- •Глава 1
- •Технология лекарственных форм как наука. Значение лекарственного лечения
- •1.3. Аптечное и промышленное производство
- •Глава 2
- •Изготовление лекарственных препаратов в древности (IV в. До н. Э. — середина 1 в. Н. Э.)
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Влияние алхимии и ятрохимии
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Влияние переворота в химии и достижений
- •Изготовление лекарственных препаратов в России
- •Развитие технологии лекарственных форм
- •Глава 3
- •Фармацевтические факторы, влияющие
- •Измельчение
- •Вспомогательные вещества
- •Нормирование состава прописи
- •Нормирование качества лекарственных
- •Нормирование условий изготовления,
- •Условия изготовления
- •Глава 5
- •[С6н702 (он) з-*(осНзЬ] п,
- •Глава 7
- •Глава 8
- •Измельчение (pulveratio)
- •Смешивание (mixtio)
- •Частная технология порошков
- •37 № 10 Приготовил Проверил Отпустил
- •39 № 10 Приготовил Проверил Отпустил
- •1) Кислота аскорбиновая 0,1 2) папаверина гидрохлорид глюкоза 0,25 дибазол поровну
- •3) Цинка оксид 4) димедрол 0,03
- •Глава 10
- •Rp.: Solutionis Hydrargyri dichloridi 1:5000 500 ml d. S. Для дезинфекции (при лишае)
- •Глава 11
- •13.2.2. Нелетучие растворители
- •Глава 14
- •Глава 15
- •Технологические стадии изготовления суспензий
- •Глава 18
- •Глава 19
- •Глава 20
- •3. 1. Частные случаи изготовления пилюль
- •Глава 21
- •1.2. Паровая стерилизация
- •Глава 22
- •1.06 (0,53-0,2-10) Гипертонические растворы
- •Условия изготовления и технология
- •Упаковка
- •Несмешиваемость ингредиентов
- •Коагуляция коллоидных систем
- •Отсыревание и расплавление сложных порошков
- •Адсорбция лекарственных веществ
- •Образование осадков
- •Окислительно-восстановительные реакции
- •Глава 26
- •20 Капель на полстакана кипяченой воды для обмывания раны
- •Суммарные (галеновые) препараты
- •Жидкие лекарственные формы
- •Мягкие лекарственные формы
- •Глава 4. Государственное нормирование производства лекарственных препаратов. — т. С. Кондратьева .... 44 Глава 5. Лекарственные средства и вспомогательные вещества. — т. С. Кондратьева 70
- •Глава 6. Классификация лекарственных форм. — т. С. Кондратьева ... 110
- •Глава 7. Дозирование в технологии лекарственных форм. —
- •Глава 9. Жидкие лекарственные формы, их характеристика.
- •Глава 15. Растворы высокомолекулярных соединений
- •8 Пилюль (гранул)
- •I Цифры обозначают размеры стерилизационной камеры.
- •I гики — Государственный институт керамических изделий.
- •I Введение и 22.1—22,3 написаны т. С. Кондратьевой, 22.4—
Нормирование условий изготовления,
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРОИЗВОДСТВА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
В нашей стране лекарственные препараты изготовляют в аптеках, на фармацевтических заводах и фармацевтических фабриках ПО «Фармация», условия работы которых и изготовление ими лекарственных препаратов регламентируются специальными приказами.
Положение об аптеке, ее организации, структуре, деятельности утверждено приказом Минздрава СССР №689 от 18.08.72 г. Отмечено, что основной задачей аптеки является обеспечение населения и лечебнопрофилактических учреждений лекарственными препаратами и другими лечебными средствами. Главными производственными функциями аптеки являются изготовление и контроль лекарственных препаратов. Необходимый перечень оборудования и оснащения аптек
регламентированы приказом Минздрава СССР № 949 от 31.12.71г. Обязанности провизора-технолога отражены в приказе Минздрава СССР № 1255 от 20.12.76 г. (см. раздел I данной главы).
Государственное нормирование производства лекарственных препаратов предусматривает нормирование условий изготовления и технологических процессов (схема 4.1).
СХЕМА
4.1. Нормирование условий и технологического
процесса изготовления лекарственных
препаратов
Условия изготовления
Они включают соблюдение комплекса санитарно- гигиенических мероприятий (обеспечение микроклимата, освещенности, предотвращение микробной контаминации воздушной среды, оборудования и т.д.), что подробно рассматривается в курсе гигиены.
Нормирование условий изготовления лекарственных препаратов включает требования по соблюдению санитарного режима и условий асептики, выполнение правил работы с ядовитыми и наркотическими веществами, а также условий техники безопасности.
Ниже представлены приказы Минздрава СССР, нормирующие условия изготовления лекарственных препаратов.
Санитарный режим |
Работа с ядовитыми и наркотическими веществами |
Техника безопасности |
№ 573 от 30.09.62 г. № 1029 от 12.11.74 г. № 1026 от 19.10.82 г. № 581 от 30.04.85 г. № 796 от 01.11.88 г. |
№ 523 от 03.07.68 г. № 175 от 25.02.82 г. № 1311 от 30.12.82 г. |
№ 520 от 15,05.81 г |
В последние годы проблема микробной контаминации нестерильных лекарственных препаратов стала предметом обсуждения международных симпозиумов, совещаний Всемирной федерации фармацевтов и других комиссий, поскольку многочисленные фармацевтические продукты служат субстратом для размножения микроорганизмов.
Обсемененные лекарственные препараты представляют большую опасность для больного, так как разрушение лекарственных веществ под влиянием микроорганизмов приводит к снижению лечебного эффекта. Микроорганизмы могут ухудшить состояние больного за счет вторичного инфицирования, пирогенного действия и др. Контаминированные лекарственные препараты могут служить источником переноса инфекции в лечебных учреждениях.
Микроорганизмы небезразличны и для лекарственных препаратов, которые чаще всего загрязняются сапрофитами, широко распространенными в окружающей среде (почва, вода, воздух, растения и т.д.). В отличие от патогенных микроорганизмов многие сапрофиты обладают большим набором ферментов и способны разлагать самые разнообразные вещества: белки, липиды и др. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают гликозиды и алкалоиды, кислоту аскорбиновую, амидопирин, антипирин, глюкозу, различные витамины и пр. Известно, что 1 % раствор амидопирина в течение 1 сут разрушается микроорганизмами на 50 %. Помимо разложения индивидуальных лекарственных веществ под влиянием микроорганизмов, наблюдаются изменения лекарственных форм и галеновых препаратов. Весьма выражена и интенсивно происходит микробная порча мазевых основ, их компонентов и мазей. Изменяются и твердые лекарственные формы под влиянием микроорганизмов. Интенсивность разрушения лекарственных форм и веществ зависит от их концентрации, влажности, температуры окружающего воздуха, а также природы и степени первоначальной контаминации. Немаловажное значение имеет и срок хранения лекарственных препаратов, что особенно следует учитывать для готовых лекарственных средств.
Ввиду опасности микробной контаминации во многих странах (в том числе и в нашей) разработаны временные предельно допустимые нормы непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах, которые включены в ГФ XI.
В мазях допускается не более 100 микробных клеток и грибов в 1 г, из них не более 10 нитчатых грибов. В жидких лекарственных препаратах может быть не более 1000 микробных клеток в 1 мл; в воде дистиллированной — не более 100 в 1 мл. Во всех лекарственных препаратах должны отсутствовать Esherichia coli, Staphylococcus aureus и Pseudomonas pyocyaneus.
Микробная контаминация зависит от микробной обсемененности лекарственных и вспомогательных веществ, вспомогательных материалов, в том числе упаковочных и укупорочных. Не исключена возможность инфицирования лекарственных препаратов в процессе изготовления: от работающего персонала, оборудования и др. (схема 4.2).
СХЕМА
4.2. Источники микробной контаминации
лекарственных препаратов
Аптека, являясь учреждением здравоохранения, должка соответствовать высокому санитарному уровню. Мероприятия, направленные на снижение микробной контаминации воздуха аптечных помещений, оборудования, рук персонала, имеют большое значение для снижения, а в ряде случаев полного устранения микробной контаминации лекарственных препаратов. Аптечные работники должны строго выполнять правила личной и производственной гигиены. В данном
случае следует руководствоваться приказами Минздрава СССР №. 573 от 30.09.62 г. («Об утверждении временных нормативов предельно допустимого содержания непатогенных микроорганизмов в лекарственных формах аптек») и № 1029 от 02.11.74 г. <<0 необходимости стерильности глазных капель».
С 1982 г. действует приказ Минздава СССР № 1026 от 19.10.82 г. о высоких требованиях, предъяв- ляемых к лекарственным препаратам для новорожденных и детей до 1 года. На основании этих приказов все лекарственные формы, предназначенные для детей до 1 года и новорожденных, независимо от их применения должны готовиться в условиях асептики, а растворы для внутреннего и наружного применения, глазные капли, масла для обработки кожных покровов, как и инъекционные лекарственные формы, должны быть стерильными. Строгие требования к санитарному режиму и условиям асептики регламентированы приказом Минздрава СССР ■№ 581 от 30.04.85 г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптек». Требования распространяются на все аптеки, ответственность за их выполнение возлагается на заведующих аптеками. В приказе отражены требования к помещению, оборудованию и их обработке, к личной гигиене сотрудников аптек. Особое внимание обращено на условия дистилляции, транспортировки и хранения воды дистиллированной и воды для инъекций. Перечислены требования, применяемые при изготовлении лекарственных препаратов в условиях асептики, и санитарные требования, соблюдение которых необходимо при изготовлении нестерильных лекарственных форм.
В 1988 г. вышел приказ Минздрава СССР № 796 от 01.11.88 г. «О совершенствовании контроля качества лекарственных средств», на основании которого введены в действие временные фармакопейные статьи: «Испытание на стерильность» (ВФС 42-1844—88), «Подготовка лекарственных средств для испытания на микробиологическую чистоту» (ВФС 42-1845-88) и «Испытание на микробиологическую чистоту» (ВФС 42-1846-88).
Контроль соблюдения санитарного режима в аптеках в соответствии с приказом Минздрава СССР № 573 возложен на санитарно-эпидемиологические станции (СЭС), он осуществляется выборочно, по
необходимости, но не реже одного раза в квартал. Объектами контроля служат: воздух производственных помещений; смывы с оборудования и рук персонала, занятого изготовлением лекарственных препаратов; исходные и вспомогательные материалы; полуфабрикаты и готовая продукция.
В связи со значительным расширением сети аптек и увеличением объема изготовляемых препаратов в ряде областей в дополнение к службе СЭС организованы бактериологические отделения при контрольноаналитических лабораториях.
Следующее положение по соблюдению гигиенических правил в аптеке — это нормирование работы с ядовитыми и наркотическими веществами, т. е. необходимость соблюдения требований приказов Минздрава СССР № 175. № 523 и № 1311 о порядке хранения, учета, выписывания, отпуска и изготовления лекарственных препаратов с ядовитыми, наркотическими и сильнодействующими лекарственными средствами в аптеках. Ядовитые и наркотические вещества, входящие в состав лекарственного препарата, отвешивает провизор-технолог у места их хранения (шкаф А) в присутствии ассистента. На обратной стороне рецепта провизор-технолог расписывается о выдаче, а ассистент о получении требуемого количества ядовитого средства с указанием его наименования и количества. Изготовленные лекарственные препараты, содержащие ядовитые средства, опечатывает или укупоривает «под обкатку» лицо, проверившее лекарственный препарат. Лекарственные препараты хранят в отдельном запирающемся шкафу. Приказом Минздрава СССР № 520 от 15.05.81 г. («Временная инструкция о порядке хранения и обращения в аптечных учреждениях с лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения, обладающими огнеопасными и взрывоопасными свойствами») нормируются требования по соблюдению правил техники безопасности.
Технологический процесс
Нормирование технологического процесса изготовления лекарственных препаратов включает требования.по соблюдению технологии с постадийным контролем, выполнение правил упаковки и оформления,
контроль качества готового продукта, выполнение условий техники безопасности.
Соблюдение правил технологии с постадийным контролем осуществляется на всех стадиях технологического процесса.
Технологический процесс изготовления лекарственных препаратов включает несколько стадий. Первой стадией для всех лекарственных форм являются подготовительные работы, заключающиеся в подготовке помещения, вспомогательных материалов, оборудования, упаковочных средств, лекарственных и вспомогательных веществ. Все подготовительные работы проводят в соответствии с действующими инструкциями, утвержденными приказами Минздрава СССР. После подготовительных работ последовательно осуществляются стадии технологического процесса в соответствии с особенностью лекарственной формы, с контролем на каждой стадии. Технологический процесс заканчивается упаковкой и оформлением лекарственного препарата и контролем его качества.
Ниже представлены приказы, нормирующие стадии технологического процесса.
Технология с постадийным контролем |
Упаковка и оформление |
Контроль качества готового • продукта |
Техника безопасности |
ГФ XI, ФС, ВФС |
№ 583 от |
№ 382 от |
№ 520 от |
|
10,07.72 г. |
02.09.61 г. |
15.05.81 г. |
№ 573 от |
|
№ 573 от |
|
30.11.62 г. |
|
30.11.62 г. |
|
№ 412 от |
|
№ 582 от |
|
23.05.72 г. |
|
30.04.85 г. |
|
№ 114 от |
|
|
|
30.01.81 г. |
|
|
|
№ 582 от |
|
|
|
30.04.85 г. |
|
|
|
Инструкции ГАГТУ |
|
|
|
и др. |
|
|
|
Основные правила по изготовлению многих лекарственных форм нормируются в Государственной Фармакопее общими и частными статьями (см. выше).
При этом руководствуются также приказами и инструкциями. Например, инструкцией по изготовлению лекарственных препаратов в аптеках (приказы Мин- 64
!
'J
здрава СССР №382 от 02.09.61 г. и № 582 от
г.) о приготовлении жидких лекарственных препаратов — микстур (приказ Минздрава СССР № 412 _пт 30.01.72 г.), об изготовлении инъекционных растворов в аптеках (приказы .No 573. пт 30.11.62 г. и № 582 от 30.04.85 г. и ряд других инструкций ГАПУ СССР).
Нормируются и общие для всех лекарственных форм завершающие стадии технологического процесса — упаковка и оформление готового продукта. Все лекарственные 'препараты упаковывают в зависимости от их агрегатного состояния и назначения в упаковочные материалы, разрешенные для медицинского использования. Твердые лекарственные препараты — в пакеты, коробки и банки; жидкие — во флаконы; мази — в банки, иногда в тубы. Упаковку, которая должна предохранять лекарственные препараты от воздействия внешних факторов, подбирают в соответствии со способом их применения и с учетом свойств входящих ингредиентов. Препараты со светочувствительными лекарственными веществами упаковывают во флаконы или банки оранжевого стекла.
В соответствии с «Едиными правилами оформления лекарств, приготовляемых в аптеках» (приказ Минздрава СССР № 583 ^ от 19.07.72 г.) все лекарственные препараты оформляют этикетками определенного образца в зависимости от способа применения: «Внутреннее», «Наружное», «Для инъекций», «Для глазных лекарственных форм». Этикетки имеют разные сигнальные цвета: зеленый — для лекарственных препаратов, назначаемых внутрь; оранжевый — для наружного применения; розовый — для глазных лекарственных форм; синий — для инъекционных. На всех этикетках имеются следующие обозначения: эмблема медицины, название аптечного управления, номер аптеки, номер рецепта, фамилия и инициалы больного, способ применения, дата изготовления лекарственного препарата, подпись лица, приготовившего лекарственный препарат и стоимость, а также предупредительная запись «Беречь от детей». На этикетках лекарственных препаратов, предназначенных для инъекций, указывается состав.
Для лекарственных препаратов, приготовляемых индивидуально, в зависимости от лекарственной формы и назначения имеются этикетки: «Порошки», «Мик
стура», «Капли», «Мазь», «Глазные капли» и «Глазная мазь». На всех этикетках отпечатаны предупредительные надписи, соответствующие данной лекарственной форме. Для микстур — «Хранить в прохладном и защищенном от света месте» и «Перед употреблением взбалтывать». Для капель, назначаемых внутрь, — «Хранить в защищенном от света месте». Для мазей, глазных капель и глазных мазей — «Хранить в прохладном и защищенном от света месте». Если для лекарственной формы этикетки отсутствуют (например, для пилюль, суппозиториев, линиментов, жидких лекарственных форм для наружного применения и др.), то лекарственные препараты оформляют этикетками «Внутреннее» (для пилюль) и «Наружное» (для линиментов, суппозиториев) с необходимыми предупредительными надписями, что обусловлено особенностями лекарственной формы или включенными в нее лекарственными веществами. Для этого имеются следующие предупредительные надписи: «Хранить в защищенном от света месте», «Хранить в прохладном месте» и «Перед употреблением взбалтывать». Чтобы обратить особое внимание на назначение лекарственного препарата, применяют предупредительные надписи: «Детское», «Сердечное» и др.
Лекарственные препараты, содержащие ядовитые, наркотические и приравненные к ним вещества, а также этанол, опечатываются, снабжаются предупредительной надписью: «Обращаться осторожно». Вместо рецепта, который остается в аптеке для учета, выписывается сигнатура (приказ № 175), на лицевой стороне которой имеется повторение основной этикетки, на внутренней — копия рецепта на латинском языке. Текст этикетки, включая способ применения лекарственного препарата, печатается на русском или местном языке.
Этикетки для оформления лекарственных препаратов, приготовляемых в порядке внутриаптечной заготовки и фасовки, в общем такие же, как и для оформления индивидуально приготовленных препаратов. Отличаются они отсутствием номера рецепта, фамилии больного, указаний о способах приема лекарственного препарата и наличием серии и даты фасовки и заготовки. На этикетках напечатаны также необходимые предупредительные надписи. Названия лекарственных препаратов, часто встречающихся в аптечных заготов-
ках и фасовках, рекомендуется впечатывать в этикетки типографским способом; для заготовок и фасовок ограниченного применения рекомендуется пользоваться штампами с названиями лекарственных препаратов. Серия заготовки и фасовки обозначается цифрой, соответствующей порядковому номеру по журналу фасовочных работ.
Нормируется в производстве лекарственных препаратов контроль качества готового продукта, что основано на требованиях, предъявляемых Государственной фармакопеей к лекарственным формам.
Учитывая, что в Государственной фармакопее представлено мало простых адекватных методик по оценке качества отдельных лекарственных форм, изготовляемых в аптеках, особое значение имеют предупредительные мероприятия, одним из которых является поста- дийный контроль технологического процесса. Кроме постадийного контроля, обязательным является контроль готового лекарственного препарата, который проводится в соответствии с требованиями нормативной документации: действующей фармакопеей и приказами Минздрава СССР № 382 от 02.09.61 г., № 573 от 30.11.62 г., № 582 от 30.04.85 г. Так, в инструкции к приказу № 382 приведены допустимые отклонения в концентрации и объеме растворов, массе порошков и мазей. Инструкция по контролю качества лекарственных препаратов (приказ Минздрава СССР № 582 от
г.) предусматривает мероприятия, способствующие повышению качества лекарственных препаратов: проверка контрольного талона (паспорта), опросный, органолептический, физический, химический виды контроля, предупредительные мероприятия. В приказе также определены сроки хранения лекарственных препаратов, изготовленных в аптеке.
Общим при оценке качества всех лекарственных препаратов является следующее:
анализ документации: наличие рецепта (при необходимости сигнатуры), паспорта и соответствие в них записей. Это свидетельствует о правильности проверки совместимости ингредиентов и доз ядовитых, наркотических и сильнодействующих лекарственных веществ и расчета компонентов прописи рецепта;
упаковка: должна соответствовать массе (объему) и виду лекарственной формы, а также свойствам
з*
входящих ингредиентов; следует обращать внимание на укупорку;
оформление: проверяется наличие этикеток «Порошки», «Микстура», «Капли», «Мазь», «Глазные капли», «Глазная мазь», «Внутреннее» (для пилюль), «Наружное» (для суппозиториев и жидких лекарственных препаратов, назначаемых наружно) с предупредительными надписями (в соответствии с приказом Минздрава СССР № 583 от 19.03.72 г.);
цвет, вкус, запах проверяются органолептически (вкус — в детских лекарственных формах и выборочно для взрослых) в соответствии со свойствами ингредиентов;
отсутствие механических включений: волосков ваты, крошек от пробки и т. д,;
отклонение в массе или объеме лекарственного препарата в соответствии с требованиями Г Ф СССР и приказом Минздрава СССР № 382.
Далее проводится оценка качества лекарственного препарата в зависимости от специфики лекарственной формы, что обусловлено требованиями нормативнотехнической документации.
В нашей стране организована система контроля качества лекарственных препаратов, предусматривающая как наблюдение за изготовлением лекарственных препаратов на всех стадиях технологии, так и контроль готовой продукции. В аптеках контроль качества лекарственных препаратов осуществляется провизора- ми-технологами и химиками-аналитиками. Анализ лекарственных препаратов производится также в контрольно-аналитических лабораториях ПО «Фармация» республиканских министерств здравоохранения.
Более подробно материал об организации контроля качества лекарственных препаратов в СССР рассматривается в курсах организации и экономики фармации и фармацевтической химии.
В государственном нормировании лекарственных форм уделено внимание соблюдению требований техники безопасности. При изготовлении всех лекарственных форм следует руководствоваться «Правилами по устройству, эксплуатации, технике безопасности и производственной санитарии при работе в аптеках», утвержденными Минздравом .СССР 22.11.76. Учитывая аппаратуру, применяемую в технологическом процессе, руководствуются и другими инструкциями по технике безопасности. Например, при изготовлении инъекционных растворов необходимо знать «Правила по эксплуатации и технике безопасности при работе на автоклавах», утвержденные Минздравом СССР 30.03.71 г., и «Инструкцию по приготовлению растворов для инъекций в аптеках», утвержденную ГАПУ Минздрава СССР 23.12.78 г.
Таким образом, в нашей стране строго нормируется производство лекарственных препаратов Государственной фармакопеей, приказами и инструкциями Минздрава СССР и другой нормативно-технической документацией. Вся документация постоянно обновляется в соответствии с достижениями науки и практики фармации.
Контрольные вопросы
Что представляет собой государственное нормирование производства лекарственных препаратов?
Какие имеются направления нормирования? Какова их обоснованность?
Кто и на каком основании имеет право готовить лекарственные препараты?
Как нормируется состав лекарственного препарата? Что представляют собой стандартные и нестандартные прописи?
Что такое рецепт? Какова его структура?
Можно ли готовить лекарственный препарат по рецепту, если в рецепте завышена разовая доза ядовитых веществ? Как должен поступить провизор-технолог?
Что представляет собой Государственная фармакопея, фармакопейная и временная фармакопейная статьи?
Каковы особенности ГФ XI. Какие изменения имеются в ГФ XI по сравнению с ГФ X?
Как нормируются условия производства лекарственных препаратов?
Каковы временные нормы непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах? Какие микроорганизмы должны отсутствовать и почему?
Объектами выборочного бактериологического контроля служили: воздух производственных помещений, лекарственные и вспомогательные материалы. Правильно ли это?
Какими приказами нормируется технологический процесс изготовления лекарственных препаратов?
Каковы основные правила оформления лекарственных препаратов? Перечислите основные этикетки и дополнительные надписи.
Какими приказами нормируется качество лекарственных препаратов?