3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_аптечного_изготовления_лекарственных
.pdfлизуют с этикетками «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте». Срок хранения эмульсий в аптеке 3 суток.
Пациента следует предупредить, что хранение эмульсий при повышенной и низкой температуре ускоряет их расслаивание.
Перспективы развития эмульсий как лекарственной формы:
применение высокоэффективных эмульгаторов;
использование средств малой механизации, позволяющих получить минимальный размер частиц дисперсной фазы (смеситель эмульсий и суспензий СЭС-1);
производство комбинированных эмульсий типа В/М/В.
Технология капель для внутреннего и наружного применения.
Капли (Guttae) - жидкая лекарственная форма, содержащая одно или несколько активных веществ, растворенных, суспендированных или эмульгированных в соответствующем растворителе, и дозируемая каплями. Капли обладают всеми достоинствами, присущими жидким лекарственным формам. Они более биодоступны, чем порошки, таблетки, пилюли, удобны для применения, относительно просты в изготовлении. Капли выгодно отличаются от микстур своей компактностью, портативностью. В. А. Тихомиров в «Курсе фармации» (1900) писал, что в старину капли назывались Mixturae contractae («сжатые микстуры»). В первую Российскую фармакопею (1886) входили Гофманские капли (смесь этанола с эфиром), Клапротовы капли (этанольно-эфирный раствор железа ацетата), капли Бестужева (этанольно-эфирный раствор железа хлорида), эликсир Галлера (раствор кислоты серной в этаноле 90 %) и др.
Из-за более высокой концентрации лекарственных веществ по сравнению с микстурами в каплях относительно чаще встречаются химические несовместимости.
Капли характеризуются небольшими объемами жидкости, составляющими 10-30 мл. Фармацевтические субстанции в них даны в такой концентрации, что для разового приема достаточно несколько капель. В форме капель прописываются водные, масляные, глицериновые, спиртовые растворы фармацевтических субстанций (настойки, жидкие экстракты или их смеси). Как дисперсные системы капли представляют собой растворы истинные, растворы коллоидные, суспензии, эмульсии.
Вэкстемпоральной рецептуре аптек капли занимают около 15 %,
ав рецептуре жидких лекарственных средств 25-30 %.
Капли изготавливаются как ex temporе, так и в порядке внутриаптечных заготовок, так как некоторые их прописи носят массовый характер. Область применения капель очень широка, поскольку капли назначают как внутрь, так и наружно.
141
Преимуществами капель по сравнению с другими лекарственными формами являются:
более высокая биодоступность в сравнении с порошками, таблетками;
компактность, портативность в сравнении с микстурами;
простота в изготовлении;
удобство в применении.
Недостатками капель для внутреннего применения являются:
необходимость поддержания требуемого уровня стабильности (физико-химической, микробиологической), так как капли применяются
вусловиях часто открывающейся упаковки;
необходимость тщательного анализа химической совместимости из-за более высокой концентрации фармацевтических субстанций по сравнению с микстурами;
кратковременность терапевтического действия капель для наружного применения. Для пролонгирования действия фармацевтических субстанций, применяемых наружно, рекомендуется вводить в состав капель синтетические полимеры: 1 % метилцеллюлозы или оксипропилметилцеллюлозы.
Капли назначаются для внутреннего применения, для наружного применения, ушные, глазные (готовят в асептических условиях), для носа, зубные. Для наружного применения назначают обычно от 2 до 10 капель, а для внутреннего употребления - до 30 капель.
Технология капель как лекарственной формы имеет свои особенности, связанные с малым объемом прописанных растворов и относительно большой концентрацией содержащихся в них фармацевтических субстанций. Способ изготовления капель зависит от свойств прописанных фармацевтических субстанций, природы растворителя и объема раствора.
При изготовлении капель для внутреннего применения (Guttae pro usu interno) фармацевтические субстанции растворяют в половинном количестве воды очищенной. Образовавшийся раствор процеживают или фильтруют через фильтр, предварительно промытый водой очищенной. Оставшийся растворитель процеживают или фильтруют через тот же фильтр до получения прописанного объема капель. Такой способ изготовления обеспечивает точность концентрации фармацевтических субстанций в прописанном объеме капель.
Водные растворы солей целесообразно фильтровать через стеклянные фильтры. При этом отпадает необходимость растворять субстанцию в половинном количестве растворителя.
Если фармацевтическая субстанция в прописанном в рецепте количестве воды очищенной не растворяется, тогда растворяют во всем объеме (концентрация ингредиентов до 3 %) и процеживают через сухой фильтр несколько раз до тех пор, пока не будет содержаться механических включений (подставка-цилиндр). В этом случае концентрация
142
субстанций в растворе не уменьшается, но объем уменьшается на количество необходимое для смачивания фильтра. Чтобы этого не случилось, в конце пропускают чистый растворитель через этот же фильтр, доводя до нужного объема.
При назначении в каплях фармацевтических субстанций списков «А» и «Б» в количестве меньше 0,05 г используют заранее изготовленные растворы (аналогично концентратам, применяемым при изготовлении микстур с помощью бюреточной системы).
Если капли состоят из настоек, новогаленовых средств, других жидкостей и твердых фармацевтических субстанций, способ их изготовления сводится к растворению твердых фармацевтических субстанций в соответствующих растворителях, исходя из растворимости веществ или к смешиванию жидкостей по правилам, приведенным при рассмотрении технологии жидких лекарственных форм (учитывают концентрацию спирта этилового в спиртовых жидкостях и свойства - летучие и пахучие).
При изготовлении спиртовых растворов, содержащих ряд ингредиентов, растворимых либо в воде, либо в спирте этиловом, спирт этиловый требуемой концентрации не берут заранее изготовленный, а готовят в процессе изготовления капель, с целью растворения входящих ингредиентов, с учетом их растворимости.
Капли для носа (Guttae rhinologicae. Rhinoguttae) - жидкая ле-
карственная форма, предназначенная для инстилляции в носовую полость. Они представляют собой водные или масляные растворы или суспензии и гели фармацевтических субстанций.
Преимуществами интраназального введения лекарственных средств являются постепенное поступление лекарственных средств в кровоток и отсутствие взаимодействия их с элементами крови. Внутренняя поверхность носовой полости богата кровеносными сосудами, поэтому интраназальная аппликация лекарственных средств практически биоэквивалентна инъекционному пути введения. Поэтому перспективными являются интраназальные лекарственные формы инсулина, глюкагона, прогестерона, пропранолола и болеутоляющих средств.
Недостатками интраназальных лекарственных форм являются:
разрушение многих лекарственных средств ферментами слизистой оболочки носа;
потери лекарственных средств из-за обратного (выталкивающего) действия реснитчатого эпителия носовой полости;
нарушение функции реснитчатого эпителия;
возможность глотания средства - в результате при назальном приеме лекарственное средство может поступить внутрь, что сопровождается нарушением дозировки.
Не рекомендуется закапывать в нос растворы серебра нитрата, кокаина гидрохлорида, кислоты борной выше 1 % концентрации, натрия
143
гидрокарбоната - выше 3 %, эфедрина гидрохлорида - выше 1-2 % и некоторые другие.
Наиболее благоприятны изотонические растворы и растворы со значением рН 6,4-9,0. Приемлемы растворы с осмотическим давлением, соответствующим растворам натрия хлорида в концентрации от 0,3-4,0 %. В большинстве случаев оториноларингологи выписывают капли для носа, осмотическое давление которых находится в указанных пределах. В то же время многие капли имеют кислую реакцию среды.
Дозы фармацевтических субстанций списков «А» и «Б» в каплях для носа обычно не проверяют, так как они назначаются для местного действия и в небольших количествах. В принципе следует учитывать возможность всасывания фармацевтических субстанций из полости носа и, следовательно, общего и токсического их действия. По рецепту
Rp.: Furacilini |
0,002 |
Dimedroli |
0,05 |
Ephedrini hydrochloridi |
|
Novocaini aa |
0,1 |
Solutionis Natrii chloridi 0,9 % 10 ml
Misce. Da. Signa. По 2 капли в нос 3 раза в день.
осмотическое давление раствора фармацевтических субстанций соответствует 1,5 % раствору натрия хлорида. Химические свойства димедрола, эфедрина гидрохлорида и новокаина, которые являются солями слабых оснований и сильных кислот, обусловливают слабокислую реакцию всего раствора.
Обычно 0,02 % раствор фурацилина в 0,9 % растворе натрия хлорида имеется в виде внутриаптечной заготовки. В 5 мл этого раствора растворяют димедрол, эфедрина гидрохлорид и новокаин. Раствор процеживают через ватный тампон, предварительно промытый раствором фурацилина. Через тот же тампон процеживают остальные 5 мл раствора фурацилина.
В рецептуре капель для носа встречаются масляные растворы и суспензии. Их готовят по правилам технологии растворов на неводных нелетучих растворителях, гомогенных и суспензионных линиментов.
Rp.: Ephedrini hvdrochloridi |
|
Acidi borici ana |
0,3 |
Norsullasoli |
|
Streptocidi ana |
0,5 |
Dimedroli |
0,03 |
Olei Eucalypti gtt. X |
|
Olei Persicorum 20,0
Misce. Da. Signa. По 3 капли в нос 2 раза в день.
Твердые фармацевтические субстанции тщательно измельчают в ступке с приблизительно половинным от их массы количеством масла персикового, добавляют при перемешивании остальное количество мас-
144
ла персикового, взвесь переносят в сухой отпускной контейнер, добавляют 10 капель масла эвкалиптового.
В виде ушных капель (Guttae otologicae. Otoguttae) применяют водные, неводные и комбинированные растворы. Например капли водного раствора димексида. По рецепту
Rp.: Sol. Dimexidi 20 % 20 ml
Da. Signa. На смоченной турунде вводить в слуховой проход 2-3 раза в день (при остром воспалении наружного слухового прохода).
растворяют 4,0 г димексида в 10 мл воды, объем раствора доводят водой до 20 мл.
Водно-глицериновый раствор натрия гидрокарбоната применяют для размягчения серных пробок. Так, по рецепту
Rp.: Natrii hydrocarbonatis |
0,5 |
Glycerini |
5,0 |
Aquae purificftae |
5 ml |
Misce. Da. Signa. Закапывать в слуховой проход по 7-10 капель 3 раза в день.
раствор готовят при нагревании на водяной бане при температуре 60-
70°С.
Комбинация спирта этилового, глицерина и димексида в качестве растворителя способствует повышению проницаемости барабанной перепонки для жидкой части экссудата, с одной стороны, и для фармацевтических субстанций - с другой.
Проверка доз фармацевтических субстанций списков «А» и «Б» в каплях: плотность водных растворов субстанций списков «А» и «Б», выписываемых в форме капель, близка к единице. Поэтому при проверке доз этих субстанций принято считать, что в 1 мл таких растворов содержится 20 капель (по стандартному каплемеру).
При проверке доз фармацевтических субстанций списков «А» и «Б» необходимо рассчитать:
количество капель во всем объеме водного раствора, для чего умножают объем раствора в миллилитрах на 20;
число приемов, на которое рассчитаны капли. Для этого количество капель, содержащееся во всем объеме раствора, делят на число капель, которое указано в рецепте как однократный прием;
разовую и суточную дозы фармацевтических субстанций списков «А» и «Б». Разовую дозу рассчитывают путем деления выписанного количества фармацевтической субстанции на число приемов. Суточную дозу рассчитывают, умножая разовую дозу на число приемов в сутки. Полученные разовые и суточные дозы сравнивают с высшими дозами данной фармацевтической субстанции. Если дозы оказались превышенными, то поступают в соответствии с указаниями: Постановление № 181 от 31.10.2008 г. «О внесении изменений и дополнений в постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 27.12.2006 г. № 120 и от 31.10.2007 г. № 99».
145
Для проверки доз фармацевтических субстанций списков «А» и «Б» в смеси настоек и других жидких галеновых и новогаленовых средств необходимо учитывать число капель в 1 мл этих жидкостей, указанное в «Таблице капель». Схема расчета такая же, как и в случае проверки доз в каплях - водных растворах.
Зубные капли (Guttae dentalis или Tincturae odontalgicae) -
наружное лекарственное средство, применяемое для прекращения зубной боли. Зубные капли, как правило, представляют смесь (в различных комбинациях) болеутоляющих, противогнилостных и вяжущих средств. Болеутоляющее действие зубных капель зависит от анестезирующих субстанций, входящих в состав применяемого средства, а также от прижигающего действия, которым обладает, например, кислота карболовая. Ранее в аптеках изготавливали зубные капли следующих составов:
Rp.: Chlorali hydrati, |
Rp.: Cocaini hydrochlorici 1,0, |
Camphoгае tritae aa 7,25, |
Aether acetici 50,0 |
Morphii sulfurici 1,75, |
Misce. Da. Signa. Зубные кап- |
Chloroformii 3,75 |
ли. |
Misce. Da. Signa. Зубные кап- |
|
ли. |
|
Rp.: Olei Caryophyllor 0,01. |
Rp.: Acidi carbolici 2,0, |
Olei Menthae piperitae |
Chloroformii 10,0 |
Kreosoti aa 3,0 |
Misce. Da. Signa. Зубные капли. |
Misce. Da. Signa. Зубные |
|
капли. |
|
Способ применения зубных капель сводится к тому, что необходимо смочить комочек гигроскопической ваты зубными каплями, вложить его в дупло больного зуба, наложить на десну, или смазать ее. Большей частью в продажу зубные капли поступают под условными названиями «Анодин», «Одонталь», «Одонтин» и т. д.
К зубным каплям относятся также эвтектические смеси, получающиеся в результате взаиморастворения двух твердых фармацевтических субстанций, одна из которых (или обе) обладают высокими криоскопическими постоянными или низкими температурами плавления. Изготовление эвтектических смесей, сводится к тому, что ингредиенты вносят в сухой контейнер, плотно закупоривают его и помещают в теплую воду (400С) до растворения фармацевтических субстанций.
Зубные капли ранее широко применялись населением для самолечения, причем бывали случаи отравления. Зубные капли, содержащие, например, креозот приводили к порче и разрушению зубов.
Тем не менее, в заводских условиях изготавливаются «Капли зубные» – комбинированное лекарственное средство, применяемое в стоматологии для лечения различных заболеваний полости рта и снятия зубной боли. Зубные капли выпускаются следующих составов:
146
хлоралгидрат - 33,3 г, камфора - 33,3 г, спирт этиловый - до 100
мл;
масло мятное - 3,1 г, камфора - 6,4 г, настойка валерианы - до 100
мл;
масло мятное - 3,1 г, камфора - 6,4 г, спирт этиловый - 33,5 г, настойка валерианы - до 100 мл;
ментол - 0,06 г, тимол - 0,06 г, фенилсалицилат - 0,75 г, глицерин - 2,5 г, спирт этиловый – 25,0 г.
Капли реализуют в контейнерах бесцветного или оранжевого стекла соответствующей емкости, укупоривают по общим правилам. Оформление готовой лекарственной формы проводят с учетом применения гетерогенности системы и физико-химических свойств входящих ингредиентов основными этикетками: «Капли», «Капли в нос», «Наружное» и предупредительными этикетками с учетом свойств фармацевтических субстанций.
Малые объемы и значительная концентрация капель предъявляет особые требования к их изготовлению. Очень важно, чтобы после фильтрования или процеживания концентрация растворов и их количество не уменьшилось больше, чем это допускается нормами отклонений,
утвержденными Государственной фармакопеей Республики Беларусь.
Оценку качества капель проводится по следующим показателям:
безопасный уровень микробной контаминации для капель (не более 1000 бактерий и 100 дрожжевых и плесневых грибов в 1 мл капель наружного применения, не более 100 микроорганизмов в 1 мл (г) для приема внутрь);
стерильность глазных капель;
совместимость фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, входящих в состав капель;
точность концентрации фармацевтических субстанций и объема (массы);
стабильность химическая и физическая;
отсутствие механических включений.
Кроме того, качество изготовленных капель оценивают так же, как и других лекарственных форм: проверяют документацию (рецепт, паспорт письменного контроля, копию рецепта), оформление, упаковку, цвет, запах.
Технология водных извлечений из лекарственного растительного сырья.
Водные извлечения из лекарственных растений являются однса из самых старых лекарственных форм. В Венском диспенсаторщ
147
имелась особая статья, посвященная водным извлечениям, которые были тогда известны под названием «addition».
Термин «decoctum» встречается впервые в Нюрнбергской фармакопее (1665 г.), а термин «infusum» - в Эдинбургской (1758 г.). Согласно указаниям этих руководств, инфузы готовили настаиванием при комнатной температуре в течение 4 ч, а отвары получали упариванием водных извлечений, полученных горячим путем. Нормирование количественного соотношения сырья к извлечениям впервые встречается в фармакопеях конца XIX в., в которых указывается, что из одной части сырья должно получиться 10 частей извлечения. В Российской фармакопее 1798 г. описаны один настой и три отвара, а в Военной фармакопее 1818 г. уже 32 настоя и 30 отваров. С 1785 г. известен настой наперстянки, подробно описанный доктором В. Витерингом из Бирмингема.
В некоторых старинных фармакопеях упоминаются также концентрированные настои и отвары. Однако эти концентрированные извлечения в дальнейшем были исключены из официальных руководств. До последнего десятилетия XIX в. авторы работ в области исследования процесса экстракции лекарственного сырья исходили из стремления сохранить в полученных средствах составные вещества лекарственного сырья в неизменном виде и, по возможности, все полностью. Отсюда, например, в фармакопеях и пособиях возникло понятие «балластные вещества» - то есть вещества, ненужные с точки зрения терапевтического применения данного материала.
Водные извлечения - это жидкие лекарственные формы (ЖЛФ), представляющие собой водные извлечения из лекарственного растительного сырья (ЛРС), а так же водные растворы сухих или жидких экстрактов-концентратов. По дисперсологической классификации водные извлечения из ЛРС - это свободнодисперсные системы с жидкой дисперсионной средой. По своей физико-химической природе водные вытяжки являются сочетаниями истинных, коллоидных растворов и растворов ВМС, извлеченных из растительного сырья, а также эмульсий и суспензий. Следовательно, водные вытяжки представляют собой полидисперсные системы, что должно быть учтено при добавлении к ним фармацевтических субстанций.
К лекарственным средствам на основе ЛРС относятся настои, от-
вары, чаи.
Растительные чаи состоят из одного или более измельченного (реже цельного) ЛРС и предназначены для изготовления жидких лекарственных средств орального применения после изготовления водных извлечений. ЛРС, входящее в состав чая, должно соответствовать требованиям общей и частной статьи. Растительные чаи должны выдерживать требования статей «Лекарственное растительное сырье цельное или измельченное фасованное» и «Сборы».
148
Сборы представляют собой смеси нескольких видов измельченного (реже цельного) фасованного ЛРС, иногда с добавлением солей, эфирных масел, с определенным действием, предназначенные для применения в лечебных целях после изготовления водных извлечений.
Сборы - старейшая и наиболее простая форма использования лекарственных растений, допускающая в домашних условиях изготовление из них различных «чаев» (настоев и отваров), полосканий, припарок, ванн. Раньше номенклатура применяемых сборов была обширной. Однако вследствие бурного роста фармацевтической промышленности область применения сборов с некоторого времени стала заметно сужаться.
В производстве сборов также произошли изменения. Сборы издавна были лекарственной формой аптечного изготовления. Теперь же они в основной массе вырабатываются на фармацевтических предприятиях. Производство сборов на крупных фармацевтических предприятиях в значительной степени облегчило работу аптек, так как при всей простоте изготовления сборов измельчение лекарственных растений является трудоемкой операцией. Кроме того, на заводском производстве имеются все возможности для дальнейшего совершенствования этой лекарственной формы в отношении как качества резки и однородности смешения, так и устранения основного недостатка сборов - неточности дозирования при их применении.
Сборы - недозированнаялекарственная форма. Ответственность за дозирование сбора (отмеривание ложкой) возлагается на самого пациента. Поэтому в состав сборов никогда не вводят лекарственные растения, отнесенные к спискам «А» и «Б». Части лекарственных растений вводят в сборы: в целом виде мелкие цветки и цветочные корзинки (например, ромашки, бузины, тысячелистника), а также некоторые семена и ягоды; в изрезанном или раздробленном виде - все корни и корневища, кора, травы, крупные листья и некоторые цветы (липовый цвет); в истолченном или крупноизмельченном виде - плоды, семена, а также некоторые мелкие и хрупкие листья (например, толокнянка). Степень измельчения растительного материала зависит от вида сбора, для которого он предназначен.
Части растений, входящие в состав чаев или сборов, которые служат для приготовления настоев или отваров для внутреннего употребления или для полоскания горла, должны быть измельчены в соответствии с особенностями растительного сырья, а входящие в состав сборов для ванн и мягчительных сборов для припарок - должны иметь кусочки размером не более 2 мм. Необходимая степень измельчения достигается с помощью ситовых механизмов. При всех степенях измельчения пыль отсеивают сквозь сито с размером отверстий 0,2 мм. Измельчение растительных материалов производят ручным способом: в небольших мельницах или в металлических ступках.
149
Основная трудность в изготовлении сборов - равномерное смешение составных частей, поскольку кусочки их имеют разную величину, форму, вес и поэтому явно выраженную склонность к расслаиванию. Для однородного перемешивания компоненты сборов смешивают на большом листе глянцевой бумаги с помощью шпателя.
Для однородного смешивания сборов с эфирными маслами или фармацевтическими субстнями необходимо введение их в виде растворов в воде или спирте этиловом с последующей сушкой. После удаления растворителя введенные субстанции виде мелких кристаллов довольно прочно удерживаются в складках листьев и цветов, между волосками, которыми часто покрыта поверхность листьев, цветов и стеблей, в трещинах кусочков корней, чем предупреждается расслоение сбора.
В тех случаях, когда измельченные части растения не могут механически удержать на своей поверхности кристаллики солей вследствие отсутствия опушения на листьях или кожистости (листья сенны и др.), применяют способ пропитывания измельченных частей водным раствором соли с последующим высушиванием влажной массы в сушилке.
Сборы реализуют в картонных коробках, выложенных внутри пергаментной бумагой или в двойных бумажных пакетах 50; 100; 150 и 200 г. На этикетке указывают состав сбора и способ употребления.
Оценку качества сборов проводят по требованиям фармакопеи. Хранят сборы в сухом месте.
Технология водных извлечений из растительного сырья, содержащего алкалоиды, сердечные гликозиды, эфирные масла.
Использование водных извлечений при различных заболеваниях началось в глубокой древности. Еще Клавдий Гален (около 1800 лет назад), отвергший мнение Гиппократа о существовании в природе лекарственных средств в готовом виде, утверждал, что в растениях наряду с действующими веществами есть и балластные, которые могут оказывать вредное влияние на организм. Уже в те времена стремились путем простейшей обработки растительного материала получить более удобную для применения форму. Особенно настойчиво защищал идею замены растительного материала извлечениями из них Парацельс, презрительно именовавший цельную траву «супной приправой».
В современной медицинской практике настои и отвары находят довольно широкое применение. Они используются как сами по себе, так и в составе сложных лекарственных форм в сочетании с разнообразными фармацевтическими субстанциями. Их назначают внутрь в виде микстур и наружно - в качестве примочек, полосканий, ванн. Особенностями данных лекарственных форм является то, что
150