3 курс / Фармакология / Фармакокинетический_мониторинг_лекарственных_средств_И_Ф_Беленичев

карбенициллина, оксациллина) до20% по сравнению с больными с внепочечной локализацией процесса; наряду с этим у больных мочекаменной болезнью наблюдались более высокие уровни антибиотиков в крови, увеличение t1/2 препаратов, снижение почечного клиренса препарата.

Важное значение для оценки фармакокинетики у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности с точки зрения оптимизирования терапии представляет изучение особенностей кинетики лекарственных средств при проведении ряда лечебных мероприятий, в частности во время гемодиализа и перитонеального диализа.

Проведение гемодиализа во многих случаев изменяет фармакокинетику лекарственных средств у больных с почечной недостаточностью: укорачивается время циркуляции, увеличивается элиминация, повышается клиренс. Например, после введения дибекацина в дозе 1 мг/кг непосредственно перед началом гемодиализа концентрация в крови за 6-7 часов диализа снижалась в среднем на

69%.

Перитонеальный диализ в меньшей степени влияет на кинетику лекарственных средств у больных с почечной недостаточностью.

Коррекция доз препаратов при почечной недостаточности

В настоящее время для многих лекарственных препаратов, особенно для тех из них, которые обладают малой терапевтической широтой, на основе фармакокинетических исследований разработаны номограммы, компьютерные программы, выведены правила, формулы или составлены таблицы, позволяющие оптимизировать схемы лечения больных с почечной недостаточностью с целью повышения эффективности терапии и снижения риска проявления нежелательного побочного действия лекарственных средств.

Модификация схем лечения больных с почечной недостаточностью основывается на применении таких доз препаратов, чтобы средние, максимальные или минимальные уровни препарата в крови у этих больных были бы такими же, как у лиц с нормальной функцией почек при применении обычных схем дозирования. Выравнивание концентраций может достигаться:

-уменьшением доз препаратов при сохранении обычных интервалов между двумя введениями (приемами) лекарства;

-удлинением интервалов между двумя введениями (приемами) препарата при сохранении обычных доз;

Снижением доз и удлинением интервалов между введениями (приемами) препаратов.

Коррекция доз основывается обычно на информации об изменении у нефрологических больных константы скорости элиминации препарата, которая

71

наибольшим образом зависит от функционального состояния почек для препаратов с преимущественно почечной элиминацией.

Для поддержания нормальных эффективных стационарных уровней препаратов, наблюдающихся перед очередным приемом (введением) лекарства, больному необходимо назначить курсовые дозы (Dr), как правило, меньше, чем для лиц с нормальной функцией почек (Dn).

Для поддержания нормальных максимальных стационарных уровней препарата, одинаковых для групп больных с нормальной и сниженной функцией почек, поддерживающие курсовые дозы для второй группы больных (Dr) должны быть снижены по сравнению с обычными дозами для первой группы (Dn).

Для поддержания у больных с уремией таких же средних уровней препаратов, как средние концентрации препарата у больных без поражения почек, курсовые дозы при сохранении интервала между дозами Dn – Dr также должны быть снижены.

Как уже отмечалось, для коррекции схем дозирования лекарств важно знать величины константы скорости элиминации препаратов у больных с почечной недостаточностью, для чего необходимо провести фармакокинетическое исследование. Поэтому были предприняты многочисленные попытки оценить параметры элиминации и, соответственно, оптимальную схему дозирования на основе корреляционных связей между этими параметрами и лабораторными функциональными показателями почек.

б) Кинетика лекарственных препаратов при заболеваниях печени и желчевыводящих путей

Как указывалось выше, печень играет важную роль в элиминации многих лекарственных средств. Заболевания печени и желчевыводящих путей отражаются в первую очередь на кинетике лекарств, подвергающихся метаболизму или выделяющихся с желчью.

Заболевания печени могут изменять кинетику лекарств несколькими путями: а) изменением печеночного клиренса, т.е. экскреции с желчью и (или) метаболизма; б) изменением объема распределения; в) изменением почечной элиминации.

При печеночной недостаточности наблюдается уменьшение скорости метаболизма лекарств, которые биотрансформируются в печени. В результате уменьшается константа скорости элиминации и, соответственно, увеличивается время t1/2 тем больше, чем больше доля метаболизма в общей элиминации препарата в норме и чем больше поражена печень.

Для препаратов, подвергающихся интенсивному пресистемному метаболизму (пропранолол и др.) отмечается значительное (иногда в несколько раз) повышение системной биодоступности неизмененного лекарства у больных с заболеванием

72

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

печени, что связывают со снижением метаболической активности печеночных ферментов, трансформирующих препарат в процессе «первичного прохождения» через печень после приема лекарства внутрь. Эти препараты следует при заболеваниях печени назначать в уменьшенных дозах. Изменение метаболической активности печени при снижении ее функций особенно подробно изучено на примере фармакокинетики антипирина. Этот препарат элиминирует из организма человека в норме почти полностью (около 90% ) за счет метаболического окисления при участии ферментов эндоплазматического ретикулума клеток печени. При различных заболеваниях печени скорость метаболического окисления антипирина снижается, уменьшается метаболический и общий клиренс препарата, увеличивается его t1/2. Известно, что в среднем величина t1/2 антипирина снижена у лиц с функциональными нарушениями печени. Средние значения клиренса антипитина закономерно снижаются с увеличением тяжести заболевания печени, при этом в группе больных циррозом величина t1/2 равняется 30 ч.

Было предложено использовать исследование элиминации антипирина как комплексную функциональную пробу при заболеваниях печени. Этому предложению способствуют то, что антипирин хорошо всасывается при приеме внутрь, слабо (меньше 10%) связывается с белками плазмы и, как уже говорилось, элиминирует за счет метаболизма в печени. Ряд авторов считает, что между показателями элиминации антипирина и обычными диагностическими тестами, характеризующими функцию печени, можно наблюдать удовлетворительную корреляцию.

В целом элиминация антипирина это сложный генетически детерминированный процесс, интенсивность которого зависит как от исходной активности окислительных ферментов, так и от их способности к индукции. Эти два фактора могут с разной степенью изменяться при снижении функции печени и, следовательно, величина t1/2 антипирина будет меняться неоднозначно.

Анализ большого числа факторов, влияющих на элиминацию антипирина, и выявленная рядом авторов далеко не однозначная связь между результатами многих функциональных тестов у больных с поражением печени и t1/2 антипирина, позволяет сделать вывод, что идея об использовании кинетики антипириа в качестве общего теста интенсивности микросомального метаболизма лекарств при заболеваниях печени не вполне правомочна, и что для индивидуального больного изучение элиминации антипирина имеет ограниченную клиническую значимость.

Снижение скорости метаболизма лекарств приводит обычно к уменьшению уровня метаболитов у людей с заболеваниями печени. Это показано, например, для парацетамола, для уровня дезметильного метаболита пропоксифена – норпроноксифена.

73

Для препаратов с нелинейной дозозависимой кинетикой метаболизма наблюдается насыщение «метаболической емкости печени» при более низких дозах у больных с поражением печени, чем у здоровых. В результате у таких больных сравнительно небольшое увеличение дозы подобных препаратов приводит к непропорционально большому увеличению концентрации препарата в крови. К таким препаратам относятся, например, карбамазепин.

Уменьшение скорости метаболизма при поражении печени наиболее ярко проявляется и наиболее подробно изучено для лекарств, окисляющихся в процессе биотрансформации. Однако замедляется метаболизм и при других превращениях препаратов – ацетилировании, образовании конъюгатов и др. При изучении фармакокинетики изониазида у лиц с заболеваниями печени показано, что более интенсивно замедляется ацетилирование препарата у быстрых ацетиляторов.

Заболевание печени сказываются на кинетике препаратов, в значительных количествах эксретирующихся с желчью.

Заболевания печени части приводят к уменьшению уровня альбумина в сыворотке крови, к накоплению в крови билирубина и некоторых других эндогенных веществ. Эти процессы вызывают снижение связывания лекарств с сывороточными белками и последующие изменения в распределении и экскреции многих препаратов. Причем это касается как препаратов с высокой долей печеночной элиминации, так и препаратов, которые в норме в значительной степени не подвергаются метаболизму. Так, например, значительно уменьшается степень связывания с белками сыворотки нестероидного противовоспалительного препарата напроксена у больных с гепатоцеллюлярной и обструктивной желтухой, причем обнаружена отрицательная корреляционная связь между степенью связывания препарата и уровнем билирубина в крови больных; увеличивается в сыворотке доля свободной фракции пропоксифена у больных циррозом печени.

При исследовании почечной экскреции у больных с нарушением функции печени обычно отмечается большая скорость экскреции неизменного препарата, поскольку при линейности процесса, чаще всего характерной для фильтрующихся в клубочках препаратов, скорость экскреции растет пропорционально с ростом концентрации препарата в крови.

Одновременно с ростом почечной экскреции неизменного препарата снижается выделение с мочой метаболитов, образование которых, как уже говорилось выше, уменьшается у больных с заболеваниями печени.

Отмечаются изменения в циркуляции лекарственных средств при внепеченочной локализации патологического процесса. Концентрация цефазолина в сыворотке крови больных с холелитиазом и хроническим холециститом при открытом желчном протоке (20 мкг/мл), у больных с такимиже заболеваниями, но с обтурацией желчных протоков (17,5мкг/мл) и у больных с

74

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

обтурационной желтухой, вызванной опухолью головки поджелудочной железы (23,2 мкг/мл), была выше, чем у больных с неизмененными желчными путями (11,4 мкг/мл); у больных содержание цефа-золина в желчи желчного пузыря равнялось соответственно 94,33,8 и 1,6 мкг/мл.

Исследование фармакокинетики цефоперазона у больных с желчекаменной болезнью, подвергшихся операции холециетэктомии или холедохоэктомии, показало, что концентрация в крови больных (после 2-часовой инфузии 2 г) составляет в среднем 200 мкг/мл, т.е. выше, чем у здоровых (134 мкг/мл), но не у больных с печеночной недостаточностью (208 мкг/мл). Средние величины t1/2 цефаперазона у этих групп исследуемых равнялись соответственно 4,1, 1,6, 4,3 ч. Внепочечный клиренс у оперированных больных был равен 16 мл/мин; он был выше, чем у больных с печеночной недостаточностью (7 мл/мин), но ниже, чем у здоровых (60 мл/мин). Объем распределения и почечный клиренс был одинаков у здоровых и больных с недостаточной функцией печени. У больных с внепеченочной обструкцией желчевыводящих путей t1/2 нафциллина в крови увеличивалось с 1 до 1,7 ч, 8-часовая экскреция антибиотика с мочой повышалась

с140 до 260 мг; вместе с тем отмечено снижение следующих фармакокинетических показателей: объема распределения в стационарной фазе –

с27 до 16 ч, общего клиренса – с 584 до 163 мл/мин, печеночного клиренса –

с435 до 93 мл/мин.

75

ПРИЛОЖЕНИЕ

Фармакокинетические параметры рассчитываются в рамках одночастевой модели, одночастевой модели со всасыванием двухчастевой модели, а также двухчастевой модели со всасыванием со всасыванием (см. рис. П1).

Рис.П1. Двухкамерная модель со всасыванием

Двухчастевая модель использована исходя из тех положений, что она более точно [2,3] описывает процесс распределения в организме препарата. Модель со всасыванием используется потому, что процесс поступлення из нулевой камеры (ЖКТ крысы, в данном случае) в кровь не мгновенно, как при внутривенном введении, а постепенно.

Такая зависимость описывается следующей функцией: С(t)=С0

С(t) = С0K01(Ae−α t + B−K01 t)

	где		К21 − α
		A = (К01		– α)(β– α)		;

C =	K21 − K01
	(α − K01)(β − K01)

Основные фармакокинетические параметры рассчитываются на основе функции зависимости концентрации от времени в логарифмических координатах

(см. рис. П2).

76

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

Рис. П2. График зависимости концентрации препарата (яда) в логарифмических координатах (двухчастевая модель со всасыванием)

Так, логарифм кажущейся начальной концентрации препарата в крови (LgCo) определяется как точка пересечения продолжения прямой β c осью ординат, параметр Со определяется как экспонента от вышеописанной величины. Константа элиминации – произведение тангенса угла наклона прямой β-фазы (tg γ) на десятичный логарифм 10, т.е. β = Ln=10 tgγ. Величина периода полуэлиминации вычисляется исходя из соотношения t1\2=0,693/β.Для определения параметров k01, α программа математическими средствами строит в памяти график зависимости концентрации от времени, в котором участки кривой всасывания, α- и β-фазы представляются прямыми линиями (см. рис.3). Это необходимо для расчета тангенсов углов δ и α, через которые выражаются такие параметры, как k01 = ln10 •tgδ и α = ln10•tgα.

Уравнения прямых графиков, изображенных на рис.П2 и рис.П3 определяются как прямая, проведенная через две точки , т.е. по уравнению

t − tl	=		C − Cl
t − tl		C2 − Cl

где tl,Cl и t2, C2 координаты первой и второй точек соответственно.Это уравнение приводится к виду, удобному для использования С= kt+b.

77

Рис. П3. Преобразованый график зависимости логарифма концентрации от времени (двухчастевая могдель со всасыванием)

Максимальная концентрация препарата и время ее достижения определяются из введенных в программу пользователем концентраций изучаемого агента их времен их достижения, как максимальное значение концентрации и соответствующее ей время.Константа элиминации определяется как частное произведения величин α и β на k01

αβ

kel = k01

Период полуабсорбции определяется по формуле

Удельный объем распределения Vdud является отношением введенной дозы препарата на кажущуюся начальную концентрацию. Константы скорости перехода определяются из системы уравнений:

α + β = k21 + k12 + kel

αβ = k21kel

Период полувыведения определяется исходя из равенства

t1	,β =	0.693
			β
2

а период полувсасывания

78

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

объем распределения (V1 ) находится из зависимости V 1 = Vdud * <среднюю массу крысы>, общий объем распределения ( Vβ ) вычисляется как

Стационарный объем распределения ( Vss ) рассчитывается по формуле

Общий клиренс (Clt) является произведением Vβ на β.Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) определяется из зависимости:

Для двухчастевой модели параметры хемобиокинетики рассчитываются аналогично, однако некоторые из них для данной модели не определяют ( например такие как константа абсорбции, период полувсасывания и некоторыедругие) Одночастевая модель со всасыванием представлена на рис. П4.

0 камера

1 камера

Кеl

Рис. П4. Одночастевая модель со всасывание

79

Одночастевая модель в логарифмических координатах со всасыванием представлена графиком, изображенным на рис. П5.

Рис. П5. График зависимости концентрации препарата (яда) в логарифмических координатах ( одночастевая модель со всасыванием)

По аналогии с двухчастевой моделью строится преобразованный график в логарифмических координатах зависимости «LgC-t» (см. рис. П6).

Параметры одночастевой модели рассчитывают аналогично, как и для одночастевой модели со всасыванием, учитывая некоторые ее особенности (по аналогии с двухчастевой моделью).

80

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/