- •Глава1.
- •Частьii.Собственныеисследования
- •Глава2. Материалыиметоды…………………………………………502.1.Общаяхарактеристикабольных……………………………………………50
- •Глава3.Результатыисследования………………………………...74
- •Глава4.Обсуждениеполученныхрезультатов…………. 221
- •Списоксокращений
- •Введение Актуальностьпроблемы
- •Научнаяновизнаисследования
- •Практическаязначимость
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Внедрениерезультатов работывпрактическоездравоохранение
- •Апробацияработы
- •ГлаваI обзорлитературы
- •ЭтиологияипатогенезИап
- •Классификация,клиническиеособенности иап
- •Пузырчаткавульгарная(Pemphigusvulgaris)
- •Пузырчаткалистовидная(эксфолиативная) /Pemphigusfoliaceus/
- •Паранеопластическаяпузырчатка(Paraneoplasticpemphigus)
- •1.5.1Общиепредставленияомолекулярной фармакологииСгк
- •СтроениеГр:
- •ИзоформыГр:
- •ЛечениебольныхИап
- •АдьювантнаятерапиябольныхИап
- •Азатиоприн
- •ЦиклоспоринA
- •Метотрексат
- •МофетилМикофенолат
- •Циклофосфамид
- •Никотинамидитетрациклин
- •Соли золота
- •Внутривенный иммуноглобулин
- •Пиридостигминабромид
- •Стероиднаярезистентность
- •Механизмы стероидной резистентности на рецепторномуровне
- •Механизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровне
- •ЧастьIi.Собственныеисследования
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикабольных
- •Характеристика больных иап, находившихся поднепосредственнымнаблюдением
- •ИзучениекатамнестическихданныхбольныхИап
- •2.1.3. Изучение клинических данных больных для определениямолекулярныхмеханизмовстероиднойрезистентности
- •МужчиныЖенщины
- •В%соотношении
- •Оборудование
- •Изучениехарактерасвязываниясмембраннымирецепторамипо
- •Исследование связывания меченого сгк внутриклеточными
- •Полимеразно-цепнаяреакцияврежимереальноговремени
- •Описаниеметода:
- •Исследование молекулярных механизмов стероиднойрезистентности напострецепторномуровне
- •Реактивы
- •Оборудование
- •Приготовлениереактивов
- •Полимеразно-цепнаяреакция
- •Определениефакторанекрозаопухолиα (tnf-α)
- •Радиоизотопныйметод
- •Постановкарадиоизотопногометода
- •Жидкостнаясцинтилляционнаярадиометрия
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования
- •Глава3.Результатыисследования
- •Ретроспективный анализисторийболезнибольныхИап
- •Общая характеристикаклиническихданныхбольныхИап
- •Количествобольныхв%соотношении
- •% Отр. 52 Положит. 48 46
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •Нетадювантнойтерапии
- •Такимобразом:
- •3.1.2. ХарактеристикастероидчувствительныхбольныхИап
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 60%
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •% Отр. 58 Положит. 42 0
- •КоличествоСр(-)больных иаПв%соотношении 80%
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 100%
- •Такимобразом:
- •3.1.3.ХарактеристикастероидрезистентныхбольныхИап
- •%Соотношении
- •В%соотношении
- •Онкология
- •Такимобразом:
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 60%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 100%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 80%
- •Такимобразом:
- •Молекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинарецепторномуровнеубольныхистиннойакантолитическойпузырчаткой
- •ИзучениеуровняэкспрессиимРнКα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Бетарецептор альфарецептор
- •3.2.2АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениинауровнеα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторов
- •3.2.3.Изучениеколичествамембранныхивнутриклеточныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольных
- •10*3/Клетку
- •10*3/Клетку
- •3.2.4АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениимембранныхивнутриклеточныхрецепторов
- •МолекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровнеубольныхИап
- •ИзучениевключениямеченогоуридинавРнКлимфоцитовпериферическойкровиустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Количествовключенногоуридинав
- •Значимыйпоказатель
- •АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениивключения ³н-уридина
- •3.4.РазработкалечениябольныхИаПазатиоприномпристероиднойрезистентности
- •3.4.1Клиническиеданныеприпримененииазатиоприна
- •MaxдозаСгк
- •2 Раза
- •ДинамикакожныхвысыпанийубольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •Осложнения,возникшиеустероидрезистентныхбольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •ИзучениеэкспрессиигенаNf-kBустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИаПиеединамикинафонетерапииазатиоприном
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессииGapdhв% 90
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессии
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNf-kBотносительно экспрессиигеновGapdhв% 90
- •АнализклиническихданныхстероидрезистентныхбольныхИап приизмененииэкспрессиигенаNf-kBнафонетерапииазатиоприном
- •Определениефакторанекрозаопухолиα(tnf-α)убольныхИап
- •Клиническиепримеры больныхИап
- •Патологоанатомический диагноз.Комбинированноеосновноезаболевание.
- •Проведены обследования:
- •60 Преднизолона
- •Преднизолон Метипред
- •Длительностьприемапрепарата
- •Былпроведенонкопоиск:
- •Заключительный клинический диагноз:
- •Глава4.Обсуждение полученных результатов
- •Практическиерекомендации
- •Библиография
3.4.РазработкалечениябольныхИаПазатиоприномпристероиднойрезистентности
3.4.1Клиническиеданныеприпримененииазатиоприна
БазоваятерапияСР(+)больныхсоответствовалаосновнымпринципамлеченияИАП:применениеСГКсоответственноэтапамисхемам,разработаннымнакафедрекожныхивенерическихболезнейПМГМУим.И.М. Сеченова [23,26,27,30].
ВкачествеадъювантнойтерапииприменялиАЗАкакцитостатик,рекомендуемыйкприменениюприИАПЕвропейскимруководствомполечениюдерматологическихболезней,2009г.[6].
Впервыйгодотначалалеченияпроводилсяанализклиническихданных23больныхИАП,получавшихАЗА;изних17СР(+)и6СР(-)(архивныеданные).
ПриСРАЗАназначалсяпримаксимальнойдозеилиприобострении,присреднихдозахСГК.НачальнаядозаАЗАувсехбольныхбыла150мг/сут(таблица21).
Таблица21.СуточнаядозаСГК,прикоторойбылназначенАЗА,впервыйгодотначалалеченияСР(+)больных.
ДозаСГКвпреднизолоновомэквиваленте,при которойбылназначенАЗА |
Количествобольных |
maxдозаСГК96.25±2.72мг/сут |
12 |
60мг/12т/сут |
4 |
27,5мг/5,5т/сут |
1 |
При анализе архивных данных 6 СР(-) было выявлено, что АЗАназначалиприсниженииСГКвцеляхпрофилактикиобострений(таблица22).
Таблица22.СуточнаядозаСГК,прикоторойбылназначенАЗА,впервыйгодотначалалеченияСР(-)больных.
ДозаСГКвпреднизолоновомэквиваленте,при которойбылназначенАЗА |
Количествобольных |
70мг/14т/сут |
4 |
25мг/5т/сут |
2 |
От начала приема максимальной дозы СГК 96,25±2,72 мг в
преднизолоновомэквивалентеАЗАвдозе150мг/сутназначалсяна29±1,6дней.
Таблица23.ДлительностьприемасуточнойдозыАЗАубольныхИАП.
СуточнаядозаАЗА |
Длительностьприема |
150мг/сут |
29±1.6дней |
100мг/сут |
58±3.2дней |
50мг/сут |
от3месдо1,5лет |
Изтаблицы23следует,чтодлительностьприемасуточнойдозы150мг,100мгбылаодинаковакаквгруппеСР(+)больных,такивгруппеСР(-);50мг/сутАЗАСР(-)больныеполучалиот3до5месяцевприснижениисреднихдозСГКспостепеннойотменой:первоначальновтечениеодногомесяцачерездень,затемдваразавнеделю(три-четыремесяца)взависимостиотсопутствующихзаболеванийилихирургическихвмешательств(вирусныеинфекции,посещениестоматологаит.д.)ивременигода(летомснижениемалыхдозСГКиАЗА прекращали).
Приразвитиипозднихобостренийиз123больныхИАП29(24%)пациентовполучалиАЗА.
Поповодупозднегообостренияиз69СР(-)больныхИАПАЗАбылназначен5СР(-)больнымвдозе150мг/сут,остальные6больныхИАПпродолжалиполучатьегопосленазначенияприраннемобострениивдозе50
–100мг/сут.
Из54СР(+)больныхАЗАполучали18(33%)человек.ИзнихпоповодупозднегообострениявпервыеАЗАназначилитолькоодномубольному,9СР(+)больнымдозуАЗАувеличилидо150мг/сутвсвязис
обострениемИАП;остальные8больныхИАПпродолжалиполучатьегопосленазначенияприраннемобострениивдозе50 –100мг/сут.
Таблица24.СуточнаядозаСГК,прикоторойбылназначенАЗАвовремяпозднихобостренийуСР(+)больных.
ДозаСГКвпреднизолоновомэквиваленте,прикоторойбылназначенАЗА |
Количествобольных |
15мг/3т/сут |
4 |
12,5мг/2,5т/сут |
8 |
10мг/2т/сут |
6 |
Изтаблицы24следует,чтодозаСГКвпреднизолоновомэквиваленте,прикоторойвозниклопозднееобострение,ивпервыебылоназначено150мг/сутАЗА,у4СР(+)больныхсоставляла15мг/3т/сут;у8-12,5мг/2,5т/сут;у6-10мг/2т/сут.ПриэтомсуточнаядозаСГКбылатакжеувеличенадомаксимальной.
Таблица25.СуточнаядозаСГК,прикоторойбылназначенАЗАвовремяпозднихобостренийуСР(-)больных.
ДозаСГКвпреднизолоновомэквиваленте,при которойбылназначенАЗА |
Количествобольных |
11,25мг/2,25т/сут |
2 |
10мг/2т/сут |
3 |
Изтаблицы25следует,чтодозаСГКвпреднизолоновомэквиваленте,прикоторойвозниклопозднееобострение,ивпервыебылоназначено150мг/сутАЗА,у2СР(-)больныхсоставляла11,25мг/2,25т/сут;у3-10мг/2т/сут. ПриэтомсуточнаядозаСГКбылатакжеувеличенадомаксимальной.
Таким образом, на основании клинического наблюдения быларазработанасхемапреодоленияСРспомощью АЗАубольныхИАП(схема1).
этап
этап
этап
этап