3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_аптечного_изготовления_лекарственных

щих фармацевтических субстанций: 0,3 % раствор ацетилсалициловой кислоты, барбамил, натрия барбитал, гексаметилентетрамин, темисал, 12 % раствор эуфиллина, растворы физостигмина салицилата, адреналина гидрохлорида, солютизона, новокаин 5 % для спинномозговой анестезии и др.

Растворы некоторых субстанций сами по себе обладают бактерицидным действием. Это гексаметилентетрамин, аминазин, дипразин. При их изготовлении воду для инъекций помещают в стерильные контейнеры, укупоривают стерильными пробками и стерилизуют паром под давлением при температуре 120оС, время стерилизации зависит от объема контейнера. После охлаждения в стерильной воде для инъекций растворяют действующее вещество, раствор перемешивают и передают на анализ провизору-аналитику. В случае положительного результата анализа в асептических условиях раствор фильтруют (первые порции фильтрата дважды). Контейнеры с раствором проверяют на отсутствие механических включений, укупоривают. Оформляют этикеткой синего цвета, на которой указывают «Изготовлено асептически». Срок хранения растворов 2 суток.

Раствор новокаина 5 % для спинномозговой анестезии не стабилизируют раствором кислоты хлористоводородной, изготавливают асептически без последующей тепловой стерилизации с использованием стерильных воды для инъекций, вспомогательных материалов, посуды и стерильного порошка новокаина. Новокаин стерилизуют горячим воздухом в сушильном шкафу при температуре 120оС в течение 2 ч, толщина слоя 0,5-1 см.

При стерилизации суспензии и эмульсии теряют свою однородность: субстанции в суспензиях флоккулируют, эмульсии расслаиваются. Поэтому порознь стерилизуют входящие компоненты - твердые фармацевтические субстанции и воду для инъекций (или масло) в суспензиях; масло, воду для инъекций и, если возможно, эмульгатор в эмульсиях. Затем в асептических условиях в стерильной ступке готовят лекарственную форму и переносят в стерильный контейнер. Эмульсии для инъекций не должна обнаруживать признаки расслоения. В суспензиях для инъекций может наблюдаться осадок, который должен быстро диспергироваться при взбалтывании, образовывать суспензию, достаточно стабильную, чтобы обеспечить необходимую дозу при введении.

Лекарственные средства для орошения - стерильные водные ле-

карственные средства большого объема, предназначенные для орошения пораженных участков тела, ран и поверхностей, например, во время хирургического вмешательства.

Лекарственными средствами для орошения являются или растворы, изготовленные растворением одного или более действующих веществ, электролитов, осмотически активных веществ в воде, которая соответствует требованиям статьи «Вода для инъекций», или лекарственные средства, состоящие только из такой воды. В последнем случае лекарственные сред-

241

ства должны быть промаркированы «вода для орошений». Обычно лекарственные средства для орошения должны быть изотоничными. Лекарственные средства для орошения должны быть прозрачными и практически свободными от частиц.

Изготовление лекарственных средств для орошений в условиях аптек осуществляется в асептических условиях в соответствии с технологической схемой для изготовления растворов для инъекций. В соответствии с Государственной фармакопеей Республики Беларусь оценка качества лекарственных средств для орошений проводится по следующим показателям:

отсутствие механических включений;

лекарственные средства для орошения в однодозовых контейнерах, должны выдерживать испытание на массу или объем содержимого контейнера;

лекарственные средства для орошений должны выдерживать испытание на стерильность;

не должны содержать более 0,5 ME/мл бактериальных эндотоксинов;

лекарственные средства для орошения, для которых невозможно провести валидационные испытания на бактериальные эндотоксины, должны выдерживать испытание на пирогены. Если нет других указаний в частной статье, вводят на 1 кг массы кролика 10 мл лекарственного средства.

Технология лекарственных форм с антибиотиками

Антибиотики (от греч. anti - против и bios - жизнь) - субстанции природного или полусинтетического происхождения, подавляющие рост микроорганизмов или вызывающие их гибель.

Антибиотики природного происхождения чаще всего продуцируются актиномицетами, реже - немицелиальными бактериями.

Некоторые антибиотики оказывают сильное подавляющее действие на рост и размножение бактерий и при этом относительно мало повреждают или вовсе не повреждают клетки макроорганизма, и поэтому применяются в качестве лекарственных средств.

Некоторые антибиотики используются в качестве цитостатических (противоопухолевых) средств при лечении онкологических заболеваний.

Антибиотики не воздействуют на вирусы, и поэтому бесполезны при лечении заболеваний, вызываемых вирусами (например, грипп, гепатиты А, В, С, ветряная оспа, герпес, краснуха, корь).

Изобретение антибиотиков можно назвать революцией в медицине. Первыми антибиотиками были пенициллин и стрептомицин (табл.

26).

242

Таблица 26 - Хронология изобретений.

1896 год	Б.Гозио из жидкости, содержащей культуру грибка из рода Penicillium
	(Penicillium brevicompactum), выделил кристаллическое соединение -
	кислоту микофеноловую, подавляющую рост бактерий сибирской
	язвы.
1899 год	Р.Эммерих и О.Лоу сообщили об антибиотическом соединении,
	образуемом бактериями Pseudomonas pyocyanea, и назвали его
	пиоцианазой; средство использовался как местный антисептик.
1929 год	А.Флеминг открыл пенициллин, однако ему не удалось выделить
	достаточно стабильный экстракт.
1935 год	Домагк, Герхард опубликовали статью о терапевтическом действии
	пронтозила в Deutsche Medizinische Wochenschrift.
1937 год	М.Вельш	описал	первый	антибиотик	стрептомицетного
	происхождения - актиномицетин.
1939 год	Домагк, Герхард получили Нобелевскую премию по физиологии и
	медицине «за открытие антибактериального эффекта пронтозила».
1939 год	Н.А.Красильников и А.И.Кореняко получили мицетин; Р. Дюбо -
	тиротрицин.
1939 год	начало производства		стрептоцида	на фармацевтическом заводе
	«АКРИХИН».
1940 год	Э. Чейн выделил пенициллин в кристаллическом виде.
1942 год	Зельман Ваксман впервые ввел термин «антибиотик».

Разработка и производство антибиотиков активно началась в конце XIX века. Первым антибиотиком, выпущенным в промышленное производство, стал сальварсан (1910 г.).

Появлявшиеся антибиотики получали названия исходя из разных принципов. Средства природного происхождения обозначали соответственно их продуцентам: пенициллин - от Penicillum, стрептомицин - от

Streptomyces, цефалоспорин - от Cephalosporin, канамицин - от Streptomyces kanamyceticus и т. п. Однако некоторые природные антибиотики получили название от их химической структуры (например, тетрациклин - от характерной четырехциклической молекулы).

Антибиотики - средства, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов. Под избирательным действием понимают активность только в отношении микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток хозяина и действие не на все, а на определенные роды и виды микроорганизмов. Например, кислота фузидиевая обладает высокой активностью в отношении стафилококков, включая метициллинорезистентные, но не действует на пневмококки.

С избирательностью тесно связано понятие о широте спектра активности антибактериальных средств. Однако с позиций сегодняшнего дня деление антибиотиков на лекарственные средства широкого и узкого спектра действия представляется условным и подвергается серьезной критике, в первую очередь из-за отсутствия критериев для такого деления. Ошибочным является представление о том, что средства широкого спектра активности более «надежны», более «сильны», а применение

243

антибиотиков с узким спектром в меньшей степени способствует развитию резистентности. При этом не учитывается приобретенная резистентность, вследствие чего, к примеру, тетрациклины, которые в первые годы применения были активны в отношении большинства клинически значимых микроорганизмов, в настоящее время потеряли значительную часть своего спектра активности именно из-за развития приобретенной резистентности у пневмококков, стафилококков, гонококков, энтеробактерий.

Более целесообразно рассматривать антибиотики с точки зрения клинической эффективности при инфекции определенной органной локализации, так как клинические доказательства эффективности, полученные в хорошо контролируемых (сравнительных, рандомизированных, проспективных) клинических испытаниях имеют несомненно более важное значение, чем условный ярлык типа антибиотик «широкого» или «узкого» спектра активности.

Традиционно антибактериальные лекарственные средства делятся на природные (собственно антибиотики, например пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул, например, амоксициллин или цефазолин) и синтетические (например, сульфаниламиды, нитрофураны). В настоящее время такое деление потеряло актуальность, так как ряд природных антибиотиков получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые средства, называющиеся антибиотиками (фторхинолоны), de facto являются синтетическими соединениями.

Следует отличать антибиотики от антисептиков, которые действуют на микроорганизмы неизбирательно и применяются для их уничтожения в живых тканях, и дезинфектантов, предназначенных для неизбирательного уничтожения микроорганизмов вне живого организма (предметы ухода, поверхности и пр.)

Антибиотики представляют собой самую многочисленную группу лекарственных средств. В настоящее время используется 30 различных групп антибиотиков, а число лекарственных средств (без учета дженериков) приближается к 200. Все антибиотики, несмотря на различия химической структуры и механизма действия, объединеняет ряд уникальных качеств. Во-первых, уникальность антибиотиков заключается в том, что, в отличие от большинства других лекарственных средств, их мишень-рецептор находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма. Во-вторых, активность антибиотиков не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности). Антибиотикорезистентность является неизбежным биологическим явлением и предотвратить ее практически невозможно. В-третьих, антибиотикорезистентные микроорганизмы представляют опасность не только для пациента, у которого они были выделены, но и для многих других людей, даже разделенных временем и

244

пространством. Поэтому борьба с антибиотикорезистентностью в настоящее время приобрела глобальные масштабы.

Антибиотики занимают особое место в современной медицине. Они являются объектом изучения различных биологических и химических дисциплин. За последние 50 лет открыто более 100 антибиотиков с различным спектром действия, однако в клинике применяется ограниченное число лекарственных средств (рис. 39). Это объясняется главным образом тем, что большинство антибиотиков не удовлетворяют требованиям практической медицины.

Лекарственные средства с антибиотиками, применяемые в медицине

Парентерального

Энтерального

примекения

применения

Недостатки энтеральных

Достоинства:

форм антибиотиков:

- возможность создания депо ле-

Недостатки:

-

зависимость

от

карственного средства (под кожу);

- болезненное

введение;

моторики ЖКТ;

- 100 % биодоступность (вводится

-

проблема

точности

внутривенно);

- техническая

сложность

дозирования;



быстрое

создание

-

отрицательное

максимальной

концентрации в

применения.

воздействие

на

крови;

микрофлору ЖКТ

.



отсутствие

существенного

воздействия на микрофлору ЖКТ.

Рис. 39 - Лекарственных средств с антибиотиками, применяемые в медицине.

Медицина предъявляет следующие основные требования к антибиотикам:

высокая избирательность антимикробного эффекта в дозах, нетоксичных для организма;

отсутствие или медленное развитие резистентности возбудителей

клекарственному средству в процессе его применения;

сохранение антимикробного эффекта в жидкостях организма и тканях, отсутствие или низкий уровень инактивации белками сыворотки крови, тканевыми энзимами;

хорошее всасывание, распределение и выведение средства, обеспечивающие терапевтические концентрации в крови, тканях и жидкостях организма, которые должны быстро достигаться и поддерживаться в течение длительного периода (при этом особое значение имеет создание высоких концентраций в моче, желчи, кале, очагах поражения);

245

удобная лекарственная форма для различных возрастных групп и локализации процесса, обеспечивающая максимальный эффект и стабильность в обычных условиях хранения.

Характер действия антибиотиков может быть бактерицидным,

под которым понимается полное разрушение клетки инфекционного агента, и бактериостатическим, то есть прекращение деления его клеток.

По механизму воздействия на микробную клетку антибиотики подразделяют на 6 отдельных классов:

специфические ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов. β-лактамные антибиотики - цефалоспорины и пенициллины. Антибиотики группы ванкомицина;

антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран – полимиксины, полиены;

антибиотики, подавляющие синтез белка на уровне рибосом – хлорамфеникол, макролиды (эритромицин, олеандомицин), линкомицин, фузидин, тетрациклины;

ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы – рифамицины;

ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы, - актиномицины, антибиотики группы кислоты ауреоловой;

ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы. - митомицин С, антрациклины, блеомицины.

Внастоящее время существуют разные классификации антибиотиков. Классификация, предложенная В.П.Яковлевым и С.В.Яковлевым, предусматривает деление их на такие группы:

β-лактамы;

аминогликозиды;

тетрациклины;

макролиды и азалиды;

линкомицины;

средства группы левомицетина;

полимиксины;

антибиотики разных групп.

Вроссийском Федеральном руководстве для врачей по использованию лекарственных средств (Формулярная система,- М., 2004) антибиотики объединены в следующие группы:

β-лактамные антибиотики (включающую 3 подгруппы: пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы);

тетрациклины;

аминогликозиды;

макролиды;

линкозамиды;

гликопептиды;

оксазолидиноны;

246

 другие антибиотики (хлорамфеникол, кислота фузидиевая. и фосфомицин).

Стрептомицин и рифампицин отнесены к группе противотуберкулезных средств.

В специальные группы современные классификации выделяют противогрибковые и противоопухолевые антибиотики.

Существует несколько энтеральных лекарственных форм антибиотиков: таблетки, сиропы, растворы, свечи, капли, аэрозоли, мази и линименты. Данные лекарственные формы имеют достоинства и недостатки (табл. 27).

Таблица 27 - Достоинства и недостатки различных лекарственных форм с антибиотиками.

Лекарственная			достоинства			недостатки
форма
таблетки	- введение безболезненно;				-	зависимость	от	моторики
	- не требуется усилий при при-				желудочно-кишечного тракта;
	менении		(технически	не-
					- проблема точности дозировки
	сложно)
сиропы	- удобны в применении в дет-				- зависимость от моторики
	ской практике				желудочно-кишечного тракта;
					- проблема точности дозировки
растворы	- можно создать депо лекар-				- болезненно;
	ственного средства (под кожу);				-	техническая	сложность
	-	100	% биодоступность		введения
	(вводится внутривенно);
	- быстрое создание максималь-
	ной концентрации в крови
свечи и капли	-	можно избежать системного			-	применяются	для	местного
	воздействия на организм				лечения
аэрозоли	- быстрое всасывание				- не все антибиотики можно
					превратить в аэрозоль
мази,	-	можно избежать системного			- применяются для местного
линименты	воздействия на организм				лечения

Согласно международной номенклатуре лекарственных средств, при характеристике каждого антибиотика вначале указывается его генерическое (непатентованное) название, входящее в национальные и международные фармакопеи, затем приводятся торговые (патентованные) названия, каждое из которых присвоено лекарственному средству изготовившей его фармацевтической фирмой.

Пенициллины: к этой группе относятся антибиотические субстанции природного происхождения, имеющие гетероциклическую структуру, а также их биологически активные аналоги, полученные синтетическим или биосинтетическим путем, либо в результате химических превращений природных пенициллинов, ампициллин и цефалоспорины.

247

Спектр активности пенициллинов достаточно широк. Они активны против стрептококков, стафилококков, гонококков, пневмококков, возбудителей дифтерии, спирохет.

Пенициллины обладают:

бактерицидным действием;

низкой токсичностью;

хорошо распределяются в организме, выводятся через почки;

имеют широкий диапазон дозировок;

перекрестная аллергия меду пенициллинами и частично - цефалоспоринами.

Особенностью растворов пенициллина является:

недостаточная их стабильность - не более 1 суток. Для увеличения срока годности реализуют отдельно бензилпенициллин в контейнерах для изготовления растворов по 125, 250, 500 тысяч ЕД, 1 и 1,5 млн ЕД и стерильную воду. Растворение ведут непосредственно перед применением;

возможность развития смертельных аллергических реакций у пациентов с особой чувствительностью к пенициллинам. Поэтому лекарственные формы пенициллинов готовят в изолированных условиях, используя посуду, весы, ступки, предназначенные только для антибиотиков пенициллиновой природы.

Чаще всего раствор пенициллина используется для изготовления глазных капель. В фармации применяется мазь пенициллина на основе 40 % ланолина безводного и 60 % вазелина.

Осособенностью изготовления средств с ампициллином является:

необходимость пересчета навески с учетом безводной субстанции. Промышленность выпускает ампициллин в виде тригидрата;

неустойчивость водного раствора, поэтому срок его годности ограничен.

Эритромицин и азитромицин относятся к группе макролидов. Они обладают бактериостатическим действием, сравнительно низкой токсичностью, преимущественной активностью против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки), высокой активностью против небактериальных возбудителей (микоплазмы, хламидии, спирохеты).

Азитромицин активен в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, ряда грамположительных бактерий, бруцелл, риккетсий и некоторых простейших и грибов. Слабо или совсем не действует на большинство грамотринательных бактерий, вирусов.

Недостатком эритромицина является быстрота появления резистентных форм микроорганизмов, кроме того, он практически нерастворим в воде, поэтому в виде растворов не применяетс, а также на 90 % инактивируется в кислой среде желудочного сока. Поэтому порошки

248

для внутреннего применения неэффективны. Наиболее часто в фармации изготавливают:

1)свечи по 0,06 и 0,125 г;

2)мазь 10 000 ЕД/г;

3)контейнеры по 0,05 г; 0,1 г и 0,2 г в виде порошка. Азитромицин - более эффективный антибиотик. При сочетанном

применении азитромицина с другими антибиотиками и сульфаниламидами наблюдается усиление действия. Наиболее эффективен в форме порошка в капсулах.

Тербинафин (ламизил) - противогрибковое средство для приема внутрь и местного применения. Представляет собой аллиламин с широким спектром противогрибкового действия. В низких концентрациях ламизил оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов и некоторых диморфных грибов.

Тербенафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Ламизил действует за счет подавления скваленоэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Это приводит к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. В фармации применяют концентрированные растворы ламизила в сочетании с трандермальными пермиаторами: диметилсульфоксидом, мочевиной. Мази и порошки менее эффективны.

Тетрациклины объединяют несколько близких по химическому строению и биологическим свойствам антибиотиков. Они характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия, полной перекрестной устойчивостью, близкими фармакологическими характеристиками. Общими свойствами тетрациклинов являются:

бактериостатическое действие;

широкий спектр активности.

Недостатком тетрациклинов является перекрестная устойчивость микроорганизмов ко всем средствам этой группы. Высокая частота нежелательных реакций существенно ограничивает применение в медицине. В настоящее время тетрациклины применяются в ветеринарии.

Тетрациклины активны в отношении стрептококков, пневмококков, возбудителей сибирской язвы, гонококков, бруцелл. Тетрациклины неактивны в отношении спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазмы, простейших.

В основе антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление белкового синтеза. Торможение тетрациклинами синтеза белка обнаружено в опытах с мечеными аминокислотами. Оказалось, что антибиотики этой группы в бактериостатических концентрациях тормозят включение меченых аминокислот в белки. Тетрациклины связываются с ЗОБ-субъединицей бактериальной рибосомы, а местом непосредственного приложения их антибактериального эффекта является подавление энзимов, катализирующих связывание т-РНК с рибосомальными акцепторами.

249

При парентеральном применении тетрациклинов выявляются следующие преимущества:

лучшее всасывание и уменьшение потерь, неизбежных в результате неполного всасывания этих антибиотиков при приеме внутрь;

быстрое достижение высоких концентраций в крови.

Внастоящее время в медицинской практике применяются 2 природных тетрациклина - тетрациклин и окситетрациклин; хлортетрациклин как более токсичный антибиотик из медицинской номенклатуры исключен.

Экстемпорально готовят порошки окситетрациклина по 0,1 г и мазь 1 % и 3 %. Большое количество средств изготавливают для ветеринарии.

Нистатин относится к группе противогрибковых антибиотиков. Он оказывает фунгистатическое, а при высоких концентрациях - фунгицидное действие, подавляя рост многочисленных патогенных и сапрофитных грибов. Наибольший интерес представляет высокая активность нистатина в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida. Нистатин замедляет их рост. Активность нистатина уменьшается в присутствии ионов магния, кальция, жирных кислот, глюкозы, мальтозы, лактозы и других соединений. Устойчивость к нистатину in vitro развивается медленно. Повышение устойчивости Candida в процессе лечения не выявляется.

Механизм действия антибиотика выяснен недостаточно. Имеются данные о том, что действие нистатина, как и других полиеновых антибиотиков, на грибы и некоторые простейшие связано с повреждением цитоплазматической мембраны и нарушением ее проницаемости, результатом чего является быстрая потеря клеткой низкомолекулярных водорастворимых веществ цитоплазмы.

Особенностью нистатина является его неустойчивость в кислой среде желудочного сока. Поэтому в виде порошков нистатин не применяется.

Экстемпорально готовят мазь с содержанием 100 000 ЕД нистатина в 1,0 г мазевой основы и суппозитории по 250 000 ЕД и 500

000 ЕД.

Левомицетин обладает широким антимикробным спектром. Активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микробов, риккетсий, спирохет, хламидий.

Антибактериальный эффект левомицетина удается повысить при сочетании с другими антибиотиками. При комбинации левомицетина с тетрациклином или эритромицином в большинстве случаев наблюдается суммирование эффекта.

Левомицетин характеризуется высокой избирательностью действия в отношении происходящих в клетке биохимических процессов. В концентрациях, соответствующих бактериостатическим, он подавляет белковый синтез в клетках чувствительных к нему микроорганизмов.

250