже).

Константа скорости экскреции (обозначение Ке или Кех размерность ч-1, мин -1) – параметр, характеризующий скорость выделения препарата с каким – либо экскретом: с мочой с калом, слюной, молоком и др. В рамках линейной модели эта константа должна совпадать по величине с константой скорости элиминации в том случае, если препарат выводится из организма только в неизмененном виде одним путем, например с мочой. В других случаях величина Кех равна доле от Кеl.

Период полуэлиминации препарата (обозначение t1/2, размерность – ч,

мин) – время элиминации из организма половины введенной и всосавшейся дозы препарата, соответствует времени уменьшения в два раза концентрации препарата

64

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

в плазме (сыворотке) крови на участке моноэкспотенциального снижения плазменного (сывороточного) уровня препарата, т.е. в β-фазе. Величина t1/2 определяется суммарно экскрецией и биотрансформацией препарата, т.е. его элиминацией. Период полуэлиминации однозначно зависит от константы скорости элиминации: для одночастевой модели – t1/2 = 0,693/Кэл, для многочастевой – t1/2

= 0,693/β.

Общий клиренс препарата (синонимы: клиренс тела, клиренс плазмы (сыворотки), плазменный (сывороточный) клиренс; обозначение Сlt или Сlт, размерность – мл/мин, л/ч) – параметр, характеризующий скорость «очищения» организма от препарата, соответствует (условно) той части объема распределения, которая очищается от препарата в единицу времени.

Почечный (ренальный) клиренс препарата (обозначение Сlr, Clпоч или СlR,

размерность – мл/мин, л/ч) – параметр, определяющий скорость очищения организма от лекарственного препарата путем его экскреции почками. Величина Сlr соответствует (условно) той части объема распределения, которая очищается от препарата в единицу времени за счет выведения его с мочой.

Внепочечный (эстраренальный) клиренс препарата (обозначение Сler,

Сlв/поч или СlNR, размерность – мл/мин, л/час) – параметр, характеризующий скорость «очищения» организма от препарата другими путями помимо выделения с мочой, в основном за счет биотрансформации (метаболизма) препарата и его экскреции с желчью. Величина Сler соответствует (условно) той части объема распределения, которая очищается в единицу времени от препарата суммарно всеми путями элиминации, кроме экскреции почками.

Вопросы для самоконтроля

1.Перечислить факторы, от которых зависит почечный клиренс.

2.Какие процессы лежат в основе почечной экскреции.

3.Указать особенности экскреции лекарственных средств различными органами.

4.Перечислить фармакокинетические параметры, характеризующие процесс экскреции и элиминации.

65

ВЛИЯНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК И ПЕЧЕНИ НА КИНЕТИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

При изучении фармакокинетики особое внимание следует уделять изменению ее основных параметров на фоне различных заболеваний.

а) Кинетика лекарственных препаратов при заболеваниях почек

При заболеваниях почек, сопровождающихся почечной недостаточностью, наблюдаются изменения циркуляции в организме многих лекарственных средств. Это связано с тем, что большинство препаратов выводится из организма почками. При этом, чем больше удельный вес занимает почечная экскреция в общей элиминации лекарства, тем более выражены изменения в фармакокинетике. По характеру элиминации все лекарственные средства можно разделить на 3 группы:

• в 1- ую группу входят препараты, выводящиеся из организма преимущественно почками (например, пирацетам, дигоксин, аминогликозидные антибиотики, полимиксины и др.). У больных с почечной недостаточностью возможны выраженные изменения в фармакокинетике этих препаратов. В результате их кумуляции в организме после повторных приемов при обычных схемах дозирования можно ожидать проявлений токсического действия, особенно

упрепаратов, обладающих малой терапевтической широтой.

•во 2-ую, диаметрально противоположную, группу входят лекарственные средства, элиминирующие из организма преимущественно внепочечным путем (выделение с желчью или элиминация в результате биотрансформации ). Почечная недостаточность прямо не влияет на фармакокинетику препаратов этой группы (сиднокарб, пропранолол, пиридинолкарбамат, рифампицин, левомицетин, минвциклин и др.), а потому риск кумуляции и связанных с ней токсических проявлений обычно не велик.

•в 3-ю, промежуточную, группу входят препараты, которые элиминируют из организма как почечным, так и внепочечным путем. При почечной недостаточности возможны изменения в их циркуляции, но менее выраженные, чем у препаратов первой группы.

Нарушения в фармакокинетике лекарственных средств у больных с почечной недостаточностью проявляются чаще всего в повышении концентрации в крови, в замедлении их элиминации из крови, в снижении экскреции с мочой. Выраженность этих изменений зависит от степени нарушения функции почек и характера элиминации препарата. Например, для антибиотиков аминогликозидов, выводящихся из организма преимущественно почками, что после внутримышечного введения ливидомицина, амикацина и сисомицина величины, t1/2 , у больных с нормальной функцией почек равны 2; 1,7; 2,2 ч.

66

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

Существенно меньше выражены изменения в фармакокинетике препаратов, которые элиминируют из организма преимущественно с помощью экстраренальных механизмов. Например, при исследовании двух антибиотиков тетрациклиновой группы - доксициклина и моноциклина, элиминация которых осуществляется в значительной степени через печень – изменения в кинетике у больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 5 мл/мин) были незначительны: величина t1/2 моноциклина в крови при почечной недостаточности увеличивается с 14, 6 до 17, 3 ч, доксициклина – с 13, 8 до 20, 6 ч. При исследовании кинетики миноциклина не выявляются различия между группами больных с различными значениями клиренса креатинина в константах распределения и элиминации, объеме распределения и почечном клиренсе препарата; общий клиренс миноциклина у больных с нормальной функцией почек ниже, чем у больных с почечной недостаточностью.

Среди фармакокинетических параметров наиболее зависимыми от функционального состояния почек являются константа элиминации и, соответственно период полуэлиминации препаратов. Механизмы изменения фармакокинетических параметров при нарушениях функции почек могут быть разными. Чаще всего наблюдается снижение клубочковой фильтрации препаратов и последующее пропорциональное уменьшение выхода параметра из крови в первичную мочу; в результате уменьшается константа скорости элиминации тем существеннее, чем больше вклад в общую элиминацию препарата составляет его экскреция в мочу путем клубочковой фильтрации. В качестве показателя клубочковой фильтрации обычно используют величину клиренса эндогенного креатинина или инулина, которые выводятся из организма только этим путем. Креатинин при значительном нарушении функции почек и накоплении его в крови может не только фильтроваться в клубочках, но и секретироваться в канальцах, и клиренс креатинина в этом случае часто дает завышенные значения клубочковой фильтрации; инулин не обладает таким недостатком. Для фильтрующихся в клубочках препаратов часто наблюдается хорошая корреляция между параметрами элиминации (Кэл, t1/2, общий или, лучше, почечный клиренс) и клиренсом креатинина. Эта корреляционная связь в ряде случаев может найти практическое приложение для оценки по величине клиренса креатинина значений параметров и последующей коррекции схем их дозирования для нефрологических больных. Однако существование такой корреляции не может служить строгим доказательством преобладания фильтрационного механизма экскреции препаратов.

Многие лекарства, в экскреции которых главенствующую роль играют канальцевые механизмы, также могут проявлять достоверную связь между константой элиминации и клиренсом креатинина. Связано это с тем, что

67

нарушения, особенно глубокие, функции почек, часто приводят к снижению активности сразу всех процессов, протекающих в нефронах, причем изменения скорости разных процессов, протекающих в нефронах, причем изменения скорости разных процессов могут быть симбатными. Это особенно наглядно видно при гибели частиц нефронов в результате какого – либо заболевания: оставшиеся нефроны будут функционировать с уменьшенной суммарной активностью, и эта активность будет пропорциональна не одному, многим функциональным показателям работы почек, в том числе и клиренсу креатинина. В то же время при умеренных, но функционально дифференцируемых поражениях почек, когда ведущим оказывается какой-либо из механизмов, использование оценки элиминации секретирующихся в канальцах или реабсорбирующихся препаратов только по клиренсу креатинина может привести к ошибочным выводам.

Важно отметить, что для препаратов, фильтрующихся в клубочках, скорость выделения с мочой пропорциональна концентрации в крови несвязанного с белками препарата. Напротив, выделение препаратов, активно секретирующихся в канальцах, очень слабо зависит от их белкового связывания, и скорость экскреции в этом случае пропорциональна общему уровню препарата в плазме крови.

Уменьшение связывания с белками сыворотки у лекарств, имеющих высокое сродство к транспортным белкам сыворотки крови, сопровождается увеличением плазматического уровня несвязанного препарата, однако вследствие роста захвата свободного препарата тканями это увеличение в значительной мере компенсируется. В результате для ряда препаратов у больных с хронической почечной недостаточностью отмечается снижение общей концентрации препарата (связанного и несвязанного) в плазме крови на фоне неизмененного или умеренно повышенного уровня свободного препарата. Типичным примером в этом отношении является оксазепам. У больных с хронической почечной недостаточностью общая концентрация оксазепама оказывается вдвое ниже, чем у здоровых при одинаковой дозировке; в то же время доля свободного препарата вдвое выше по сравнению с этим показателем у добровольцев, а так как активность соотносят с уровнем несвязанного препарата, то авторы делают вывод о нецелесообразности увеличения доз оксазепама у больных с хронической почечной недостаточностью тем более, что уровень метаболитов в крови у этих больных оказывается существенно более высоким и коррелирует с уменьшением клиренса креатинина.

В результате этих разнонаправленных процессов объем распределения лекарств у больных с почечной недостаточностью может увеличиваться без изменений в зависимости от того, какие из перечисленных процессов окажутся

68

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

определяющими для данного препарата и для данного больного, или будет иметь место взаимная компенсация этих процессов.

Изменение распределения лекарства, в частности – связывания с белками, нередко приводит к изменению уровня препарата в разных органах у нефрологических больных, в том числе и в речении, и как следствие, может наблюдаться изменение скоростей биотрансформации.

Почечная недостаточность по-разному сказывается на метаболизме препаратов. Для большинства окисляющихся препаратов не обнаружено изменения скоростей биотрансформации у больных с хронической почечной

Недостаточностью (лидокаин, фенацетин, фенобарбитал, хинидин, толбутамид и др.); однако для антипирина, фенитоина и некоторых других препаратов отмечалось ускорение окисления. На процессы глюкуронизации и образования сульфатов хроническая почечная недостаточность не влияет, что показано на примерах хлорамфеникола, индоме-тацина, оксазепама, ацетаминофена. Скоромть ацетилирования препаратов (изониазида, сульфизоксазола, ПАСК, гидралазина) у больных с уремией имеет тенденцию к снижению, равно как замедляются процессы гидролиза пептидных (например, в новокаине, цефалотине и др.) связей в молекулах лекарств. Давно известен факт значительного снижения скорости метаболического восстановления кортизола у больных с поражением почек. Случаи увеличения биотрансформации лекарств у больных с хронической почечной недостаточностью могут приводить к неэффективности терапии в обычных дозах.

Серьезную проблему для эффективной и безопасной терапии представляют случаи накопления в организме активных или потенциально токсичных метаболитов у больных с нарушениями функции почек, если эти метаболиты, как это обычно бывает, выводятся из организма с мочой. Такое явление наблюдается для многих препаратов – дизопирамида, новокаинамида, аллопуринола, фенитоина, ряда β-адреноблокаторов, препаратов фенотиазинового ряда; для некоторых сульфаниламидов накопление N-ацетильных метаболитов увеличивает риск выпадения кристаллов этих веществ в почках, и т. д.

Почечная недостаточность может влиять на результаты некоторых диагностических лабораторных анализов и на результаты фармакокинетических исследований. Известны многочисленные случаи искажения результатов обычных лабораторных тестов, связанных с исследованиями крови у больных, принимавших лекарственные препараты, хотя эти факты далеко не всегда учитываются на практике. У больных с почечной недостаточностью чаще всего возрастают концентрации самого препарата и (или) его метаболитов, что усугубляет возможные ошибки и увеличивает число препаратов, мешающих проведению лабораторных текстов. Для примера можно назвать завышенные

69

результаты анализа билирубина в сыворотке крови больных с хронической почечной недостаааточностью, принимающих пропранолол (обзидан, анаприлин). Это связано с интерферирующим влиянием накопившихся фенольных метаболитов препарата на результаты спектрофотометрического анализа билирубина.

Аналогичным образом накопившиеся при хронической почечной недостаточности метаболиты могут завышать результаты фармакокинетического анализа неизмененного препарата в сыворотке крови, если этот анализ проводится не вполне избирательным методом. В течение многих лет считалось, что при почечной недостаточности значительно снижена элиминация хинидина. Это ошибочное заключение было сделано на основании спектрофлюориметрического анализа хинидина в сыворотке крови. Оказалось, что этот метод определяет препарат в сумме с его полярными флюоресцирующими метаболитами, которые, выводясь в основном почками, накапливаются у больных с хронической почечной недостаточностью, и это приводит к завышенным результатам анализа и к неверному выводу о пролонгированной циркуляции хинидина. Специфические методы с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии или двойной экстракции показали, что элиминация хинидина практически не меняется у этих больных. Сходным образом у больных с хронической почечной недостаточностью оказывается непригодным стандартный колориметрический метод анализа плазматического уровня антипирина, исследование кинетики которого нередко используют как тест на функцию печени. Ясно, какие диагностические ошибки могут возникнуть, если не учитывать кажущееся увеличение концентрации антипирина у больных с хронической почечной недостаточностью.

Следует отметить, что даже при адекватном измерении концентрации препарата у больных с почечной недостаточностью у исследователя могут возникать проблемы при расчете и интерпретации фармакокинетических параметров, поскольку высокие уровни препарата и (или) метаболитов у таких больных нередко приводят к появлению нелинейности изучаемых процессов, даже если фармакокинетика данного препарата у лиц без поражения почек подчинялась законам линейной кинетики. Это может быть связано с насыщением белкового связывания и метаболизма, насыщением процессов активного транспорта и т.д.

Нарушение фармакокинетики лекарственных средств в ряде случаев может происходить и при скрытой форме почечной недостаточности. У больных мочекаменной болезнью, в 63% случаев осложнений инфекцией, при нормальных общепринятых показателей функции почек (проба мочи по Зимницкому, остаточный азот в крови, клиренс эндогенного креатинина) отмечалось снижение экскреции с мочой ряда пенициллинов (бензил-пенициллина, ампициллина,

70

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/