Глава 18. Аминокислоты, пептиды и белки

Пептиды-модуляторы

Пептиды играют важнейшую роль в процессах формирования внеклеточного матрикса кожи. Образование и восстановление поврежденного матрикса включает деление и дифференциацию клеток, и синтез новых белков. Эти процессы запускаются и регулируются целым комплексом веществ-модуляторов пептидной природы. Неудивительно, что имитирующие их синтетические пептиды оказались крайне эффективны в решении проблем, связанных со старением кожи. Некоторые из них действуют на фибробласты напрямую, другие - опосредованно, через свойственные организму сигнальные пути.

К непосредственно стимулирующим фибробласты пептидам относятся матрикины. Эта группа веществ представляет собой небольшие молекулы, состоящие не более чем из двадцати аминокислот, образующиеся при ферментативном гидролизе структурных белков матрикса (коллагенов, эластина и др.). К матрикинам относятся пептиды пальмитоил олигопептид (УОЛ/АРО), пальмитоил пентапептид-3 (КТТК5) и трипептид-1 (СНК), описанный выше. Они появляются при очищении раны и регулируют ее дальнейшее заживление, сигнализируя фибробластам о разрушении дермального матрикса и необходимости его восстановления. Работают матрикины не только в условиях повреждения кожи, но и в ходе постоянного нормального обновления белков матрикса. Однако с возрастом эта система начинает работать все хуже, что и породило идею применения матрикинов в составе косметических средств, предназначенных для регулярного ухода за увядающей кожей.

Ра1тНоу1 РепХарерХШе-3, торговое название МаХпху!, описан после­ довательностью аминокислот лизил-треонил-треонил-лизил-серин (КТТК5 в однобуквенном коде). Это фрагмент проколлагена I,стимулирующий синтез коллагенов I и III типа и фибронектина. КТТК5 был открыт при исследовании заживления ран. Для местного применения он как таковой не подходит, поскольку липидный барьер рогового слоя не позволит сколь-нибудь значимому количеству пептида проникнуть к нижележащим слоям кожи. Присоединение жирной кислоты к концевой аминогруппе делает пептид значительно более липофильным. Это позволяет ему проникнуть в эпидермис, и, в некоторых количествах, в дерму. Исследования /п V^x^о подтверждают способность пептида с остатком пальмитоиловой кислоты (Ра1-КТТК5) стимулировать синтез коллагена I типа и гликозоаминогликанов. На биопсиях кожи человека Ра1-КТТК5 также дозозависимо повышает синтез коллагена I.

Интересно сравнить активные концентрации пептидов и других активных ингредиентов: 2 р р т Ра1-КТТК5 обеспечивает тот же результат, что и 1000 р р т витамина С, при 4 р р т эффективность пептида удваивается. По сравнению с высокими активными концентрациями альфагидроксикислоты (> 10% = 100,000 ррт), 10000 р р т витамина С, 1000 р р т ретинола, микромолярные активные концетрации матрикинов, подтверждают их специфичность. Они были созданы природой для стимуляции восстановления поврежденных тканей. Для проявления активности крайне важна аминокислотная последовательность в матрикине: изменение в ней обычно вело к потере активности.

133

https://t.me/medicina_free

Был проведен целый ряд клинических исследований Ра1-КТТК$. Все они показали, что использование препаратов местного применения с 3-5 р р т Ра1-КТТК5 в течение сроков до 6 месяцев приводит к измеримым, статистически значимым и заметным для потребителя положительным изменениям: сокращению объема, глубины и плотности морщин, и общему улучшению состояния кожи лица. Исходя из этих исследований становится ясно, что матрикинам для восстановления тканей нужно время, поскольку биологические процессы не могут исправить накопившиеся за 30 лет повреждения за 1-2 недели. К такому же выводу приводит и исследование биопсий кожи, взятых у групп, наносивших состав с Ра1-КТТК5 или плацебо в начале эксперимента и через 2 и 4 месяца. В коже, на которую воздействовал Ра1~КТТК5 наблюдалась лучшая укладка волокон коллагена IV и эластина, в то время как у контрольной группы изменений нет.

С учетом этих результатов, крайне низких концентраций, физиологичности матрикинов и безопасности Ра1-КТТК5 для эпидермального липидного барьера неудивительно, что не наблюдается побочных эффектов, раздражения, сенсиби­ лизации или мутагенности. Пришивание остатка пальмитоиловой кислоты обеспечивает дополнительные преимущества молекуле: пептид становится менее растворимым в воде, и благодаря этому значительно снижается возможность его попадания в общую циркуляцию организма.

Еще одним процессом, сопровождающим старение кожи, является нарушение структуры дермо-эпидермального соединения. С возрастом в нем синтезируется все меньше и разрушается все больше структурных белков, в том числе синдекана-1 и коллагена IV типа. Само соединение уплощается, а значит, уменьшается площадь взаимодействия эпидермиса и дермы. Это приводит к ухудшению питания и очищения от продуктов обмена веществ в эпидермисе.

Гексапептид-10 - синтетический пептид, в составе которого аминокислотные остатки аланина, изолейцина, лизина, серина и валина, способен влиять на дермо­ эпидермальное соединение, ответственного за адгезию между эпидермальными и дермальными клетками, что является одной из причин потери эластичности кожи. Фрагмент хемотаксического участка а-цепи, ответственной за узнавание ламинила клнтками. Гексапептид стимулирует клеточную адгезию за счет ускорения синтеза десмосом, регулирует миграцию клеток, а также ускоряет деление кератиноцитов и фибробластов. Стимулирует выработку ламинина и интегринов, кожа становится более упругой и гладкой, контакт между эпидермисом и дермой становится более прочным. Пептид с сильными реструктуирующими и укрепляющими кожу свойствами заметно улучшает внешний вид истонченной, увядшей кожи. Используется в антивозрастных кремах, средствах для поврежденной кожи. Торговое название БегПезте™. 11МС1: НехарерМе-10.

Ацетил Декапептид-3 - сигнальный пептид, состоящий из 10 аминокислот. Воздействует на клеточные рецепторы к фактору роста фибробластов ЬРСР, запуская основополагающие процессы межклеточной коммуникации, восстановления и заживления. Восстанавливает популяцию здоровых клеток, повышает устойчивость

134

https://t.me/medicina_free

Глава 18. Аминокислоты, пептиды и белки

клеток к повреждениям, увеличивает продолжительность их полноценной жизни. Сокращает морщины и предупреждает их появление (на 30% за 8 недель), активирует процессы обновления и заживления в коже, повышает прочность и эластичность кожи, ремоделирует и восстанавливает внеклеточный матрикс за счет нового синтеза его компонентов. Торговое название Ре]иПпе™. 1ЫС1: АсеХуЮесарерХ\6е-3,

Существуют и непрямые способы активации фибробластов. Например, через трансформирующий фактор роста (ТСРР), способный стимулировать продукцию коллагена. Обычно он находится в биологически неактивной форме и активируется при связывании с белком тромбоспондином I. Синтетический трипептид, имитирующий фрагмент тромбоспондина I сТСрр, тоже стимулирует синтез коллагена.

Ключевую роль в поддержании упругости и эластичности кожи играет внекле­ точный матрикс. Он образован сложно организованной сетью из волокон коллагена различного типа, эластина, фибронектина и протеогликанов. За разрушение компо­ нентов межклеточного матрикса отвечает целая группа ферментов, называемых ма­ тричными металлопротеиназами (ММП). При воспалении, пребывании на солнце и в ходе возрастного старения эти ферменты становятся активнее. Одновременно сни­ жается продукция веществ, в норме подавляющих активность ММП.

Пальмитоил трипептид-28 - пептид, ингибирующий экспрессию металлопротеаз матрикса с целью повышения синтеза коллагена и имитирования естествен­ ного механизма регенерации компонентов внеклеточного матрикса. Имитирует эффекты трансформирующего фактора роста Р путем активации рецепторов типа II, благодаря чему активируется синтез коллагена типа I и III. Стимулирует продукцию рецепторов, способствующих улучшению межклеточных взаимодействий, предотвращает появление мелких морщин. 11ЧС1: Ра1тНоу1 ТпрерХШе-28.

Стресс - одно из ключевых понятий в косметической индустрии вследствие его побочного действия на кожу, которая подвергается воздействию таких факторов как УФ-излучение, холод, сухость, высокие температуры, загрязнение окружающей среды, нарушение ритма организма. Протеотоксический стресс, внутриклеточное накопление поврежденных белков, является одним из основных разрушительных воздействий в клетке. Обычно в качестве защитного механизма наш организм увеличивает выделение белков теплового шока (Н5Р), которые защищают клетки и поддерживают их основные функции.

Асе\у1Те\гарер\\де-22-тетра пептид, выделенный с помощью высокоэффективного скринингового исследования, основанного на комбинаторной химии, который, как было доказано, стимулирует синтез Н5Р70, способствуя увеличению устойчивости клеток против стрессовых факторов и после УФВ-излучения. Торговое название ТЬегпло5*ге55те™. 1ЫС1: АсеХу! ТеХгарерхШе-22.

Трипептид в составе активного комплекса Оесоппу!™, восстанавливает тонус возрастной увядающей кожи благодаря способности регулировать образование коллагеновых фибрилл. Он обеспечивает более равномерное их распределение

135

https://t.me/medicina_free

и уменьшает разброс диаметров фибрилл. Есть и другой способ поддержать нормальную структуру матрикса. Это ингибирование активности ферментов, вовлеченных в процессы старения в коже, например, матричных металлопротеиназ и эластазы. Последняя разрушает эластин, а потеря эластина необратима и не поддается восстановлению. В результате всех этих взаимосвязанных процессов стареющая кожа теряет свою упругость и эластичность. Эта стратегия реализуется трипептидом ЕСМ-Рго1ес1: ™, который ингибирует ММП-1 (разрушающую коллаген) и эластазу, обладает высокой активностью и защищает от избыточного разрушительного действия этих ферментов.

Пептиды - миорелаксанты

Ботулотоксин А нашел свое применение не только в медицине, но и в косме­ тологии. Этот токсин белковой природы полностью блокирует выброс медиатора из нервного окончания нейрона, необратимо разрушая 5ЫАР-25, один из элементов временного комплекса белков 5ЫАРЕ, обеспечивающего выброс. Без 5ЫАР-25 этот комплекс не собирается, и медиатор остается в нейроне. Таким путем он прекращает передачу возбуждения от нейрона к мышце, препятствует ее сокращению. Инъекции ботокса (или его аналогов, содержащих ботулотоксин А) сейчас, пожалуй, наиболее известная косметологическая процедура по коррекции мимических морщин. С его помощью удается избавиться от глубоких мимических морщин на лбу, в носогубных складках и т.д. При местном нанесении токсин бесполезен, и потому идет активный поиск веществ со схожим эффектом, но способных проникать через кожу.

Ацетил Гексапептид-3, торговое название Агд1геГте - пептид, состоящий из 6 аминокислот. Частично блокирует выделение ацетилхолина, уменьшает глубину морщин, вызванных движениями мимических мышц лица, оказывая «ботоксоподобный эффект». Создан в 2000 году по образу и подобию протеинового комплекса, ответственного за передачу мышечных сокращений. Аминокислотная последовательность нового пептида намного короче, чем у ботулотоксина А, значит, он легче проникает через кожу и пригоден для накожного нанесения. После нанесения его на кожу способен проникать в базальный слой эпидермиса, в окончания нервных терминалов, где он и осуществляет модуляцию мышечных сокращений, препятствуя выбросу медиатора из нервного окончания. Поскольку гексапептид подобен белку, который и разрушает токсин ботулина при введении, он может конкурировать с природным протеином за место в протеиновом комплексе,

дестабилизируя	его формирование, не разрушая	ни один из его компонентов.
В отличие от	ботулотоксина, гексапептид только	имитирует фрагмент 5МАР-25,

необходимый для выброса медиатора. Встраиваясь вместо него и нарушая работу всей системы, он блокирует выделение медиатора. Способность препятствовать формированию комплекса 5МАРЕ обратимым образом приводит к релаксации мышц, а не к их парализации. Утверждение, что гексапептид способен активно работать в составе различных готовых косметических средств основано на исследовании, где, в результате применения эмульсии масло/вода, содержащей 10% гексапептида, глубина морщин за 30 дней уменьшалась на 30%. 11ЧС1:АсеХу\НехарерНс1е-3.

136

https://t.me/medicina_free