6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Дедов_И_И_

кpовеносных сосудов сетчатки при содержании липидов в крови более 5%) и рецидивирующий панкреатит. Несмотря на низкую активность липопротеин липазы, основная причина гипертриглицеридемии — усиленная продукция ЛОНП печенью (вероятно, вследствие повышенного уровня свободных жирных кислот в плазме и гиперинсулинемии).

•Высокая скорость метаболических процессов, несмотря на нормальную функцию щитовидной железы, что подтверждается отсутствием прибавки массы тела при высокой энергетической ценности пищи. Наиболее вероятное объяснение — повышенная симпатическая активность, несмотря на нормальную функцию мозгового вещества надпочечников.

Другие проявления

•Полное исчезновение жира в подкожной клетчатке — один из ключевых признаков заболевания.

•Ускоpение темпов pоста и pазвития скелета в пеpвые 3–4 года жизни, мышечная гипертрофия и акромегалоидная внешность несмотря на нормальные уровни СТГ и инсулиноподобных факторов роста. Вероятная причина — гиперинсулинемия вследствие сопутствующей инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность, как правило, также сопровождается появлением чернеющего акантоза кожи.

•Жировая дистрофия печени может приводить к циррозу с развитием портальной гипертензии и еѐ характерных осложнений (например, спленомегалии или кровотечению из варикозно расширенных вен пищевода).

•Нефротический синдром отмечают реже, чем при частичной липодистрофии (см. ниже).

•Гипертрофия гениталий (у женщин возможно развитие олигеменореи и синдрома Стейна–Левенталя)

•Со стороны ЦНС отмечают задержку умственного развития в 50% случаев при врождѐнной форме (несколько реже при приобретѐнной).

Лабораторные исследования позволяют выявить гипеpлипидемию, гипергликемию, гиперинсулинемию и гиперглюкагонемию.

Лечение. Специфическое лечение отсутствует (рекомендуют соблюдение диеты с ограничением жира). Часто назначают гемфиброзил для снижения уровня триглицеридов, однако, как правило, он оказывается неэффективным. У пациентов с рецидивирующим панкреатитом подключение к терапии препаратов никотиновой кислоты позволяет эффективно снизить уровень триглицеридов плазмы.

Липодистрофия прогрессирующая сегментарная (болезнь БарракЌра,

болезнь БарракЌра–СЋмонса, липодистрофия парадоксальная, синдром СЋмонса, болезнь локальная ХЏллендера–СЋмонса) — состояние, сопpовождающееся полной потеpей подкожного жиpа в веpхней части туловища, pук, шеи и лица, иногда с увеличением содержания жиpа в тканях вокpуг и ниже таза.

121

Липодистрофия семейная частичная (синдром Кобберлинга–Даннигана)

проявляется в период полового созревания (как правило, у девушек) постепенной атрофией подкожной клетчатки туловища и конечностей с избыточным отложением жировой ткани на лице и шее. При лабораторных исследованиях определяют гиперинсулинемию вследствие инсулинорезистентности, гипертриглицеридемию и снижение концентрации ЛВП.

Липодистрофия гипермускулярная характеризуется общим исчезновением жира в подкожной клетчатке в сочетании с выраженной гипертрофией скелетных мышц.

Липодистрофия инсулиновая — постинъекционная липодистрофия, развивающаяся в местах введения инсулина у больных сахарным диабетом. Опухолевидные образования, состоящие из фиброзной и жировой ткани, возможно возникают вследствие местного липогенного эффекта инсулина на жировые клетки. Образования могут уменьшаться в размерах при применении инсулина человека и прекращении инъекций в участки липогипертрофии. В месте инъекций могут образовываться ямки (вследствие исчезновения подкожной клетчатки). Иногда они медленно исчезают при проведении инъекций инсулина человека по периметру участка атрофии. С введением в

практику препаратов человеческого инсулина это осложнение инсулинотерапии практически перестало встречаться.

Липодистрофия интестинальная (болезнь УЋппла) — системное заболевание, вероятно инфекционной природы; в основе лежит нарушение резорбции жиров с накоплением липидно-мукополисахаридных комплексов в протоплазме гистиоцитов слизистой оболочки и лимфатических узлов брыжейки тонкой кишки, образованием липогранулѐм и блокадой лимфооттока. В 80% случаев болеют мужчины среднего возраста (40–50 лет).

Клиническая картина зависит от поражѐнного органа. В собственном слое слизистой оболочки обнаруживают макрофаги, содержащие бациллы. Возможно поражение брыжеечных лимфатических узлов, сердца, селезѐнки, лѐгких и ЦНС. Мальабсорбция обусловлена повреждением слизистой оболочки и лимфатической обструкцией. Лихорадка отмечена у 33–50% больных. Артралгию и артрит наблюдают у 60% пациентов. Развѐрнутую клиническую картину определяют главные симптомы поражения ЖКТ — диарея и истощение.

Лечение проводят пенициллином, ампициллином или тетрациклином по меньшей мере в течение 4–6 мес; терапию можно продолжить в прерывистом режиме (через день). При высокой активности назначают глюкокортикоиды. Частота рецидивов — около 10%.

122

ЛИПИДОЗЫЛипидозы — общее название наследственных или приобретѐнных болезней, характеризующихся нарушением липидного обмена. В зависимости от состава аккумулируемых в организме липидов различают гликолипидозы, муколипидозы и сфинголипидозы (в том числе липофусцинозы, проявляющиеся патологическим накоплением липофусцина).

•Гликолипиды (гликосфинголипиды) — липиды, содержащие в составе молекул сахар; являются структурными элементами биологических мембран; нарушение обмена гликолипидов лежит в основе некоторых тяжѐлых врождѐнных заболеваний.

•Сфинголипиды — сложные липиды, в состав которых входит сфингозин; содержатся в биологических мембранах, миелиновых оболочках нервных волокон и др. Сфинголипиды отличаются друг от друга по наличию входящих в них компонентов. Так, например, сфингомиелин содержит фосфохолин, цереброзиды содержат один сахарный остаток, а ганглиозиды

— несколько сахарных остатков.

•Липофусцин (пигмент бурый, пигмент жѐлтый, пигмент изнашивания, пигмент липоидный, пигмент старения, хромолипоид) — гликолипопротеид, рассеянный в цитоплазме клеток всех органов и тканей в виде мелких жѐлто-бурых глыбок; содержание липофусцина в организме увеличивается при старении, тяжѐлых истощающих заболеваниях с атрофией органов, а также липофусцинозах.

Гликолипидозы

Гликолипидозы — липидозы, при которых нарушен распад углеводных компонентов гликолипидов.

Болезнь ГошЌ (цереброзидоз, цереброзидный липидоз) — наследственное заболевание, развивающееся вследствие недостаточности глюкоцереброзидазы (кислой †-галактозидазы) и сопровождающееся накоплением глюкоцереброзидов в макрофагах с развитием гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, разрушением костной ткани, поражением ЦНС, отставанием в умственном развитии. Это наиболее частый липидоз в клинической практике. Лечение заключается в проведении спленэктомии при кровотечениях, ортопедической иммобилизации, пересадке костного мозга, назначении анальгетиков и альглюцеразы. Различают несколько форм болезни: нецеребральная врождѐнная, церебральная врождѐнная, церебральная взрослых и

гошеподобная.

Болезнь ФЊбри (ангиокератома диффузная туловища, липоидоз дистопический наследственный, ФЊбри ангиокератома, ФЊбри синдром, Андерсона–ФЊбри болезнь) возникает вследствие недостаточности Ѓ- галактозидазы A и проявляется поражением кожи туловища в виде множественных доброкачественных сосудистых образований типа ангиом, сопровождающихся гиперкератозом, парестезиями, болями в конечностях, вазомоторной лабильностью, поражениями глаз, кишечника, почек. Течение обычно прогрессирующее, смерть наступает в результате осложнений со стороны сердца, почек, мозга. Распространѐнность —

123

1:40 000. В стенке кровеносных сосудов происходит накопление перегруженных нейтральными гликолипидами клеток, а в коже — формирование образований типа ангиом. Также характерны снижение функции потовых желѐз, парестезии в конечностях, дефекты роговицы, нефропатия и почечная недостаточность, симптомы гипертрофии левого желудочка. Лечение заключается в назначении анальгетиков, фенитоина (дифенина), карбамазепина, глюкокортикоидов и проведении симптоматической терапии.

Муколипидозы и сфинголипидозы

Муколипидозы — общее название болезней накопления, обусловленных недостаточностью активности различных гидролаз ( ). В тканях происходит накопление сфинголипидов и/или гликолипидов, но экскреции мукополисахаридов с мочой нет (в отличие от мукополисахаридозов). Лечение поддерживающее, возможны идентификация носителей дефектных генов и пренатальная диагностика. Выделено несколько типов заболевания.

Сфинголипидозы (собирательный термин) — группа наследственных заболеваний, характеризующихся аномальным метаболизмом сфинголипидов и липофусцинов и обусловленных недостаточностью соответствующих ферментов. Терминология заболеваний крайне запутана, многие клинические формы сходны, а диагностика затруднена; включают некоторые болезни накопления (ганглиозидозы, липофусцинозы) и лейкодистрофии. Сфинголипидозы наследуются по рецессивному типу. Ниже рассмотрены основные нозологические единицы сфинголипидозов.

СФИНГОЛИПИДОЗ ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ

Сфинголипидоз церебральный (церебральный липидоз, дегенерация церебромакулярная, идиотия амавротическая, идиотия амавротическая семейная) — общее наименование группы наследственных заболеваний, характеризующихся мышечным гипертонусом, прогрессирующим спастическим параличом, потерей зрения (обычно с центральной дегенерацией сетчатки и атрофией зрительного нерва), судорогами и умственными дефектами. Заболевание сочетается с аномальным отложением сфингомиелина и родственных липидов. По срокам манифестации различают следующие формы (клинически не отличимые):

Детская (Тљя–СЊкса болезнь, идиотия амавротическая детская ранняя) развивается вследствие недостаточности гексозаминидазы А и проявляется на первом году жизни прогрессирующим снижением зрения до полной слепоты, задержкой психического развития, нарастающими центральными параличами и гиперакузией.

Другие формы. Сюда относят юношеские (болезнь Янского–БильшЏвского,

болезнь ШпЋльмейера–ФЏгта или БЊттена–Мейо болезнь) и взрослую

(Кёфса болезнь) формы.

АДРЕНОЛЕЙКОДИСТРОФИЯ

124

Адренолейкодистрофия (ЗЋмерлинга–КрЏйтцфельдта болезнь, меланодермическая лейкодистрофия, ШЋльдера бронзовая болезнь) — сфинголипидоз, характеризующийся сочетанием лейкодистрофии и болезни АддисЏна. Поpажает преимущественно мальчиков (частота — 1:20 000 рождений). Проявляется в возрасте 5–12 лет и заканчивается фатально. Адреномиелоневропатия — более мягкая форма — проявляется в возрасте 15– 30 лет.

Биохимия и генетика. †-Окисление жирных кислот в пероксисомах последовательно катализируют ацил-КоА оксидаза, бифункциональный фермент (с активностью еноил-КoA гидратазы и 3-гидроксиацил-КoA дегидрогеназы) и 3-кетоацил-КoA тиолаза. Также известны наследственная недостаточность лигноцероил-КоА лигазы, неонатальная форма адренолейкодистрофии, при которой мутации генов пероксинов сочетаются с долихоцефалией и другими аномалиями черепа, и псевдонеонатальная форма адренолейкодистрофии, клинически сходная с неонатальной формой.

Клиническая картина и диагностика. Характерны гипеpпигментация кожи,

гипогонадизм, спастическая параплегия, генерализованная атаксия, нарушения речи и отставание в умственном развитии, повышение содержания длинноцепочечных жирных кислот в плазме крови. Изменения белого вещества при адренолейкодистрофии хорошо выявляют при КТ и МРТ.

Лечение заключаются в заместительной терапии глюкокортикоидами для коррекции хронической надпочечниковой недостаточности.

БОЛЕЗНЬ КРАББЕ

Болезнь КрЊббе (лейкодистрофия глобоидноклеточная, КрЊббе–Бенеке болезнь, КрЊббе глобоидноклеточная лейкодистрофия, КрЊббе диффузный инфантильный склероз) — наследуемая энцефалопатия детского возраста с быстро прогрессирующей церебральной дегенерацией, демиелинизацией, проявляющаяся повышением мышечного тонуса, приступами гиперпирексии и нарушениями интеллекта. Обычно болезнь дебютирует в возрасте 3–6 мес.

Этиология и патогенез. В изученных случаях обнаружена недостаточность галактозилцерамид †-галактозидазы, что приводит к накоплению галактозилсфингозина в мозге, периферических нервах, почках, выраженному астроцитарному глиозу, инфильтрации белого вещества мозга характерными многоядерными клетками и демиелинизации.

Клиническая картина Ранняя инфантильная форма (начало в 3–6 мес)

•I стадия характеризуется повышенной возбудимостью ребѐнка, двигательной реакцией (тонические судороги) на звук, свет и т.д.; отмечают повышение мышечного тонуса, замедление развития, приступы гиперпирексии.

•II стадия: характерны развитие опистотонуса с тоническим разгибанием рук и ног, утрата всех навыков, миоклонии, судорожные припадки, гипоили арефлексия, приступы гиперпирексии.

•III стадия: появляются децеребрация, бульбарные расстройства, судороги.

125

Поздняя инфантильная форма: характерны раннее развитие амавроза, постепенное нарушение интеллекта и движений.

Лечение и прогноз. Лечение симптоматическое. При ранней форме смерть наступает через несколько месяцев от начала болезни; при поздней — прогрессирование более медленное.

БОЛЕЗНЬ НИМАННА–ПИКА

Болезнь НЋманна–ПЋка (сфингомиелиновый липидоз, фосфатидоз, гистиоцитоз липоидный, липоидоз фосфатидный, ретикулѐз нелейкемический, ретикулоэндотелиоз метаболический, спленогепатомегалия липоидноклеточная, сфингомиелиноз) — липоидный гистиоцитоз с накоплением фосфолипидов (главным образом, сфингомиелина) в гистиоцитах печени, селезѐнки, лимфатических узлах и костном мозге; вовлечение головного мозга (клетки базальных ганглиев) возможно на поздних стадиях, образование вишнѐво-красного пятна в области жѐлтого пятна глазного дна встречается реже, чем при болезни Тљя–СЊкса. Клинически характерны тяжѐлые нарушения функций ЦНС и гепатоспленомегалия. Лечение заключается в спленэктомии и пересадке костного мозга.

МЕТАХРОМАТИЧЕСКАЯ ЛЕЙКОДИСТРОФИЯ

Метахроматическая лейкодистрофия (метахроматическая лейкоэнцефалопатия, лейкодистрофия ШЏльца–ГрЋнфилда, диффузный церебральный склероз (метахроматическая форма)) — наследственная болезнь накопления (продукты распада липидов окрашиваются метахроматически) — лейкоэнцефалопатия в сочетании с диффузной демиелинизацией ЦНС. В зависимости от характера генетического дефекта, клинической картины и времени манифестации выделяют несколько форм заболевания.

Генетические дефекты

Недостаточность арилсульфатазы А — преобладающая причина развития метахроматической лейкодистрофии. Характерны распад миелина, накопление метахpоматически окрашивающихся липидов (галактозилсульфатиды) в белом веществе ЦНС и на периферии, а также избыток сульфатидов в белом веществе и появление их в моче, пpогpессирующие паpаличи и слабоумие. В литературе описана псевдонедостаточность арилсульфатазы А — форма заболевания без неврологической симптоматики.

Дефекты сапозинов. Сапозинов A, B, C и D образуются из гликопротеина просапозина. Сапозины активируют ряд ферментов обмена липидов в ЦНС, включая арилсульфатазу А. Клинические проявления при дефектах сапозинов сходны с таковыми при недостаточности арилсульфатазы А, однако дополнительно характерны гепатоспленомегалия, гиперкинезы и дыхательная недостаточность.

Клинические формы и их диагностика. Детская форма начинается на втором году жизни с появления слепоты, двигательных расстройств и умственной отсталости. Позже появляются невропатии, миопатии, мегаколон, артропатии.

126

Белок в СМЖ >100 мг%. Мозг и почки (при биопсии) и моча дают метахроматическое окрашивание. Лечение обычно прогрессирующее, смерть наступает в возрасте около 5 лет. Ювенильная форма клинически неотличима от детской, но начинается в возрасте от 4 до 16 лет. Поздняя (взрослая) форма обычно начинается с психиатрической симптоматики, двигательные расстройства присоединяются позднее.

ПОРФИРИИ

Порфирии (болезни порфириновые) — наследственные или приобретѐнные (как результат воздействия химических агентов) дефекты генов ферментов, участвующих в биосинтезе гема. При этом продуцируются повышенные количества порфиринов или их предшественников (например, - аминолевулиновая кислота или порфобилиноген), откладываемых в тканях или экскретируемых с калом или мочой. Порфирии классифицируют в зависимости от первичной локализации нарушения синтеза порфиринов.

Эритропоэтические порфирии обусловлены нарушением синтеза порфиринов эритробластами костного мозга и проявляются главным образом кожной фотосенсибилизацией (вследствие активации УФО повышенного отложения порфиринов в коже).

Печѐночные порфирии обусловлены нарушением синтеза порфиринов в печени и проявляются главным образом острыми неврологическими нарушениями (приступы артериальной гипертензии, колики в животе, психозы и невропатии) без кожной фотосенсибилизации.

Смешанные варианты

Факторы риска. К факторам риска относят приѐм глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов и некоторых других лекарственных препаратов (например, барбитуратов и сульфаниламидов), злоупотребление алкоголем, голодание, инфекции и генетическую предрасположенность.

Биосинтез гема. Различают 7 ферментов, участвующих в биосинтезе гема (первый и последние 3 расположены в митохондриях, остальные — в цитозоле).

•¦-Аминолевулинат синтетаза (КФ 2.3.1.37) катализирует конденсацию глицина (активируемого пиридоксаль фосфатом и сукцинил-КоA) с образованием -аминолевулината.

•¦-Аминолевулинат дегидратаза (КФ 4.2.1.24) катализирует конденсацию 2 молекул -аминолевулината с образованием порфобилиногена. 4 молекулы порфобилиногена образуют уропорфироген III в двух последовательных реакциях, катализируемых тетрапиррольной гидроксиметилбилан синтетазой (также известной как порфобилиноген дезаминаза или уропорфироген I синтетаза) и уропорфироген III синтетазой. Гидроксиметилбилан синтетаза катализирует замыкание 4 молекул порфобилиногена по типу голова в хвост путѐм последовательного дезаминирования с образованием тетрапиррольного гидроксиметилбилана. Уропорфироген III синтетаза катализирует перестройку и быструю циклизацию гидроксиметилбилана с образованием уропорфирогена III.

127

•Пятый фермент, уропорфироген декарбоксилаза (КФ 4.1.1.37, уропорфироген III декарбоксилаза), катализирует последовательное удаление 4 карбоксильных групп с ацетилированной стороны цепей уропорфирогена III с образованием копропорфириногена III. Это

соединение в дальнейшем поступает в митохондрии, где копропорфириноген оксидаза (шестой фермент) катализирует декарбоксилирование 2 из 4 пропионильных групп с образованием 2 винильных групп протопорфириногена IX.

•Далее протопорфириноген оксидаза (КФ 1.3.3.4) окисляет протопорфириноген IX до протопорфирина IX путѐм отщепления 6 атомов водорода. Продукт реакции — порфирин (окисленная форма), в отличие от тетрапиррольных предшественников (порфириногенов) — восстановленных форм.

•В итоге двухвалентный ион железа инкорпорируется в протопорфирин IX с образованием гема (реакцию катализирует восьмой фермент, феррохелатаза [КФ 4.99.1.1], также известный как гем синтетаза).

Генетические типы Эритропоэтические порфирии

•Порфирия врождѐнная эритропоэтическая (болезнь Гњнтера, врождѐнная порфирия (устар.), уропорфирия эритропоэтическая) — увеличение образования порфирина эритроидными клетками в костном мозге вследствие недостаточности уропорфироген III косинтетазы. Клинически эта форма проявляется фотосенсибилизацией, гипертрихозом, геморрагическим диатезом (за счѐт тромбоцитопении), неонатальной желтухой, гепатоспленомегалией, покраснением зубов, задержкой физического и психического развития. Лабораторно характерны гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гематурия, обнаружение в плазме, эритроцитах, моче и кале уропорфирина I и копропорфирина I; снижение активности уропорфироген III косинтетазы (с увеличением образования протопорфирина III). Лечение заключается в проведении гемотрансфузий, спленэктомии, назначении †-каротина и антибактериальной терапии по поводу сопутствующих инфекционных осложнений.

•Эритропоэтическая протопорфирия вследствие частичной недостаточности феррохелатазы. Наиболее частая эритропоэтическая порфирия и вторая по частоте порфирия (после поздней кожной порфирии). Начало заболевания — обычно до 10-летнего возраста. Клинически эта форма проявляется фоточувствительным дерматитом, холестазом с желтухой, гемолитической анемией, полиневропатиями (возможны парезы). Лабораторно характерны повышение содержания протопорфиринов в жѐлчи, фекалиях (но не в моче), снижение активности феррохелатазы. Лечение заключается в назначении †-каротина, проведении спленэктомии (при значительной спленомегалии) и гемотрансфузий.

128

•Врождѐнная сидеробластная анемия, резистентная к лечению пиридоксином, проявляется повышенным содержанием свободного эритроцитарного копропорфирина и сниженным содержанием свободного эритроцитарного протопорфирина.

Печѐночные порфирии

•Порфирия острая перемежающаяся (острая интермиттирующая порфирия, острая порфирия) вследствие недостаточности гидроксиметилбилан синтетазы, порфобилиноген дезаминазы и уропорфироген синтетазы. Этим типом порфирии страдал известный художник Ван Гог (приступы у него провоцировались голоданием и злоупотреблением абсента). В моче при острой перемежающейся порфирии повышено содержание ¦- аминолевулиновой кислоты, что, вероятно, свидетельствует о сопутствующей недостаточности ¦-аминолевулинат дегидратазы. Преобладающий пол — женский. Лечение симптоматическое, при приступе назначают глюкозу в/в в количестве 400 г/сут и гематин в/в медленно в дозе 1–4 мг/кг/сут в течение 3–14 сут.

•Наследственная копропорфирия вследствие недостаточности копропорфириноген оксидазы. Клинически проявляется болями в животе, запорами, гепатоспленомегалией, желтухой, кожной фотосенсибилизацией, неврологической симптоматикой и гемолитической анемией. Лабораторно характерны избыточное содержание копропорфирина III в моче и кале, повышена активность синтетазы 5-аминолевулиновой кислоты; во время приступа в моче возрастает содержание порфобилиногена и 5-аминолевулиновой кислоты.

•Порфирия вследствие недостаточности ¦-аминолевулинат дегидратазы проявляется повышением уровня ¦-аминолевулиновой кислоты.

Порфирия кожная поздняя (симптоматическая порфирия, порфиринопатия, эпидермолиз буллѐзный порфирический) — наиболее частая форма порфирий, обусловленная недостаточностью уропорфироген декарбоксилазы либо в печени (тип I, спорадический, гепатокожная порфирия), либо в других тканях (тип II, семейная, в том числе гепатоэритропоэтическая порфирия), проявляющаяся у взрослых фоточувствительным дерматитом в сочетании с повышенной экскрецией уропорфирина с мочой. У больных повышен риск развития рака печени. Лечение заключается в проведении повторных флеботомий.

Порфирия смешанная характеризуется фотосенсибилизацией кожи, гиперпигментацией, гипертрихозом, болями в животе, запорами, тахикардией, артериальной гипертензией, разнообразной неврологической симптоматикой и увеличением экскреции прото- и копропорфирина с калом. Лечение такое же, как и при острой перемежающейся порфирии.

Порфирия, тип ЧЌстер — разновидность порфирии, клинически характеризующаяся острой неврологической симптоматикой без кожной фотосенсибилизации. Лабораторно характерны недостаточность эритроцитарной порфобилиноген дезаминазы (как при острой перемежающейся порфирии) и протопорфириноген оксидазы (как при смешанной порфирии).

129

130