3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_аптечного_изготовления_лекарственных

они применяются для лечения вялотекущих, хронических заболеваний и не используются для оказания первой медицинской помощи. В современной рецептуре аптек водные извлечения составляют 10-20 %.

Настои, отвары и чаи характеризуются рядом преимуществ:

более редкое и легкое по характеру побочное действии;

более дешевые по сравнению с другими лекарственными форма-

ми;

сравнительно быстрая и простая технология, не требующая сложного оборудования и, следовательно, доступная любой аптеке.

Тем не менее, водные вытяжки из ЛРС имеют ряд недостатков:

наблюдается большая вариация в содержании биологически активных веществ в лекарственных растениях и в получаемых из них лекарственных средствах;

нестойкость при хранении вследствие содержания большого количество питательных веществ (сахар, крахмал, слизь, протеины), являющиеся благоприятной средой для развития микроорганизмов;

в водных вытяжках может происходить коагуляция ВМС и коллоидов, химическое разрушение некоторых фармацевтических субстанций;

невозможность проведения аналитического контроля изготовленного настоя, отвара и чая.

Экстрагирование (экстракция) - процесс разделения смеси жиких или твердых веществ с помощью избирательных (селективных) растворителей (экстрагентов). Физическая сущность экстракции состоит в переходе извлекаемого (экстрагируемого) вещества из одной фазы (жидкой или твердой) в фазу жидкого экстрагента при их взаимном соприкосновении. Экстракция включает следующие основные операции:

приведение в контакт (смешение) исходной смеси веществ и экстрагента.

механическое разделение образующихся 2 фаз.

удаление и регенерацию экстрагента из каждой фазы. Применяемый экстрагент должен обладать селективностью и химической инертностью, возможно меньшей летучестью, нетоксичностью, доступностью и низкой стоимостью.

Достоинствами процесса экстракции являются низкие рабочие температуры, рентабельность извлечения ценных компонентов, относительная простота аппаратуры и доступность ее.

Условно процесс собственно экстракции разбивают на 3 стадии:

смачивание растительного материала и проникновение экстрагента внутрь него (эндоосмос);

образование «первичного сока» - наполнение клеток экстрагентом, растворение целевых веществ;

переход веществ из растительного материала в жидкую среду (массообмен).

151

Экстракция является массообменным процессом. Эффективность массообменных процессов определяется уравнением Фика-Щукарева:

dS/(dt) = -D × F × dc/(dx),

где dS/(dt) - скорость диффузионного процесса, м/с; D - коэффициент молекулярной диффузии, м/с; F - площадь диффузного обмена (суммарная площадь измельченного растительного сырья), м; dc/(dx) - градиент концентрации (изменение концентрации вещества на расстоянии dx); знак (-) обозначает, что диффузионный процесс направлен в сторону уменьшения концентрации.

Анализ уравнения Фика-Щукарева показывает, что эффективность извлечения биологически активных веществ из ЛРС прямо пропорциональна коэффициенту диффузии, разности концентраций вещества в сырье и растворе и поверхности массообмена, то есть измельченности сырья.

Математическое выражение коэффициента диффузии было дано Энштейном:

D	RT		1
			6 r
	N j

где R - газовая постоянная 8,32 Дж/(град.моль); T - абсолютная температура; N - число Авогадро (6,06 ·1023 ); η- вязкость, в н/(с· м); r -радиус диффундирующих частиц, в м.

Из приведенного уравнения видно, что коэффициент диффузии увеличивается с повышением температуры и уменьшается с увеличением вязкости среды и размера частиц вещества.

В практике численные значения коэффициентов молекулярной диффузии берут из справочников или специально рассчитывают.

Качество водных вытяжек из ЛРС зависит от стандартности ЛРС, степени егоь измельченности, соотношения сырья и экстрагенга, физи- ко-химического состава сырья, режима экстракции (температура и режим настаивания), рН экстрагента и его природа, микробиологическойчистоты ЛРС, разности концентраций.

Для изготовления извлечений из ЛРС необходимо использовать стандартное сырье. Стандартным называется сырье, соответствующее требованиям нормативных документов. Состав и концентрация водных извлечений, сила и характер их действия на организм зависят прежде всего от исходного сырья и, в частности, от содержания в нем биологически активных веществ. Количество последних в растительных материалах колеблется в зависимости от условий и места произрастания растения, времени сбора, режима сушки и других причин.

Чаще всего речь идет о сырье содержащем алкалоиды и сердечные гликозиды. Содержание алкалоидов в лекарственном растительном сырье выражается в процентах. Сырье, содержащее сердечные гликозиды, подвергается биологической стандартизации. Его активность выражается в единицах действия (кошачьих, лягушачьих, голубиных).

152

Лягушачья единица действия (ЛЕД) - наименьшая доза лекар-

ственного средства, вызывающая у подопытных лягушек в течение 1 ч остановку сердца в систоле. Растительные материалы, поступающие на склады, должны сопровождаться аналитическим паспортом, в котором имеются данные о количестве содержащихся в данном сырье биологически активных веществ.

Для изготовления водных извлечений должно использоваться только стандартное сырье или сырье повышенной кондиции. При использовании сырья с повышенным содержанием биологически активных веществ его следует брать в меньших количествах с учетом поправочного коэффициента:

Х А Б ,

В

где Х - количество сырья повышенной кондиции; А - прописанное количество растительного сырья; Б - фактическое содержание гликозидов или алкалоидов в 1 г сырья; В - стандартное содержание гликозидов или алкалоидов в 1 г сырья.

Сырье с меньшим содержанием биологически активных веществ, чем положено по стандарту для изготовления извлечений, применять не разрешается.

Для увеличения поверхности соприкосновения между частицами лекарственного растительного сырья и экстрагента, необходимо измельчить сырье. В сборах степень измельчения ЛРС устанавливается с учетом морфологических особенностей перерабатываемого сырья и химической природы содержащихся в нем биологически активных веществ Листья, цветки, травы измельчают до размеров частиц не более 5 мм (листья толокнянки и другие кожистые листья - не более 1 мм) стебли, кору, корневища, корни - не более 3 мм, плоды и семена - не более 0,5 мм. Сырье должно быть отсеяно от пыли, так как в воде балластные вещества набухают, масса будет склеиваться, обволакиваться воздухом

иплохо смачиваться.

Впроцессе настаивания вокруг частичек сырья постепенно повышается содержание извлекаемых веществ. Если экстрагент неподвижен, вокруг частицы образуется область с высокой концентрацией экстрагируемых веществ. Поэтому изготовление извлечений из ЛРС необходимо проводить при частом помешивании.

Особенностью расчетов и изготовления водных извлечений является то, что сырье при настаивании на водяной бане поглощает определенное количество воды, которая удерживается в нем даже после отжатия. Поэтому, чтобы изготовить прописанный объем водного извлечения, воду рассчитывают используя коэффициент водопоглощения (Кв) или с помощью расходного коэффициента (Кр, только для корней алтея). Кв показывает, какое количество экстрагента (мл) удерживается с 1,0 ЛРС после его отжатия (табл. 15).

153

Таблица 15 - Коэффициенты водопоглащения лекарственного растительного сырья.

Наименование сырья	КВ	Наименование сырья	КВ
Кора дуба	2,0	Лист толокнянки	1,4
Кора калины	2,0	Листья шалфея	3,3
Кора крушины	1,6	Плоды рябины	1,5
Корни аира	2,4	Плоды шиповника	1,1
Корни истода	2,2	Трава горицвета	2,8
Корни солодки	1,7	Трава зверобоя	1,6
Корневища змеевика	2,0	Трава ландыша	2,5
Корневища с корнями валерианы	2,9	Трава полыни	2,1
Корневища с корнями кровохлебки	1,7	Трава пустырника	2,0
Корневища лапчатки	1,4	Трава сушеницы	2,2
Листья брусники	1,5	Трава хвоща полевого	3,0
Листья крапивы	1,8	Трава череды	2,0
Листья мать-и-мачехи	3,0	Цветки липы	3,4
Листья мяты	2,4	Цветки ромашки	3,4
Листья подорожника	2,8	Шишки хмеля	3,2
Листья сенны	1,8

Если КВ для сырья отсутствует, рекомендуется использовать следующие значения:

для корней и корневищ - 1,5 мл/г;

для коры, травы и цветков - 2,0 мл/г;

для семян - 3,0 мл/г;

для брикетов - 2,3 мл/г.

Количество воды, которое используется для получения настоев, отваров и чаев должно обеспечивать полноту извлечения биологически активных веществ. Оптимальные количества экстрагента регламентируются прописями. В Государственной фармакопее Республики Беларусь все настои, отвары и чаи по соотношению сырья (весовые части) и готовой вытяжки (объемные части) делятся на три группы:

настои, отвары и чаи из несильнодействующего растительного материала: при отсутствии указаний количества лекарственного растительного сырья получают из 10 весовых частей сырья 100 объемных частей настоя, отвара и чая;

настои, отвары и чаи из лекарственного растительного сырья - травы горицвета и корневища с корнями валерианы готовят в соотношении 1:30. В соотношении 1:30 готовят также водные вытяжки мыльнянки, морского лука, сенеги, корней и корневищ синюхи;

настои, отвары и чаи из растений группы сильнодействующих готовят в соотношении 1:400.

Температура и режим экстракции оказывают значительное влияние на качественный и количественный состав водных извлечений. Повышение температуры увеличивает скорость диффузионного обмена

ипоэтому ускоряет экстракцию биологически активных веществ. Однако в растительном сырье часто содержатся термолабильные

154

вещества, которые разрушаются при длительном воздействии высокой температуры. В некоторых случаях нагревание нежелательно вследствие значительного перехода в вытяжку балластных веществ. Поэтому для получения водных вытяжек используют несколько способов экстрагирования. Соответственно этим способам различают четыре группы извлечений:

настои, изготовленные холодным способом;

настои, изготовленные горячим способом;

отвары;

чаи.

При изготовлении водных извлечений нужно строго придержи-

ваться регламентированного Государственной фармакопеей Республики Беларусь режима экстракции. Измельченный растительный материал помещают в подогретую инфундирку, заливают рассчитанным количеством воды очищенной комнатной температуры и настаивают на кипящей водяной бане (при периодическом перемешивании): отвары - в течение 30 мин, настои - в течение 15 мин. По истечении указанных сроков сосуд снимают с водяной бани и продолжают настаивать при комнатной температуре: отвары - в течение 10 мин, настои - не менее 45 мин, после чего процеживают (отжимая остаток растительного материала) и добавляют воду до предписанного объема вытяжки. Следует иметь в виду, что полное охлаждение вытяжек происходит не ранее, чем через 4 ч. Поэтому установленное фармакопеей время охлаждения является минимальным и не должно нарушаться. В это время происходит дополнительное извлечение биологически активных веществ, а 15минутного настаивания недостаточно для полного их извлечения. Для некоторых извлечений (из листьев наперстянки) срок охлаждения важен потому, что гликозид дигитоксин лучше растворим в холодной воде, чем в горячей. Водные извлечения из листьев сенны также следует максимально охладить, так как в процессе охлаждения происходит самоочищение жидкостей от некоторых балластных веществ (смолистые вещества, вызывающие боли в желудке), обладающие меньшей растворимостью в холодной воде.

Время охлаждения отваров короче, чем настоев - 10 мин. Это объясняется более длительным их настаиванием на кипящей водяной бане (30 мин), а также тем, что отвары содержат значительное количество высокомолекулярных компонентов, растворы которых после охлаждения загустевают и трудно процеживаются.

Для изготовления чаев указанное количество измельченного лекарственного растительного сырья заливают указанным количеством кипящей воды и выдерживают в течение указанного промежутка времени.

Подготовка оборудования заключается в прогревании инфундирки на кипящей водяной бане в течение 15 мин. Технологиче-

155

ская схема изготовления водных вытяжек из лекарственного растительного сырья в аптеках представлена на рисунке 13.

ВР – 1. Вспомогательные работы

ВР - 1.1. Подготовка помещений ВР – 1.2. Подготовка персонала

ВР – 1.3. Подготовка оборудования ВР – 1.4. Подготовка вспомогательного материала и упаковочных средств ВР – 1.5. Подготовка контейнеров

ВР – 1.6. Получение воды очищенной ВР- 1.7. Получение сырья

ТИ – 1. Изготовление лекарственной формы

ТИ - 2.

Оценка качества

ТИ – 1.1.Фармацевтическая экспертиза рецепта ТИ – 1.2. Расчеты на обратной стороне ППК ТИ – 1.3. Взвешивание сырья

ТИ – 1.4. Отмеривание воы очищенной и компонентов для создания рН ТИ – 1.5. Загрузка компонентов в инфундирку

ТИ – 1.6. Настаивание на кипящей водяной бане ТИ – 1.7. Настаивание при комнатной температуре

ТИ – 1.8. Процеживание вытяжки и доведение до указанного объема ТИ – 1.9. Введение в вытяжку солей и процеживание

ТИ – 1.10. Введение в вытяжку жидких ингредиентов ТИ – 1.11. Укупоривание

ТИ – 2.1. Проверка чистоты и герметичности укупоривания ТИ – 2.2. Оформление паспорта письменного контроля ТИ – 2.3. Опросный, физический, химический, органолептический контроль

УМР – 1. Упаковка,	УМР – 1.1. Этикетирование
маркировка, реали-	УМР – 1.2. Реализация и контроль при реализации
зация

Рис. 13 - Технологическая схема изготовления водных вытяжек из лекарственного растительного сырья в аптеках.

Общая технология настоев: измельченное ЛРС запивают водой комнатной температуры, взятой с учетом Кв (если навеска сырья до 1,0, то Кв не используется), настаивают в инфундирном аппарате или в соответствующей емкости на кипящей водяной бане при частом помешивании в течение 15 мин, затем настаивают при комнатной температуре 45 мин, процеживают, в подставку, отжимая растительное сырье, переносят в мерный цилиндр и доводят до требуемого объема.

Фармацевтические субстанции должны вводиться в совершенно готовые, процеженные и охлажденные вытяжки, полученные растворы снова процеживают.

156

При изготовлении водных вытяжек непосредственно из растительного сырья использование концентрированных растворов фармацевтических субстанций запрещается, так как в этом случае вытяжки нужно было бы готовить на уменьшенном количестве воды. Настойки, жидкие экстракты, сиропы прибавляют к микстурам, содержащим настои и отвары, в последнюю очередь Нерастворимые субстанции вводят в водные вытяжки путем суспендирования или эмульгирования.

Водные извлечения из ЛРС, содержащего алкалоиды изготавли-

ваются из травы термопсиса, травы красавки, травы белены, травы дурмана, спорынья.

С заниженным содержанием биологически активных веществ сырье не используется. При использовании сырья с повышенным содержанием алкалоидов производится перерасчет.

На процесс извлечения влияет рН экстрагента. Алкалоиды в сырье могут содержаться в виде солей и в виде оснований Алкалоиды-соли в воде растворимы, а алкалоиды-основания - нет. Чтобы их растворить, экстрагент необходимо подкислить. Подкисление осуществляют добавлением 0,83 % раствора кислоты хлористоводородной или 0,1 % раствора кислоты лимонной. Кислоты берут по весу столько, сколько содержится алкалоидов в чистом виде во взятом ЛРС.

Если сырье нестандартное, то количество кислоты хлористоводородной не изменится. Исключения:

при получении водного извлечения из травы термопсиса, подкисление экстрагента не производят, гак как алкалоиды находятся в ней в виде солей.

рожки спорыньи настаивают на водяной бане 30 мин и охлаждают искусственно, так как они термолабильны.

Водные извлечения из ЛРС, содержащего гликозиды изготавли-

вают из листьев наперстянки, листьев ландыша, травы адониса Используется сырье по биологической активности отвечающее

требованиям нормативным правовым актам, или делается пересчет. Активность сырья указывается в рабочей прописи

При настаивании необходимо соблюдать режим экстракции. Если увеличить время или температуру при экстракции, то сердечные гликозиды будут разрушаться, так как они содержат в своем составе эфирную группировку.

Водные извлечения из ЛРС, содержащего эфирные масла изго-

тавливают из корневищ с корнями валерианы, листьев мяты, шалфея, цветков ромашки, и др.

Из этого сырья готовят только настои. Готовят в плотно закрытой инфундирке (чтобы не улетучивались эфирные масла). Необходимо перемешивать не открывая инфундирный стакан (деколятор). Настой процеживают после охлаждения 45 мин при комнатной температуре, чтобы не произошла потеря биологически активных веществ.

157

Изготовление настоев и отваров ведут в специальных аппаратах, называемых инфундирными (от латинского infundo - настаивать). Он представляет собой водяную баню, в которую погружают инфундирки с залитым водой растительным сырьем. Инфундирка представляет собой стакан с ручкой и крышкой.

Инфундирки могут быть эмалированные, из нержавеющей стали и фарфоровые. Инфундирки должны изготавливаться из материалов, не взаимодействующих с веществами растительного сырья, которые обладают достаточной теплопроводностью и механической прочностью. Разрешается применять инфундирки фарфоровые, эмалированные, из нержавеющей стали.

Фарфоровые инфундирки плохо прогреваются, поэтому необходимо их предварительно подогреть в течение 15 мин. Инфундирка должна находиться на высоте 5-8 см над поверхностью воды, температура внутри инфундирки должна составить 97-98°С. Не рекомендуется применять инфундирки из дюралюминия для изготовления отваров с дубильными веществами, алкалоидами, органическими кислотами (настой корней и корневищ валерианы).

Нагревание инфундирок проводится на специальных водяных (паровых) банях - инфундирных аппаратах, рассчитанных на 2-3 инфундирки. В настоящее время в аптеках имеется несколько марок инфундирных аппаратов, отличающихся по конструкции, емкости и количеству инфундирных стаканов.

Аппарат инфундирный с электрическим нагревом АИ-3 состоит из корпуса, в нижней части которого расположены электронагреватели, а на крышке находятся 3 конфорки для размещения фарфоровых инфундирных стаканов (рис. 14).

Рис. 14 - Инфундирный аппарат с электроподогревом АИ-3 (слева(а), инфундирка с магнитными мешалками (справа): 1-

крышка; 2-сетчатая корзинка; 3-отжимный диск; 4- ручка.

Инфундирные стаканы снабжены сетчатыми корзинками с подвижно смонтированным внутри них отжимным диском. Вместимость большого инфундирного стакана 500 мл, а 2 малых - по 300 мл. Быстрый нагрев воды на водяной бане осуществляется при установке ручки переключателя в

положение 1000 Вт. После закипания воды в водяной бане ручку переключателя устанавливают в положение 500 Вт и устанавливают инфундирные стаканы в соответствующие конфорки.

Рис. 15 - Инфундирный аппарат АИ-3000.

Запрещается включать аппарат в сеть при незаполненной водой очищенной водяной бане. В процессе работы уровень воды не должен опускаться ниже уровня нижней контрольной риски водомерного стекла.

Аппарат инфундирный АИ-3000 (рис. 15) предназначен для изготовления из лекарственного растительного сырья настоев и отваров объемом до 3000 мл.

Аппарат состоит из цилиндрического корпуса, сделанного в виде водяной бани с водомерным стеклом и электронагревателями с максимально потребляемой мощностью 1200 Вт.

Корпус закрыт металлическим кожухом, на котором укреплена панель управления с переключателем электронагревателей, сигнальными лампами и предохранителями. В инфундирном сосуде размещен перфорированный стакан с отжимным устройством, которое представляет собой перфорированный диск со штоком и рукояткой, подвижно смонтированной в крышке инфундирного сосуда. С помощью отжимного устройства можно осуществлять перемешивание настоя (отвара) и отделять жидкую фракцию путем отжатия содержимого.

В перфорированный стакан помещают отвешенное лекарственное растительное сырье. Водяную баню наполняют водой очищенной до метки на водомерном стекле, конфорку закрывают крышкой и включают аппарат в сеть, установив переключатель мощности в положение «3», соответствующее максимальной мощности (1200 Вт). После закипания воды в водяной бане в конфорку устанавливают инфундирный сосуд с лекарственным растительным сырьем, помещенным в перфорированный стакан и залитым рассчитанным количеством воды очищенной. После повторного закипания в водяной бане переключают мощность аппарата на режим поддержания кипения (положение переключателя «2» или «1», соответствующее 600 или 300 Вт). По истечении экспозиции настаивания аппарат отключают от сети, инфундирный сосуд вынимают из конфорки водяной бани, а настой или отвар охлаждают, после чего отжимают содержимое перфорированного стакана. По окончании работы детали аппарата очищают от остатков растительного сырья, промывают водой с применением моющего средства, затем ополаскивают водой очищенной и сушат. Необходимо постоянно следить за уровнем воды в водяной бане и доливать ее до метки на водомерном стекле. При эксплуатации инфундирного аппарата следует соблюдать требования электробезопасности, изложенные в инструкции. Аппарат выпускается

159

серийно и рекомендуется для использования в крупных производственных аптеках и аптеках организаций здравоохранения.

Аппарат инфундирно-стерилизационный с огневым нагревом

предназначен для получения водных извлечений из растительного лекарственного сырья, а также стерилизации текучим паром лекарственных средств. Основной частью аппарата является водяная баня с крышкой, имеющей отверстия для инфундирных стаканов вместимостью 0,25 и 0,5 л. Внутри бани находится сетка для размещения стерилизуемых предметов. Водяная баня изготовлена из алюминия. Ее нагрев можно проводить на газовой плите, электроплитке. В комплект аппарата входят инфундирные стаканы. Конструкция аппарата устаревшая, но он используется еще во многих аптеках.

Аппарат инфундирно-стерилизационный с электрическим нагревом отличается от описанного выше наличием встроенных теплоэлектронагревателей.

В настоящее время весьма актуальным является вопрос об индивидуализации способов изготовления водных извлечений в зависимости от физико-химических свойств биологически активных веществ.

Важным условием при изготовлении водных извлечений является аппаратура, обеспечивающая определенную мощность нагрева инфундирного аппарата, что влияет на температуру жидкости в инфундирке и полноту извлечений действующих веществ. Это особенно важно для технологии больших объемов извлечений до 1000-3000 мл. Целесообразно иметь универсальный аппарат с переключателем мощности нагрева в соответствии с получаемым объемом извлечения.

Совершенствование технологии настоев и отваров осуществляется по следующим основным направления:

взамен растительного сырья использование соответствующих экстрактов-концентратов;

расширение ассортимента экстрактов-концентратов, совершенствование их изготовления и качества;

повышение антимикробной стабильности настоев и отваров путем добавления консервантов;

совершенствование аппаратуры, применяемой при изготовлении водных извлечений.

Водные вытяжки - скоропортящиеся продукты, поэтому при реализации на контейнерах должны быть этикетки «Хранить в защищен-

ном от света месте», «Хранить в прохладном месте при температуре 80С-150С» и « Перед употреблением взбалтывать». Этикетки «Микстура» - для внутреннего применения и для наружного применения «Наружное». Срок хранения водных извлечений в аптеке - 2 суток (Гос-

ударственная фармакопея Республики Беларусь).

160