3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_аптечного_изготовления_лекарственных

помещаются в специальные ящики, деревянные обрешетки или корзины. Хлороформ хранят в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном защищенном от света месте. Эфир диэтиловый хранят в хорошо укупоренных емкостях в прохладном и защищенном от света месте, вдали от огня. Растворы глицерина в концентрации 25% и выше не подвергаются микробной контаминации, более разбавленные растворы являются хорошей питательной средой для микроорганизмов. В виду высокой гигроскопичности глицерин хранят в хорошо укупоренных емкостях. Масло подсолнечное безвредно, фармакологически индифферентно, но обладает невысокой химической стабильностью. Присутствие в его составе ненасыщенных жирных кислот является причиной прогоркания растительного масла. При этом в результате окисления и гидролиза жиров образуются пероксидные соединения, альдегиды и другие продукты. Масло приобретает неприятный вкус и запах. Свет, кислород воздуха, а также влага и различные микроорганизмы усиливают эти процессы. Поэтому масло подсолнечное следует хранить в хорошо закрытых, наполненных доверху емкостях в прохладном, защищенном от света месте. Масло вазелиновое хранят в закрытых емкостях в защищенном от света месте. Димексид хранят в плотно закрытых емкостях в защищенном от света месте.

Растворы высокомолекулярных соединений.

Высокомолекулярные соединения (ВМС) можно использовать в технологии лекарственных форм в качестве лекарственных средств (раствор желатина, крахмальный клейстер) и вспомогательных веществ (загустители, пленкообразователи, пролонгаторы).

ВМС (полимеры) в зависимости от сродства к растворителю способны образовывать как истинные растворы, так и коллоидные растворы. Истинный раствор ВМС - гомогенная, термодинамически устойчивая система, образованная путем ассоциации молекул полимера и растворителя в сольватированные группы. Коллоидный раствор ВМС - система с предельно высокой дисперсностью при условии сохранения поверхности раздела между дисперсионной средой и дисперсной фазой.

Особенностью ВМС является наличие 2 типов связей:

химические (прочные устойчивые связи вдоль основной цепи);

физические (слабые связи между цепями), которые обеспечивают специфические свойства: набухание; пленкообразование; гелеобразование.

Способ изготовления растворов ВМС зависит от их свойств: являются они ограниченно или неограниченно набухающими субстанциями. Растворение неограниченно набухающих ВМС ничем не отличается от растворения низкомолекулярных соединений. Методики изготовле-

111

ния растворов ограниченно набухающих ВМС индивидуальны. Как правило, требуется выполнение дополнительных операций, обеспечивающих переход стадии набухания в стадию полного растворения (нагревание и перемешивание набухшего желатина или вливание суспензии крахмала в кипящую воду). Растворы ВМС процеживают через марлю.

Технология растворов ВМС в зависимости от строения их молекул.

К высокомолекулярным относятся субстанции, имеющие молекулярную массу от нескольких тысяч до миллиона и более. ВМС класси-

фицируют по источникам получения:

природные - белки, полисахариды;

синтетические - поливиниловый спирт, поливинилпирролидон;

полусинтетические - производные целлюлозы (метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза).

ВМС природного происхождения имеют свои недостатки, а именно:

непостоянство состава,

подверженность обсеменению микроорганизмами,

из-за присутствия ферментов - способность вызывать гидролиз некоторых лекарственных средств.

ВМС классифицируют также по применению как фармацевтиче-

ские субстанции (пепсин, трипсин, панкреатин) и вспомогательные ве-

щества, используемые в производстве различных лекарственных форм

-основы для мазей, пленкообразователи, стабилизаторы суспензий и эмульсий.

По способности к растворению различают ВМС ограниченно набухающие и ВМС неограниченно набухающие.

Классификация, предусматривающая форму молекул различают

ВМС:

со сферическими (изодиаметрическими) молекулами (гемоглобин, гликоген, пепсин, трипсин, панкреатин) - обычно это порошки, при растворении практически не набухающие. Их растворы обладают высокой вязкостью. Они подчиняются законам диффузии и осмотического давления Вант-Гоффа;

с линейными (анизодиаметричными) молекулами, длина которых значительно больше поперечника (длина молекулы целлюлозы 400-500 нм, а поперечник - 0,3-0,5 нм). Растворы таких ВМС имеют сходство как с истинными растворами низкомолекулярных соединений, так и с коллоидными растворами. Как и истинные, растворы ВМС - гомогенные системы. Им свойственна обратимость. С коллоидными растворами растворы ВМС сближает неспособность к диализу, малая скорость диффузии, способность к светорассеянию (рис. 9).

112

Все ВМС нелетучи и не перегоняются с водяным паром, так как имеют большую молекулярную массу. По этой же причине ВМС весьма чувствительны к действию внешних факторов (разлагаются под действием кислорода, при нагревании размягчаются и не имеют определенной температуры кипения).

Рис. 9 - Растворение в воде ВМС со сферической (а) и линейной (б) формой молекул.

Наряду с природными ВМС широко применяют полусинтетические и синтетические, свойства которых подробно рассматривались в статье «Вспомогательные вещества» раздела 1:

МЦ - метилцеллюлоза растворимая (methylcellulosum solubile);

NаКМЦ- натрий-карбоксиметилцеллюлоза (methylcellulosumnatrium);.

поливинилпирролидон (polyvinylpirrolidonum);.

поливиниловый спирт (polyvinolum);.

макроголы (полиэтиленоксиды) - Macrogolas (Polyaethilenoxida)

Гигантские цепочкообразные молекулы ВМС неоднородны. Отдельные звенья состоят из атомных групп, имеющих полярный характер:

COOHгруппы могут удерживать 4 молекулы воды;

СОН- и СОгруппы могут удерживать 3 молекулы воды;

ОН--группа может удерживать 2 молекулы воды.

Эти радикалы хорошо взаимодействуют с водой, как с полярной

жидкостью - это гидрофильные группы. Кроме того, молекулы ВМС содержат неполярные (гидрофобные) радикалы (CH3, C2H5 и др.). Эти группы могут сольватироваться неполярными жидкостями (бензол, петролейный эфир). Таким образом, молекула ВМС дифильна. Однако в ней всегда значительно преобладают гидрофильные группы. Поэтому при соприкосновении с водой молекулы ВМС ведут себя как высоко гидрофильные субстанции. И чем больше в молекуле ВМС гидрофильных участков, тем лучше ее растворимость в воде.

113

Растворению ВМС предшествует набухание. Это явление характерно только для ВМС и никогда не наблюдается у низкомолекулярных соединений. Процесс набухания протекает в 2 стадии. На первой стадии молекулы низкомолекулярной жидкости-растворителя проникают в свободные пространства между макромолекулами ВМС. Полярные группы гидратируются, образуется мономолекулярный слой растворителя. Первая стадия характеризуется убылью свободной энергии и выделением тепла молекулами ВМС в больших количествах. Происходит значительное увеличение объема набухающего ВМС - в 10-15 раз. Это необходимо учитывать при подборе посуды для изготовления раствора.

Набухание ВМС может быть:

ограниченным - процесс набухания ограниченно набухающих ВМС заканчивается образованием студня (желатин, производные целлюлозы при комнатной температуре; при нагревании желатина студень переходит в раствор).

неограниченным - для неограниченно набухающих субстанций процесс набухания заканчивается растворением. Связь между молекулами ослабляется настолько, что они диффундируют в воду и образуется раствор. Так происходит процесс растворения ВМС сферической структуры. Изготовление таких растворов мало отличается от технологии изготовления растворов низкомолекулярных соединений.

На величину набухания оказывают влияние следующие факторы:

форма макромолекул ВМС (с изодиаметрическими макромолекулами при растворении набухают незначительно, а с асимметрическими макромолекулами - при комнатной температуре только набухают);

температура (для получения растворов желатина и крахмала необходимо повышение температуры, что способствует переходу нерастворимого при комнатной температуре студня в раствор, а для получения раствора метилцеллюлозы (МЦ) необходимо понижение температуры);

наличие в прописи электролитов и водоотнимающих субстанций, представляющих собой фармацевтические субстанции (при этом величина набухания уменьшается);

степень измельченности ВМС (предварительное измельчение увеличивает скорость набухания).

КВМС относится пепсин - протеолитический фермент, получаемый из слизистой оболочки желудка свиньи. Молекулярная масса 35000. Он легко растворяется в воде, образуя бесцветные, слегка опалисцирующие растворы слабокислой реакции. Протеолитическую активность пепсин проявляет только в кислой среде. Оптимум активности наблюдается при рН 1,0-2,0. Поэтому в рецепте пепсин прописывается в концентрации 2, 4 и 6 % в сочетании с кислотой хлористоводородной. Кислота также стабилизирует пепсин (в неподкисленных и щелочных растворах пепсин очень быстро разрушается).

Пепсин свертывается при нагревании, осаждается крепким спиртом этиловым, солями тяжелых металлов, дубильными веществами.

114

Инактивируется пепсин под действием света. Разрушают его концентрированные кислоты. Поэтому при изготовлении микстур пепсина с кислотойхлористоводородной имеет значение порядок смешивания

компонентов прописи. Например, по рецепту
Rp.: Pepsini	2,0	2,0
Acidi Hydrochlorici 2 % – 200 ml	4 мл	1:10–40
Misce. Da. Signa. По 1 столовой лож-	196 мл	160 мл
ке 3 раза в день во время еды.

сначала готовят подкисленную воду и растворяют в ней пепсин. Процеживают растворы пепсина в случае необходимости и только через рыхлый ватный тампон. Фильтровальная бумага адсорбирует значительное количество пепсина. Реализуют микстуры с пепсином в контейнерах оранжевого стекла с дополнительной этикеткой «Хранить в прохладном месте».

Сухие и густые экстракты, наряду с низкомолекулярными соединениями, содержат ВМС. Большинство экстрактов растворимо в воде с образованием темноокрашенных мутноватых растворов. При растворении экстрактов в подставке растворение задерживается. Густые экстракты образуют на дне сосуда концентрированные, очень вязкие, труднодиффундирующие растворы. Сухие порошки легко компактируются и тоже медленно растворяются в воде. Поэтому растворение густых и сухих экстрактов удобнее всего производить в ступке под пестиком при постепенном добавлении воды. В аптечной практике используются стандартизированные сухие экстракты-концентраты корня алтея и травы термопсиса.

Желатин получают путем частичного гидролиза коллагена, содержащегося в соединительной ткани кожи, хрящах, костях животных. Неизмельченный желатин представляет собой бесцветные или желтоватые просвечивающие листочки. Порошок имеет белый или желтоватый цвет. Молекулы желатина имеют нитевидное строение. Между сближенными сегментами молекул образуются сшивающиеся водородные мостики. Получается единая непрерывная сетка. Поэтому в присутствии воды при температуре ниже 22 С желатин ведет себя как ограниченно набухающий студень. Набухание сухого желатина сопровождается значительным поглощением воды. Первоначальный объем субстанции увеличивается при этом в 14 раз.

При нагревании сшивающие водородные мостики между молекулами желатина разрываются. Упругий желатиновый студень плавится и превращается в раствор. Теплый желатиновый раствор смешивается в любых соотношениях с водой и глицерином.

При понижении температуры желатиновые растворы постепенно теряют текучесть и застудневают. Не превращаются в студень только растворы с концентрацией желатина менее 0,9 %. Плавление и застудневание желатинового студня может повторяться неограниченное число раз. В аптечной практике растворы желатина изготавливают при полу-

115

чении желатино-глицериновых мазей и суппозиториев. Водные желатиновые растворы используют для внутреннего и инъекционного применения для остановки кровотечений. Так, по рецепту

Rp.: Sol. Gelatini 10 % – 200 ml 20,0 Da. Signa. Для клизмы.

20,0 г тонкоизмельченного желатина помещают в фарфоровую чашку, заливают 80 мл (4-хкратное количество) воды очищенной и оставляют для набухания на 1,5-2 ч. Затем к набухшему желатину добавляют остальное количество воды очищенной и нагревают на водяной бане при температуре 40-50С до полного растворения желатина, при необходимости раствор процеживают через двойной слой марли в отпускной контейнер.

Крахмал на холоду лишь слегка набухает, не образуя растворов. В горячей воде, набухая, крахмал образует слизистый раствор - клейстер. Фармакопейными являются пшеничный, кукурузный, рисовый и картофельный крахмал. Температура клейстеризации у различных крахмалов неодинакова (62-72С). По химической структуре крахмал представляет собой сочетание двух полисахаридов - амилозы и аминопектина. Молекулы амилозы имеют нитевидное строение. Амилоза растворима в горячей воде и образует прозрачный раствор. При охлаждении раствора она выпадает в осадок. Амилопектин имеет разветвленные цепи. Его содержание в крахмале составляет 10-20 %. В горячей воде он сильно набухает, образуя при этом непрочные студни, В крахмальном клейстере амилопектин выполняет роль стабилизатора, удерживая молекулы амилозы в растворе.

При обработке горячей водой ненабухшего крахмала он склеивается в комки. Они очень плохо распределяются в воде. Поэтому вначале крахмал смешивают с холодной водой, затем обрабатывают кипящей.

Раствор (слизь) крахмала готовится 2 % концентрации, для чего 2,0 г крахмала взмучивают с 8 мл холодной воды очищенной. Полученную взвесь вливают в кипящую воду (воду нагревают до кипения на плитке). Кипятят 0,5-1 мин до просветления раствора. В случае необходимости процеживают через двойной слой марли, проверяют массу, и, в случае необходимости, доводят до 100,0 г.

Раствор крахмала быстро «стареет», выделяя студенистый осадок. Легко обсеменяется микроорганизмами. Поэтому лекарственную форму реализуют с предупредительными этикетками «Хранить в прохладном месте» и «Перед употреблением взбалтывать».

При добавлении к растворам ВМС других веществ и под воздействием факторов внешней среды могут наблюдаться явления высаливания, коацервации, желатинирования, синерезис.

Высаливание - ухудшение растворимости ВМС при понижении температуры и добавлении электролитов. При высаливании главную роль играет гидратируемость ионов. По убывающей активности высаливающего действия анионы можно расположить в следующий ряд:

116

сульфат цитрат ацетат хлорид нитрат.

Из катионов значительным высаливающим действием обладают ионы натрия и калия. Высаливающим действием обладают также спирт этиловый и глицерин. Для предупреждения высаливающего действия указанных веществ их предварительно растворяют в воде и в виде водного раствора добавляют к раствору ВМС.

Коацервация - расслаивание системы на 2 слоя - концентрированный раствор ВМС в растворителе и разбавленный раствор ВМС в растворителе. Происходит под действием тех же факторов, что и высаливание.

Желатинирование (застудневание) - это переход раствора из свободнодисперсного состояния в связнодисперсное (гель). Переход сопровождается полной утратой текучести. Наблюдается при воздействии низких температур.

Синерезис - процесс застудневания самого геля, когда из студня выделяется вода.

При нагревании растворов систему можно восстановить, например, раствор желатина восстанавливает свою текучесть. В данном рецепте

Rp.: Mucilaginis Amyli 100,0 Chlorali hydrati 1,0 Natrii bromidi 2,0

Misce.Da. Signa. На 2 клизмы.

с раствором крахмала прописаны электролиты. Добавление их к раствору может привести к высаливанию. Раствор при этом мутнеет, меняется его вязкость. Во избежание явления высаливания электролиты предварительно растворяют в воде и в виде водного раствора приливают к раствору ВМС. Если концентрация электролита меньше 1%, высаливания не наблюдается.

Хлоралгидрат - субстанция списка «Б». Проверяют дозу. При нагревании он разлагается. Поэтому раствор хлоралгидрата и бромида натрия приливают к охлажденному раствору ВМС. 2,0 г крахмала взмучивают с 8 мл холодной воды очищенной. 45 мл воды ставят на плитку, доводят до кипения. Вливают взвесь крахмала, кипятят до просветления, охлаждают. В 45 мл воды растворяют 1,0 г хлоралгидрата и 2,0 г натрия бромида, процеживают в раствор крахмала. Реализуют в контейнере оранжевого стекла, так как хлоралгидрат и крахмал - светочувствительные субстанции.

Технология коллоидных растворов в зависимости от состава мицелл.

Коллоидные растворы (от гр. kolia - клей и eidos - вид) -

термодинамически неустойчивые системы, стабилизированные физическим взаимодействием молекул вещества, полимера и растворителя на границе раздела фаз. Коллоидные растворы обычно

117

называют золями - это жидкая лекарственная форма, представляющая собой ультрамикрогетерогенную систему, структурной единицей которой являются мицеллы. Размер частиц находится в пределах 1-100 нм (0,1 мкм). С точки зрения дисперсологической классификации, коллоидный раствор - это свободнодисперсная система с жидкой дисперсионной средой, дисперсной фазой которой являются мицеллы. Мицелла представляет собой агрегат атомов и молекул, отделенных от жидкости физической поверхностью раздела. В состав мицеллы входят: ядро кристаллической структуры или аморфного строения, двойной электрический слой из гидратированных ионов, диффузная часть двойного слоя, состоящего из противоионов. На поверхности ядра прочно адсорбированы ионы, которые определяют характер заряда частицы (потенциалопределяющие ионы). За слоем потенциалопределяющих адсорбированных ионов следует слой противоионов, который составляет адсорбционную оболочку (среду) мицеллы. Ядро с адсорбционной оболочкой называется коллоидной частицей или гранулой, потому что имеет конкретную физическую поверхность и обеспечивает гетерогенность коллоидных растворов. Остальное количество противоионов располагается во внешней части мицеллы. Эти противоионы способны диффундировать в дисперсионную среду, образуя диффузионную оболочку-сферу. В целом мицелла электронейтральна, хотя гранула всегда имеет заряд.

В фармацевтической практике используются 2 группы защищенных коллоидов – гидрофильные и гидрофобные. Существуют коллоидные растворы, содержащие гидрофильный слой молекул водорастворимого полимера, который «защищает» гидрофобную систему от дестабилизирующего влияния электролитов. Это обеспечивает агрегативную и седиментационную устойчивость. Такие системы называют «защищенными коллоидами». В качестве защитных полимеров чаще всего используют белки (желатин, яичный альбумин), синтетические полимеры (поливинилпирролидон, поливиниловый спирт).

Следовательно, защищенные коллоиды – сложные системы, содержащие собственно коллоидный компонент и ВМС, обладающий по- верхностно-активными свойствами. Благодаря ВМС поверхность кол- лоидно-растворимого компонента гидрофилизируется. Механизм данного процесса заключается в адсорбции ВМС на более крупных частицах коллоидно-растворимого вещества.

Защищенные коллоиды способны неограниченно набухать и самопроизвольно превращаться в растворы. Коллоиды не проходят через диализирующую мембрану.

Особенности коллоидных растворов:

ультрамикрогетерогенность;

агрегативная и термодинамическая неустойчивость;

необратимость происходящих процессов;

118

при хранении изменяют свойства - «стареют»;

практически отсутствует осмотическое давление;

броуновское движение выражено слабо;

способность к светорассеянию, опалисцируют не только при боковом освещении, но и в проходящем свете, дают конус Тиндаля.

Кинетическая (седиментационная) устойчивость - это спо-

собность частиц дисперсной фазы находиться во взвешенном состоянии, то есть не оседать под действием силы тяжести. Скорость оседания описывается формулой Стокса:

V =	2r 2	d	m	d	æ	g
			9			,

В свою очередь, устойчивость - это величина обратно пропорциональная скорости оседания, определяемая по формуле:

U= V1 ,

где V - скорость оседания частиц; U – устойчивость; r -радиус частиц; dm - плотность фазы; d æ - плотность среды; g - ускорение свободного падения; - вязкость среды.

Из формулы Стокса следует, что скорость оседания частиц снижается, если:

разница плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды минимальна (однако, в условиях аптеки этот фактор изменить невозможно, так как и среда, и фаза обозначены прописью рецепта);

вязкость дисперсионной среды увеличивается (для этого целесообразно вводить в пропись субстанции с высокой вязкостью - глицерин, сироп сахарный);

размер частиц дисперсной фазы уменьшается (к тому же, при этом наблюдается максимальный терапевтический эффект).

Уменьшение размера частиц приводит к увеличению суммарной поверхности и, следовательно, увеличивается свободная поверхностная энергия:

F = S× ,

где F -изменение свободной поверхностной энергии; S - изменение суммарной поверхности; - поверхностное натяжение.

Из формулы следует, что чем больше поверхность раздела между фазами, тем больше ее избыточная поверхностная энергия. Согласно II закона термодинамики такая система становится термодинамически неустойчивой и будет стремиться самопроизвольно перейти в устойчивое состояние путем уменьшения запаса свободной поверхностной энергии. Это возможно или за счет уменьшения величины поверхности (S), или за счет уменьшения поверхностного натяжения ( ). Если понижение запаса свободной поверхностной энергии пойдет за счет уменьшения суммарной поверхности – это выразится в слипании частиц (агрегации). Такой процесс быстро заканчивается расслоением системы на две от-

119

дельные фазы с минимальной поверхностью раздела, что приводит к разрушению всей системы.

Агрегативная (конденсационная) устойчивость - это способ-

ность частиц дисперсной фазы противостоять слипанию. При изготовлении лекарственной формы задачей технолога является обеспечение агрегативной устойчивости системы, так как это способствует максимальному контакту фармацевтической субстанции с тканями организма и максимальному терапевтическому эффекту.

Агрегативная устойчивость может быть обеспечена:

наличием заряда на поверхности частиц (диссоциация частиц, адсорбция одноименных ионов);

сольватным слоем, оболочкой из ВМС, ПАВ.

Так как мицеллы являются сложными электронейтральными агре-

гатами, устойчивость коллоидных растворов является следствием взаимодействия трех факторов: сил поверхностной энергии, заряда частиц и степени их липофильности.

Диаметр мицеллы 1-100 нм, что значительно меньше пор обычных фильтров (4-120 мк), поэтому коллоидные растворы можно фильтровать, но только при условии, что коллоидные частицы не адсорбируются материалом фильтра.

В фармацевтической практике коллоидные растворы имеют ограниченное применение, что связано с их высокой лабильностью. Наиболее часто используются лекарственные средства защищенных коллоидов, состоящих из высокодисперсного коллоидного компонента и высоко гидрофильного ВМС - стабилизатора. Это - протаргол, колларгол (искусственно созданные защищенные коллоиды) и ихтиол (природный защищенный коллоид).

Потеря агрегативной устойчивости коллоидных растворов называется коагуляцией. В результате происходит укрупнение частиц (потеря конденсационной устойчивости) и образование хлопьев, выпадающих в осадок или всплывающих (потеря седиментационной устойчивости). Исходя из этого, коагуляцию классифицируют на скрытую и явную.

Скрытая коагуляция заключается в потере агрегативной устойчивости и слипании частиц, явная - в выпадении слипшихся частиц (агрегатов) в осадок или всплывании. Скрытая коагуляция не всегда переходит в явную, этот процесс может продолжаться длительное время. В начальной стадии процесс коагуляции может быть обратимым.

Чтобы получить устойчивые коллоидные растворы, необходимо знать факторы, вызывающие коагуляцию:

наличие и количество в прописи низкомолекулярных электролитов и неэлектролитов (сахарный и фруктовые сиропы, глицерин, спирт этиловый);

изменение температуры;

120