- •Н.М. Талыкова, в.Ф. Турецкова, н.В. Сухотерина Твердые лекарственные формы
- •Часть II. Таблетки. Драже.
- •Микродраже. Спансулы. Медулы. Гранулы
- •Введение
- •Раздел III. Таблетки (tabulettae)
- •1. Таблетки как лекарственная форма
- •Эксплуатационные:
- •2. Основные требования, предъявляемые к таблеткам, и условия их достижения
- •Точность дозирования
- •Механическая прочность
- •Распадаемость и «растворение» таблеток
- •3. Физико-химические свойства порошкообразных лекарственных средств
- •Технологические свойства порошкообразных лекарственных средств
- •Современное представление о природе связи в таблетках (теории таблетирования)
- •Вспомогательные вещества в производстве таблеток
- •7. Технологический процесс получения таблеток различными способами
- •Технологические схемы производства таблеток различными способами представлены на рис. 6.
- •(Л.А. Иванова, 1991)
- •Определение скорости высвобождения (тест «Растворение») вещества из таблетки
- •8. Тритурационне таблетки
- •9. Некоторые пути совершенствования таблеток как лекарственных форм
- •10. Общие сведения о современной номенклатуре таблеток
- •11. Обучающий и контролирующий тест
- •6. Таблетки покрывают оболочками для:
- •7. Стадии нанесения оболочек на таблетки методом дражирования (наращивания):
- •8. Установите соответствие:
- •2. На фракционный состав
- •4. Улучшение органолептических свойств таблетки
- •12. Ситуационные задачи и эталоны решений
- •Таблетки стрептоцида при сжигании и прокаливании составляют 5,3% несгораемого остатка. Правильно ли приготовлены таблетки.
- •В состав одной таблетки «Бекарбон» входят:
- •На рисунке представлены фармакокинетические кривые:
- •Составьте технологическую схему производства таблеток кислоты ацетилсалициловой 0,5 методом прямого прессования с добавлением вспомагательных веществ.
- •Составьте аппаратурную схему производства таблеток натрия хлорида 0,9 методом прямого прессования.
- •Таблетки ацидин-пепсин содержат 1 часть пепсина и 4 части бетаина гидрохлорида. Каковы условия хранения этого препарата, обоснуйте?
- •13. Вопросы для самоконтроля
- •Раздел IV. Драже, микродраже, спансулы, гранулы
- •1. Драже (Dragee)
- •1.1. Характеристика драже
- •1.2. Технологическая схема получения драже
- •(Л.С. Новикова, 1997)
- •На флаконы (модель ц2159) (л.С. Новикова, 1997)
- •1.3. Вспомогательные вещества в производстве драже
- •1.4. Номенклатура драже
- •2. Микродраже (Microdragee). Спансулы (Spansulae). Медулы (Medulae)
- •3. Гранулы (Granula)
- •4. Обучающий контролирующий тест
- •В соответствии с дисперсологической классификацией установите соответствие:
- •2. Выберите наиболее правильное и точное определение драже как лекарственной формы:
- •3. К преимуществам гранул как лекарственной формы относятся: 1. Возможность совмещения реагирующих между собой ингредиентов.
- •4. Установите правильную последовательность стадий изготовления драже:
- •5. Установите соответствие:
- •5. Ситуационные задачи и эталоны решений
- •2. На рисунке предствлены кривые высвобождения аминазина из двух серий драже:
- •3. На рисунке представлены фармакокинетические кривые:
- •5. На приборе типа «вращающаяся корзинка» для серии драже при пятикратной повторности опыта получили следующие результаты:
- •6. Вопросы для самоконтроля
- •Литература
- •Оглавление Введение……………………………………………………………3 Раздел 3. Таблетки………………………………………………..5
- •Раздел 4. Драже. Микродраже. Спансулы.
- •Твердые лекарственные формы
- •Часть II. Таблетки. Драже.
Раздел IV. Драже, микродраже, спансулы, гранулы
1. Драже (Dragee)
1.1. Характеристика драже
Драже – твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупку).
Драже имеют правильную шаровидную форму. Масса их колеблется в пределах от 0,1 до 0,5 г. В виде драже можно выпускать трудно таблетируемые лекарственные вещества. Драже позволяет скрыть неприятный вкус лекарственных веществ, уменьшить их раздражающее действие, предохранить от воздействия внешних факторов. Однако в этой лекарственной форме трудно обеспечить точность дозирования, распадаемость в требуемые сроки, быстрое высвобождение лекарственных веществ. Драже не рекомендуются детям. В связи с этим эта лекарственная форма не относится к числу перспективных.
Промышленное производство драже осуществляется в дражировочных котлах, конструкция которых непрерывно совершенствуется. Рассмотрим одну из современных моделей высокопродуктивных дражировочных котлов итальянской фирмы «Пеллегрини» (рис. 60). Этот аппарат состоит из двух конических днищ, приваренных к цилиндрической, центральной секции. Котел изготовлен из нержавеющей стали и расположен на двух резиновых роликах, которые укреплены на вале. Вал приводится в движение от электромотора через систему ременных и зубчатых передач. Поскольку котел установлен горизонтально и не имеет специфической формы, необходимый характер вращения ядер достигается с помощью нескольких отражательных перегородок, приваренных внутри к поверхности центральной части котла. Эти перегородки обеспечивают непрерывное и равномерное перемешивание ядер с покрывающей их массой в центре и по краям котла.
Рис. 60. Котел для изготовления драже итальянской
фирмы «Пеллегрини» (И.А. Муравьев, 1980)
1.2. Технологическая схема получения драже
Процесс изготовления драже складывается из следующих технологических стадий и операций:
ВР-1. Санитарная подготовка производства (подготовка помещений, оборудования, воздуха, технологической одежды и персонала).
ВР-2. Подготовка материала.
ВР-2.1. Сушка.
ВР-2.2. Измельчение.
ВР-2.3. Просеивание.
ТП-3. Дражирование.
ТП-3.1. Изготовление сахарной крупки.
ТП-3.2. Наращивание на крупку основной массы.
ТП-3.3. Сушка.
ТП-3.4. Шлифовка.
ТП-3.5. Глянцовка.
ТП-4. Стандартизация.
УМО-5. Фасовка, упаковка и маркировка.
ВР-1. Санитарная подготовка производства (подготовка помещений, оборудование, воздуха, технологической одежды и персонала)
Данная стадия проводится согласно требований ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)». На этой стадии проводятся мероприятия, направленные на обеспечение надлежащих санитарных условий производства драже и в конечном итоге микробиологической чистоты конечного продукта. Кроме того, проводятся работы, позволяющие в дальнейшем оборудованию работать в оптимальном режиме.
ВР-2. Подготовка материала
На фармацевтическом предприятии сырье поступает на склад сырья и хранится в течение определенного времени. Лекарственные и вспомогательные вещества обычно отвечают требованиям нормативной документации. Но, несмотря на это, проводят обязательный анализ на соответствие сырья этим требованиям. При необходимости лекарственные и вспомогательные вещества подсушивают, измельчают и просеивают. Их смешивают в соотношениях, указанных в промышленных регламентах на получение драже.
ТП-3. Дражирование
ТП-3.1. Изготовление сахарной крупки
Подсушенный крупнокристаллический сахарный песок для удаления мелких частиц просеивают через сито. Кристаллы схода одинаковой крупности загружают в дражировальный котел в строго рассчитанном количестве (1/5 – 1/6 объема) и смачивают сиропом, состоящим из смеси сахара, воды и патоки в соотношении 100 : 50 : 65-70, а потом обсыпают сахарной пудрой. Нанесение сиропа и пудры повторяют несколько раз до тех пор, пока в 1 г полученной массы не будет содержаться 22 маленьких шарика, называемых «крупкой». Для отбора крупку просеивают через сито, имеющее отверстие диаметром 3,7 мм. Крупку выгружают из котла и высушивают на открытом воздухе 16 часов.
ТП-3.2. Наращивание на крупку основной массы
Определенное количество сахарной крупки помещают в дражировальный котел и смачивают поливочным сиропом, содержащим 65-78% сухих веществ. Его берут столько, чтобы шарики были равномерно смочены.
Поливочные сиропы готовят, исходя из состава и количества, приведенных в промышленных регламентах. При необходимости сиропы подкрашивают соответствующими красителями или добавляют ароматические вещества.
На увлажненную крупку насыпают определенное количество мелкого порошка смеси лекарственных и вспомогательных веществ, и все тщательно перемешивают. Отбирают шарики одного размера, пропуская их через сито, и определяют количественное содержание лекарственных веществ.
Откалиброванную крупку помещают в дражировальный котел и производят накатку сахарной пудры и сиропа, окрашенного в требуемый цвет. Наращивание производят до получения шариков определенной массы и размера.
ТП-3.3. Сушка
Откалиброванные шарики высушивают в дражировальном котле или в цехе на открытом воздухе определенное время.
ТП-3.4. Шлифовка
Высушенные шарики помещают в дражировальный котел и смачивают сахарным сиропом, содержащим 65% сахара. Перемешивание продолжают до тех пор, пока поверхность шариков не будет покрыта тонким равномерным слоем сиропа, который сушат 30-40 минут в дражировальном котле.
ТП-3.5. Глянцовка
Вращение котла продолжают до появления удовлетворительного блеска на шариках. В котел вносят массу для глянцевания (чистейший тальк, масло какао и др.). Глянцевание могут проводить и в отдельных котлах, стенки которых предварительно натирают воском или массой для глянцевания.
ТП-4. Стандартизация
Драже, как лекарственная форма должны отвечать требованиям, которые к ним предъявляются. Поэтому при оценке их качества проверяют показатели, представленные в таблице 4.
Таблица 4
Оценка качества драже
Показатель |
Метод контроля |
Требования и нормы ГФ XI, ОФС 42-003-00 «Растворение» |
1 |
2 |
3 |
Внешний вид (цвет, описание, диаметр) |
Драже (20 штук) осматривают невооруженным глазом |
Драже должны иметь правильную шарообразную форму. Поверхность драже должна быть ровной и гладкой, однородной по окраке. Цвет, запах, диаметр драже должны совпадать с указанными в соответствующей ФС |
Средняя масса отклонения в массе отдельных драже
1 |
Определяют взвешиванием 20 драже с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Взвешивают 20 драже порознь с точностью до 0,001 г и сравнивают их массу со средней массой
2 |
Масса драже колеблется в пределах от 0,1 до 0,5 г но не должна превышать 1 г. Отклонения в массе отдельных драже не должны превышать 10% от средней массы
3 |
Подлинность |
Количество драже, указанное в ФС, измельчают, растворяют и проводят качественную реакцию, указанную в ФС |
Фильтраты, полученные после измельчения и растворения драже, должны давать реакции подлинности, приведенные в соответствующих ФС |
Точность дозирования лекарственного вещества |
Количественное содержание лекарственного вещества в драже определяют в точной навеске измельченных драже (количество указывается в частной ФС) |
Отклонения допустимые в содержании лекарственных веществ в драже, указаны в частных ФС |
Распадаемость |
Определение проводят на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости. Помещают 6 драже по одной в каждую трубку прибора и регистрируют время распадаемости
|
Драже должны распадаться не более 30 минут. Распадаемость драже должна проверяться ежегодно. Драже, растворимые в кишечнике не должны распадаться в течение 1 часа в 0,1 н растворе кислоты хлороводородной, а после промывания водой должны распадаться в растворе натрия гидрокарбоната (рН=7,5-8,0) в течение не более 1 часа, если нет других указаний в частной ФС
|
1 |
2 |
3 |
Растворение |
Драже помещают в прибор «вращающаяся корзина». Корзину опускают в среду растворителя и приводят ее во вращение. Через 45 минут или время указанное в частной статье, определяют и рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии определяют растворение 6 драже и рассчитывают среднее |
За 45 минут должно высвобождаться в среднем не менее 70% лекарственного вещества от его содержания в драже, если нет других указаний в частных статьях |
Определение талька |
Около 1 г (т.н.) порошка растертых драже обрабатывают 200 мл теплой воды, фильтруют. Фильтр с остатками высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001 г
|
Количество талька не должно превышать 3% от массы драже |
1 |
2 |
3 |
Микробиологическая чистота
|
Испытание проводят в асептических условиях, используя методы контроля лекарственных средств. Определяют содержание жизнеспособных микроорганизмов и грибов, выявляют виды микроорганизмов, наличие которых недопустимо в нестерильных лекарственных средствах |
- Общее число аэробных бактерий – не более 10 3 в 1 г или в 1 мл - Общее число грибов – не более 10 2 в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli в 1 г или в 1 мл
|
УМО-5. Фасовка, упаковка и маркировка
Драже расфасовывают в небольшие стеклянные банки из темного стекла, пластмассовые флаконы с навинчивающимися крышками или запрессовывают в целлофан. Такие виды упаковки предохраняют драже от воздействия внешней среды и обеспечивают стабильность в течение установленного срока годности. В одной упаковке выпускают по 20, 40, 50 и 100 штук в зависимости от фармакологического действия. Отчет драже механизирован. При этом используется тоже оборудование, что и при фасовке таблеток: автомат непрерывного формирования для упаковки в полиэтиленовую пленку и фольгу, автомат циклического формирования, автомат АУТ, счетную машину (ЭСМ), барабанную машину А.Я. Керсона и плоскощетную машину А.Я. Керсона.
Наполненные флаконы подаются на стол-накопитель и далее на упаковку. Укупорка флаконов проводится с помощью автомата модели Ц 2156 (рис. 61).
Он представляет собой машину карусельного типа непрерывного действия и состоит из транспортера 2, двух звездочек 5 и 8, левого и правого редукторов, шнека-разделителя 3, виброкарусели 6. Все узлы автомата, пульт управления 9 и привод 10 смонтированы на станине 1. С транспортера 2 через шнек-разделитель 3 флаконы по одному подаются на карусель 6 загрузочной звездочкой 5. На горло флакона опускается патрон 7, в котором находится пластмассовая крышка, предварительно поданная по лотку вибропитателя 4, и крышка навинчивается.
Рис. 61. Схема автомата для укупоривания флаконов винтовой пластмассовой крышкой (модель Ц 2156)