- •Н.М. Талыкова, в.Ф. Турецкова, н.В. Сухотерина Твердые лекарственные формы
- •Часть II. Таблетки. Драже.
- •Микродраже. Спансулы. Медулы. Гранулы
- •Введение
- •Раздел III. Таблетки (tabulettae)
- •1. Таблетки как лекарственная форма
- •Эксплуатационные:
- •2. Основные требования, предъявляемые к таблеткам, и условия их достижения
- •Точность дозирования
- •Механическая прочность
- •Распадаемость и «растворение» таблеток
- •3. Физико-химические свойства порошкообразных лекарственных средств
- •Технологические свойства порошкообразных лекарственных средств
- •Современное представление о природе связи в таблетках (теории таблетирования)
- •Вспомогательные вещества в производстве таблеток
- •7. Технологический процесс получения таблеток различными способами
- •Технологические схемы производства таблеток различными способами представлены на рис. 6.
- •(Л.А. Иванова, 1991)
- •Определение скорости высвобождения (тест «Растворение») вещества из таблетки
- •8. Тритурационне таблетки
- •9. Некоторые пути совершенствования таблеток как лекарственных форм
- •10. Общие сведения о современной номенклатуре таблеток
- •11. Обучающий и контролирующий тест
- •6. Таблетки покрывают оболочками для:
- •7. Стадии нанесения оболочек на таблетки методом дражирования (наращивания):
- •8. Установите соответствие:
- •2. На фракционный состав
- •4. Улучшение органолептических свойств таблетки
- •12. Ситуационные задачи и эталоны решений
- •Таблетки стрептоцида при сжигании и прокаливании составляют 5,3% несгораемого остатка. Правильно ли приготовлены таблетки.
- •В состав одной таблетки «Бекарбон» входят:
- •На рисунке представлены фармакокинетические кривые:
- •Составьте технологическую схему производства таблеток кислоты ацетилсалициловой 0,5 методом прямого прессования с добавлением вспомагательных веществ.
- •Составьте аппаратурную схему производства таблеток натрия хлорида 0,9 методом прямого прессования.
- •Таблетки ацидин-пепсин содержат 1 часть пепсина и 4 части бетаина гидрохлорида. Каковы условия хранения этого препарата, обоснуйте?
- •13. Вопросы для самоконтроля
- •Раздел IV. Драже, микродраже, спансулы, гранулы
- •1. Драже (Dragee)
- •1.1. Характеристика драже
- •1.2. Технологическая схема получения драже
- •(Л.С. Новикова, 1997)
- •На флаконы (модель ц2159) (л.С. Новикова, 1997)
- •1.3. Вспомогательные вещества в производстве драже
- •1.4. Номенклатура драже
- •2. Микродраже (Microdragee). Спансулы (Spansulae). Медулы (Medulae)
- •3. Гранулы (Granula)
- •4. Обучающий контролирующий тест
- •В соответствии с дисперсологической классификацией установите соответствие:
- •2. Выберите наиболее правильное и точное определение драже как лекарственной формы:
- •3. К преимуществам гранул как лекарственной формы относятся: 1. Возможность совмещения реагирующих между собой ингредиентов.
- •4. Установите правильную последовательность стадий изготовления драже:
- •5. Установите соответствие:
- •5. Ситуационные задачи и эталоны решений
- •2. На рисунке предствлены кривые высвобождения аминазина из двух серий драже:
- •3. На рисунке представлены фармакокинетические кривые:
- •5. На приборе типа «вращающаяся корзинка» для серии драже при пятикратной повторности опыта получили следующие результаты:
- •6. Вопросы для самоконтроля
- •Литература
- •Оглавление Введение……………………………………………………………3 Раздел 3. Таблетки………………………………………………..5
- •Раздел 4. Драже. Микродраже. Спансулы.
- •Твердые лекарственные формы
- •Часть II. Таблетки. Драже.
9. Некоторые пути совершенствования таблеток как лекарственных форм
Разработка методов наложения оболочек на таблетки путем прессования значительно расширила проблему таблетирования и открыла пути для совершенствования таблеток как лекарственной формы.
Многослойные таблетки
Многослойные таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени.
Различают двухслойные и трехслойные таблетки. Популярность многослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудования и накопления опыта в их изготовлении и применении. Для их изготовления применяют циклические таблеточные машины с многократным насыпанием. В этих машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различными гранулятами.
Различными зарубежными фирмами выпускаются модели РТМ для получения многослойных таблеток. На машине РТМ типа Р11/S (фирма «В. Фетте» (Германия) получают трехслойные таблетки. Подпрессовка каждого слоя в отдельности обеспечивается введением на верхнем копире машины двух механизмов предварительного прессования, а третий слой, следовательно, и таблетка в целом, окончательно формируется роликами давления.
Рис. 59. Схема изготовления многослойных таблеток
(И.А. Муравьев, 1980)
Работа такой таблеточной машины показана на рис. 59. В положении 1 в матрицу всыпается гранулят. В положении 2 формируется слой таблетки первого лекарственного вещества. В положении 3 нижний пуансон опускается вниз вместе с таблеткой, оставляя место для повторного насыпания гранулята второго медикамента. В положении 4 наступает прессование этого гранулята с одновременным припрессовыванием его к первому слою. Благодаря шероховатой поверхности оба слоя получаются сплошными. Этот процесс повторяют в третий раз в положении 5 и 6 с гранулятом третьего лекарственного вещества. В положении 7 нижний пуансон выталкивает из матрицы готовую таблетку, составленную в этом случае из трех слоев. Обычно каждый гранулят имеет другую окраску в целях лучшего визуального контроля.
Сухое дражирование позволило также разделять несовместимые вещества, поместив одно лекарственное вещество в середину, а другое – в оболочку (например, витамины B1 и B12 от витамина С). Устойчивость к действию желудочного сока можно придать, добавляя к грануляту, образующему оболочку, 20% ацетилфталилцеллюлозы.
С помощью многослойных таблеток можно добиться пролонгирования действия лекарственного вещества. Очевидно, что вначале окажет действие та доза вещества, которая помещена в оболочке, а затем (предположим, через 4 ч) начнет проявлять действие доза того же лекарственного вещества, помещенная в середине таблетки. Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные вещества, то действие их проявится диффренцированно, последовательно, в порядке растворения слоев.
Каркасные таблетки
Для получения каркасных таблеток используют вспомогательные вещества, образующие непрерывную сетчатую структуру (матрицу), в которую включено (инкорпорировано) лекарственное вещество. Такая таблетка не распадается в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы она может набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводиться неизмененной в виде пористой массы, в которой поры заполнены жидкостью.
Каркасные таблетки относятся к пролонгированным препаратам поддерживающего действия. Лекарственное вещество из них высвобождается путем вымывання. При этом скорость его высвобождения не зависит ни от содержания ферментов в окружающей среде, ни от величины ее рН и остается достаточно постоянной по мере прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт. Скорость высвобождения лекарственного вещества определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарственного и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения. Вспомогательные вещества, используемые для образования матриц, подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.
Для получения гидрофильных матриц применяют набухающие полимеры (гидроколлоиды): гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, 2-оксиэтилметакрилат, метилметакрилат, винилпирролидон и др.
Гидрофобные (липидные) матрицы получают из натуральных восков (например, карнаубского воска) или из синтетических моно-, ди- и триглицеридов – эфиров кислот миристиновой, пальмитиновой и стеариновой, гидрированных растительных масел, высших жирных спиртов и др.
Инертные матрицы образованы нерастворимыми полимерами, такими как этилцеллюлоза, полиэтилен, полиметилметакрилат, сополимеры метилметакрилата и алкилакрилатов и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, в состав композиции добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества. Широко применяется также смесь полимера, чаще всего этилцеллюлозы с мелкодисперсным неорганическим веществом (тальк, бентонит, кизельгур и др.). Порошок неорганических веществ разрыхляет полимерный слой и также создает внутри таблетки каналы, в которых осуществляется диффузия жидкости и соответственно молекул лекарственного вещества.
Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: кальций фосфат двухзамещенный, кальция сульфат, бария сульфат, аэросил и др.
Каркасные таблетки получают прямым прессованием смеси лекарственных и вспомогательных веществ, прессованием микрогранул или микрокапсул лекарственных веществ, а также таблетированием гранулята, приготовленного с использованием полимера.
Перспективным методом в технологии каркасных таблеток является получение твердых дисперсных систем (ТДС) лекарственных веществ в полимерах. Рекомендовано использование твердой дисперсии лекарственных веществ (фенобарбитал, никотинамид, кислота никотиновая и др.) в полиэтилене, полиметакрилате и др. с введением в композиции ПВП, ПЭГ. Лекарственные вещества смешивают в смесителе с порошками полимера и других добавок. Из смеси прессуют таблетки. Время высвобождения лекарственного вещества из такого полимерного каркаса составляет около 8 ч.
Твердую дисперсию лекарственного вещества в полимере (ЭЦ и смеси ЭЦ с оксипропилметилцеллюлозой) получают растворением лекарственного вещества в органическом растворителе вместе с полимером и последующего гранулирования смеси по мере испарения растворителя. Получают также гранулы из смеси лекарственных веществ с солью жирных кислот (магния стеарат, алюминия пальмиат и др.) и водорастворимого полимера (ПВП, оксипропилцеллюлозы и др.). Гранулы смешивают с порошком ЭЦ и прессуют в таблетки. Для приготовления антигистаминной композиции пролонгированного действия на основе мебедрола (п-диметиламиноэтилового эфира ортометилбензгидрола гидрохлорида) рекомендованы ЭЦ, кальция стеарат и кальция сульфат. При изменении их содержания в таблетке время высвобождения лекарственного вещества может варьировать от 8 до 20 ч.
При построении каркаса из гидрофильных полимеров рекомендован следующий способ: порошок полимера впитывает лекарственное вещество, растворенное в изотоническом солевом растворе, высушивается и используется для приготовления таблеток.
Замедление диффузии молекул лекарственного вещества достигается путем включения его в сетку полимер-полимерного комплекса, который образуется за счет взаимодействия между функциональными группами двух макромолекул. Для этой цели рекомендовано использование ПВП и сшитой кислоты полиакриловой («Carbopol»). На их основе предложено готовить таблетки продленного действия с применением многих лекарственных веществ. Однако эти таблетки характеризуются быстрым высвобождением лекарственного вещества в начальный период времени с постепенным более медленным его выделением в последующие часы. С целью достижения более равномерного выделения лекарственного вещества предложено покрывать таблетку пленкой из ЭЦ.
Таблетки с ионитами
Продление действия лекарства возможно путем увеличения молекулы лекарственного вещества осаждением его на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость освобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300–400 мкм), а также от количества разветвленных его цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например производные барбитуровой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрина гидрохлорид, атропина сульфат и др.) используются катиониты (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают высокий уровень лекарственного вещества в крови обычно в течение 12 ч.