6 курс / Эндокринология / ENDOKRINOLOGIYa_V_SOVREMENNOM_MIRE

	Профиль эффективности и безопасности линаглиптина
		Эффективность	Безопасностьипереносимость
	•	Высокая доказанная эффективность в	• Профиль безопасности сравнимый с
		различных терапевтических ситуациях	плацебо:– Отсутствие повышения веса
		терапии СД2	Низкий риск гипогликемии
	•	Доказанная эффективность в
			Наиболее частое НЯ:
	терапии продолжительностью
			назофарингит
	до 2 лет
			Неувеличивает ССриск
		Удобство применения	Нетребуется коррекция дозы у
			пациентов с нарушением
	•	Одна дозировка для всех	функции почек илипечени
	•	Один раз вдень	функции почек не
	•	Вне зависимости отприема	оказывает существенного влияния на
			фармакологию препарата
		пищи
			• Основной путь экскреции через желчь
			икишечник

Эффективность терапии линаглиптиномв различных режимах терапии

Двойная

Вкомбинации

Монотерапия

Тройная

комбинация

комбинация

синсулином

Международное

Непереносимость

Японское

Лина+

Лина+

Лина+

Мет

Лина ± ПСП +

Мет

Мет

СМ

+СМ

базальный

инсулин

HbA1c

8.0

8.1

8.0

8.1

8.6

8.1

8.3

Скорректированноепо плацебо среднееизменениеот исходного HbA1c

p уровеньдля всех исследованийp <0,001

Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258–267 (International); Barnett AH, et al. EASD 2010; Poster 823 P1 (Metformin ineligible); Kawamori, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 [Epub ahead of print] (Japan); Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65–74 (Add on to metformin); Lewin, et al. Clin Ther. 2012 (In press); Owens DR, et al. Diabetic Med. 2011;28:1352–1361 (Add on to metformin + SU);

Haak T, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6):565–574; Yki Järvinen H, et al. Diabetes 2012;61(Suppl 1):A255 (Abstr 999 P).

20

Линаглиптин обеспечивает стойкое и значимое
		снижениеHbA1c в течение2 лет терапии
Стойкийэффект(по результатамоценкикоэффициентастойкости* равен0,14%) означаетотсутствие
	измененияконцентрацииHbA1c впериодс24 по 102 неделютерапии(p < 0,0001)
Плацебо контролируемая,								Открытаяпродленнаяфаза
двойная слепаяфаза
0,0
(%)											Снижение
										концентрации
1c
											HbA1C
ИзменениеHbA относительноисходной
										на –0,8% на
											102 неделе
1,0
	0	6	12	18	24	30	42	54	66	78	90	102
n =	1531	1490	1463	1440	1429	1400	1302	1183	1090	1007	948	903
									Длительность терапии (недели)
Впервые24 неделипациентыполучаличетырережиматерапии: линаглиптинв монотерапии(n=296); вкомбинациисметформином(n=457); в
комбинациисметформиноми производнымсульфонилмочевины(n=544) и в комбинациис пиоглитазономв качестветерапиипервойлинии
(n=234), воткрытойфазе всепациенты, которыйполучалиплацебобылипереведеныналинаглиптин.
*Коэффициентстойкости(COD) соответствовалразницеконцентрацийHbA1c на102 и24 неделях.
Источник:Schlosser, et al., EASD 2011; Oral Presentation 243;

	Эффективность комбинированной терапии линаглиптиномс
						базальным инсулином
%	0,1
HbA1c,	0												Период терапии,
	-0,1	0	6	12	18		30	36 42	48 54	60 66	72	78	недели
уровня	-0,2	Стабильная доза						Период свободной
													Плацебо
	-0,3							титрации
изменение			инсулина						дозы
	-0,4
													Линаглиптин
	-0,5
	-0,6												+ Базальный
Среднее	-0,7												инсулин
													± Метформин
	-0,8												и/илиПиоглитазон
	Плацебо,		617	606	565	537	493	440	370	301	163		76
		n
	Линаглипт		618	611	593	568	527	496	426	386	233		122
	ин, n
		Достигнутое снижение уровня HbA1c удерживалось даже в последующий
		длительный период свободной титрации дозы базальногоинсулина .
Источник: Yki Järvinen H, et al. Diabetes. 2012;61(Suppl 1); ADA (Abstr 999 P).
									21

Изменение дозы базального инсулина в комбинированной терапии с линаглиптином

Сре днее изменение дозировки инсулина (Ед.)

5		Стабильная доза					Период свободной										Плацебо
4		инсулина					титрации дозы										Линаглиптин
3		Linagliptin 41.5 units
2															+ Базальный
																	инсулин
1															± Метформин
															и/илиПиоглитазон
0
															Период терапии,
0			12		2		32			40			52
-1																	недели

Исходные дозы базального инсулина: Группа линаглиптина 41,5 Ед. Группа плацебо 40,1 Ед.

Втечение периода свободной титрации дозы (28 недель) отмечалось достоверно более значимое увеличение дозы базального инсулина в группе плацебо в сравнении с группой линаглиптина

Источник: Yki Järvinen H, et al. Diabetes. 2012;61(Suppl 1); ADA (Abstr 999 P).

Комбинированная терапия линаглиптиномс базальным инсулином:

•Эффективный контроль гликемии вне зависимости от вида базальногоинсулина, возрастапациентов, степени нарушения функции почек

•Удержанием достигнутых значений HbA1c в течение длительного времени

•Достоверно менее значимое увеличение дозы базального инсулинав сравнении с группой плацебо в течение периода свободнойтитрациидозы

•Не сопровождаласьувеличением частотыразвития гипогликемий

Источник: Yki Järvinen H, et al. Diabetes. 2012;61(Suppl 1); ADA (Abstr 999 P).

22

		Эффективность линаглиптина в сравнении с
									глимепиридом
Линаглиптин и глимепирид демонстрировали идентичное среднее изменение
HbA1c относительно исходного уровня (-0,6%) на протяжении 104 недель терапии
)		7,5
(%																	Линаглиптин				Глимепирид
	относительно исходного
1c																	+ МЕТ					+МЕТ
реднее изменение HbA		7,0
																						-0,6
		6,5																				-0,6
С
		6,0
		0	5	10	15	20	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100 105
																Длительность терапии (недели)
Количество пациентов в исследовании: линаглиптин (n=233), глимепирид (n=271). Доза глимепирида 1-4 мг.
Модель учитывала вид лечения, исходную концентрацию HbA1c, исходную массу тела и ранее принимавшиеся ПССП
Источник: Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

		Профиль безопасности линаглиптина
		в сравнении с глимепиридом
				Скорректированное изменение массы тела по
				отношению кисходному значению
		Частотагипогликемии		кг, за 104 недели
недели	50			2.0
				1.5				+1,4 кг
	40
за 104
	30			0.5
пациентов
				0				2,9 кг
	20		В 4,8 раз	12	28	52	78	104 недели
		36,1	ниже	0.5
Процент	10			1.5
			7,5					1,5 кг
	0			2.0
		Глимепирид	Линаглиптин		Глимепирид		Линаглиптин
					+ МЕТ		+МЕТ
Достоверноеснижениечастоты гипогликемии при				Достоверноеотносительноеснижениемассы тела при
применениилинаглиптинапосравнениюс глимепиридом				применениилинаглиптинапосравнениюс глимепиридом
		(p < 0,0001)				(p < 0,0001)
Количество пациентов в исследовании: линаглиптин (n=233), глимепирид (n=271). Доза глимепирида 1-4 мг.
Модель учитывала вид лечения, исходную концентрацию HbA1c, исходную массу тела и ранее принимавшиеся ПССП
Источник: Gallwitz et al. American Diabetes Association, 71th Scientific Sessions, San Diego, CA, June 24 28, 2011; 39 LB
				23

Профиль безопасности и переносимости линаглиптина

Частотаорганоспецифичныхнежелательныхявлений

										Линаглиптин																	Плацебо
											n					2523											1049
			Головнаяболь																	2,9%									3,1%
																	3,3%													4,9%
		Инфекцииверхнихдыхательныхпутей
																5,9%															5,1%
				Назофарингит
				Кашель														1,7%													1,0%
																0,1%												0,1%
			Повышение активности ферментов печени
			Повышениекреатинина																0,0%													0,1%
			Инфекциимочевыводящихпутей																		2,2%											2,7%
			Нарушениясо стороныкровеноснойи
																					1,0%													1,2%
				лимфатическойсистем
				Гиперчувствительность																	0,1%												0,1%
				Панкреатит				2 случаясреди																0 случаевсреди
							2566 пациентовна																	1183 пациентов на
									Траженте																		плацебо

Schernthaner G., et al. ADA 2011 Abstract 2327 PO. Объединенныеданные8 исследований.

Риск развития СС патологии при терапии ингибиторами ДПП 4

Отсутствие повышения риска сердечно сосудистой патологии у пациентов, рандомизированных для полученияингибиторовДПП 4

Впользу ДПП 4

Впользу препарата

Общее

Основная

количество

сравнения

конечнаяточка

пациентов

Смертьот сердечно

Линаглиптин

5239

сосудистой патологии, ИМ,

0,34

инсульт, госпитализация

0,15

0,74

вследствие стенокардии

Ситаглиптин

Тяжелые сердечно

0,41

0,68

1,12

10246

сосудистые нежелательные

явления

Острыйкоронарный синдром,

Вилдаглиптин

10988

транзиторнаяишемическая

0,62 0,84

1,14

атака, инсульт, смертьот

сердечно сосудистой

патологии

Саксаглиптин

4607

ИМ, инсульт, смертьот

0,80

сердечно сосудистой

0,23 0,42

патологии

1/8

1/4

1/2

1

2

4

8

Относительныйриск

Повсей вероятности, терапиялинаглиптином ассоциируетсяс максимальным снижением частотыразвития тяжелых сердечно сосудистыхнежелательных явлений посравнению совсемидоступными в настоящеевремя ингибиторами

ДПП 41 4

1. Johansen O E., Cardiovasc Diabetol 2012;11:3; 2. Williams Herman D, et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7.

3. Schweizer A, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(6):485–494; 4. Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122(3):16–27;

24

Линаглиптин– единственный ингибитор ДПП 4, который выводится преимущественно через ЖКТ*

			Доля почечной экскреции1 4
					Нетребуетсякоррекциидозы
	Тражента		5%		и/илидополнительного
					мониторингафункциипочек
	Ситаглиптин		87 %		ВседругиеингибиторыДПП
					4 экскретируются
					преимущественнопочками.
	Вилдаглиптин		85 %		Требуетсякоррекция дозы у
					пациентовс нарушением
					функциипочек либо
					применениене
	Саксаглиптин		75 %		рекомендуется. Также
					можетпотребоваться
			60 71		дополнительныймониторинг
					функциипочек.

*Из зарегистрированных внастоящее время ингибиторов ДПП 4 вРФ Данные, полученные внескольких исследованиях; включены метаболиты инеизмененный препарат; экскреция после однократного введения меченного [14C] препарата

Источник:

1.ИнструкцияпомедицинскомуприменениюлекарственногопрепаратаТражента(линаглиптин), БерингерИнгельхаим. ЛП 001430 081112

2.Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): 533–538

3.He H, et al. Drug Metab. Dispos.2009 37(3):536–544

4.Saxagliptin US prescribing information

Ограниченияк применению ингибиторовДПП 4 при нарушении функции почек или печени

	Степень	Тражента	саксаглиптин*		ситаглиптин*		вилдаглиптин
	снижения	коррекциядозы	коррекциядозыне		коррекциядозыне		коррекциядозыне
	функции почек
	легкая
	средняя/	нетребуется	требуется		требуется		требуется
	умеренная	коррекциядозы	снижениедозы в2		снижениедозы в		снижениедозы в
			раза	(2,5мг1 р/с)	2 раза	(50мг1 р/с)	2 раза	(50мг1
		нетребуется					р/с)
	тяжелая	коррекциядозы
			снижениедозы в2		снижениедозы в		снижениедозы в
			раза	(2,5мг1 р/с)	4 раза	(25мг1 р/с)	2 раза	(50мг1
		нетребуется
	Степеньснижения	Тражента	саксаглиптин		ситаглиптин		вилдаглиптин**
	функции печени						р/с)
	Легкой степени	коррекциядозы	коррекциядозы не		коррекциядозы		коррекциядозы не
		нетребуется	требуется		нетребуется		требуется
	Тяжелой степени	коррекциядозы	коррекциядозы не		неисследовался		нерекомендуется
		нетребуется	требуется				(при АСТ и АЛТ>2,5
							N)

*ввиду необходимостикоррекциидозы, пациентамс почечнойнедостаточностьюрекомендуетсяпроводитьоценкуфункции почекдоначала леченияпрепаратомЯнувияи периодическивпроцесселечения; **необходимопроводитьдополнительнуюоценкуфункции печени

Данныенаноярь 2012 г. из РФинструкцийпрепаратовТражента, Галвус, Янувия, Онглиза1.Инструкцияпомедицинскомуприменению лекарственногопрепаратаТражента (линаглиптин),БеригерИнгельхаим. ЛП 001430 081112. 2.ИнструкцияпоприменениюлекарственногопрепаратаЯнувия(ситаглиптин), Мерк Шарпи Доум. ЛСР 003200/07 291211 3.ИнструкцияпоприменениюлекарственногопрепаратаГалвус(вилдаглиптин), НовартисФармаАГ. 4.Инструкцияпо применению лекарственногопрепаратаОнглиза (саксаглиптин), Бристол МайерсСквиббКомпани. ЛСР 008697/10

25

Применениелинаглиптинау различных групп пациентов

Все группы пациентов, независимо от:

Продолжительность

заболевания

Пожилой

Снижение

возраст

функции почек

		Отсутствие
		ограничений
		Отсутствие
	Сердечно сосудистые	необходимости	Снижение
		коррекциидозы
	заболевания		функции печени
	Страдающие		Различная
	ожирением и недостатком		этническая
	массы тела		принадлежность

Профиль эффективности и безопасности препарата Тражента

• Значимая эффективность

9Высокаядоказанная эффективностьв различныхтерапевтическихситуацияхтерапииСД2

9СнижениеHbA1c на1,2% убольных снеадекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа (при исходном значенииHbA1c>9%)*

• Стойкий и длительный эффект

9Стойкоеснижение HbA1c на 0,8% в течение 2 хлет терапии

• Высокая безопасность ихорошая переносимость

9Профильбезопасностисравнимыйсплацебо

9Отсутствиеприбавки массытела

9Низкийрискгипогликемии

9НеувеличиваетСС риск

• Одна дозировка один раз в день

Выводится преимущественно (на95%) через ЖКТ Не требуется коррекции дозы и дополнительного мониторинга функции почек и печени

* В комбинации с МЕТ+СМ

26

АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОЯВЛЕНИЙ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗАУ ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Бруцкая–Стемпковская Е.В., Шепелькевич А.П., к.м.н., доцент

кафедры эндокринологии БГМУ

УЗ «31 городская поликлиника», БГМУ, г.Минск, Республика

Беларусь

Вступление: до настоящего времени имеет место запоздалая диагностика первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) – после появления осложнений: нефролитиаза, почечной недостаточности, остеопороза и патологических переломов. При этом, ранняя диагностика и своевременно проведенное хирургическое лечение в большинстве случаев приводит к выздоровлению пациентов.

Материалы и методы: проведено общеклиническое обследование 47 пациентов (2 мужчины, 45 женщин, прооперированных по поводу ПГПТ), исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена (ПТГ, витамин Д, Са общий, Са++, фосфаты), костных маркеров (ЩФ, остеокальцин, β-СТХ), сонография щитовидной и ПЩЖ, органов брюшной полости, ЭКГ, сцинтиграфия ПЩЖ, двойная рентгеновская абсорбциометрия (ДРА) осевого скелета. Проведено анкетирование (с оценкой анамнестических данных, факторов риска остеопороза). Сформирована группа контроля из 55 человек, сопоставимая с исследуемой группой по общеклиническим данным.

Результаты: среди обследованных пациентов 100% мужчин находились в возрастной группе до 50 лет,68,9% женщин находились в состоянии физиологической или хирургически индуцированной менопаузы, 31,1 % - женщины фертильного возраста. Средний возраст пациентов - 49,7 года. Самый ранний установленный возраст манифестации ПГПТ - 15 лет, самый поздний зафиксированный возраст дебюта ПГПТ - 75 лет. Средняя задержка диагностики ПГПТ составила 1,19 года после появления первых признаков заболевания.

Патоморфологические причины ПГПТ

10,00%	6,40%		солитарная аденома
81,60%			рак ПЩЖ
2,00%

множественные аденомы

синдром МЭН2А

27

Клинические формы ПГПТ

	мягкие		смешанные

23%

21%30%

26%

	висцеральные		костные

В2% случаев выявлена классическая остеодистрофия Реклингхаузена с множественными поражениями скелета, низкая костная масса выявлена

у75,9% пациентов (34,5% - остеопороз, 41,4% -остеопения). Из них у 6,7% пациентов зона низкой костной массы локализуется в шейке бедра,

у13,3%- в поясничном отделе позвоночника, у 37,8% пациентов выявлено сочетанное поражение поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости. Патологические переломы в анамнезе отмечали 10,6% пациентов.

В группе контроля низкая костная масса выявлена в 45,9% случаев (остеопороз - 29,2%, остеопения - у 16,7% обследованных).

Клинические проявления ПГПТ со стороны почек: 31% - мочекаменная болезнь, 8% - хроническая почечная недостаточность, 6% - нефрокальциноз. Патология желудочно-кишечного тракта: 23% - желчнокаменная болезнь, 8% - язва желудка или двенадцатиперстной кишки, 2% -- язва пищевода, 8% -- хронический гастрит. Артериальная гипертензия выявлена у 42% пациентов с ПГПТ, гипертрофия левого желудочка -у 10%, нарушения ритма и проводимости -- у 4%, кальцификация аорты у 2% пациентов.

Заключение: результаты исследования свидетельствуют о поздней диагностике ПГПТ (преимущественно манифестные формы), низкой частоте выявления мягких форм.

28

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ПРИ УЗЛОВОМ ЗОБЕ

Ванушко В.Э., д.м.н., главный научный сотрудник отдела хирургии эндокринных органов

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ Москва, Россия

Доклад посвящен современным методам диагностики узловых поражений щитовидной железы. Тонкоигольная аспирационная биопсия имеет естественное ограничение в дифференциальной диагностике фолликулярных опухолей щитовидной железы. Это связано с тем, что аденома и фолликулярный рак имеют схожую цитологическую картину. Удаление пораженной доли щитовидной железы с опухолью и последующее гистологическое исследование является единственным доступным методом диагностики и лечения фолликулярных опухолей. При этом только 10 – 15% из них оказываются действительно злокачественными. В последнее время разрабатываются молекулярно- генетические методы, позволяющие решать эти проблемы – изучение точечных мутаций BRAF, KRAS, RAS; хромосомных перестановок и различных фрагментов MIRNA. Именно об этих методах и идет речь в докладе.

29