61. Гепато-церебральная дистрофия (болезнь Вильсона-Коновалова). Этиология, патологическая анатомия, клиника, диагностика.

Болезнь Вильсона-Коновалова (син. гепатолентикулярная дегенерация, ГЛД, гепатоцеребральная дистрофия) – это тяжелое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание нервной системы и внутренних органов, характеризующееся генетически обусловленным нарушением метаболизма меди и ее избыточным отложением в органах и тканях (в первую очередь в печени и мозге).

Этиология

Ген локализован на 13 q 143, кодирует синтез медь транспортирующей АТФазы Р-типа (АТР 7В), которая экспрессируется в клетках печени, мозга, почек, лимфатических узлах. Большинство больных имеют различные мутации на каждой из двух мутантных хромосом, т.е. являются компаунд-комозиготами.

Этнические варианты:

1) западный (ювенильный, начало с поражения печени)

2) славянский (поздний, начало с неврологической симптоматики)

Патогенез

Нарушение гомеостаза меди связано с дефектностью мутантной медь-транспортирующей АТФазы, метаболический дефект приводит к избыточному (токсическому) накоплению Cu 2+ в печени, мозге, почках, лимфатических узлах, десцеметовой оболочке глаза (=задняя пограничная мембрана, между стромой и эндотелием роговицы, соответственно между 4 и 5 слоями роговицы)

Функции медь транспортирующей АТФазы:

1) участвует в синтезе белка ЦЕРУЛОПЛАЗМИНА (встраивает 6 атомов меди в молекулу безмедного комплекса апо-церулоплазмина, синтезируемого в аппарате Гольджи гепатоцитов)

2) обеспечивает экскрецию меди в желчь

Нормальный обмен меди в организме:

основные пути утилизации меди в организме:

1) синтез медьсодержащего белка церулоплазмина (безмедный апоцерулоплазмин + ионы меди)

2) депо меди в печени

3) медь в комплексе с альбуминами и аминокислотами (прямая фракция) поступает в кровоток → далее в ткани → далее синтез медьсодержащих белков (МАО, цитохромоксидаза, тирозиназа)

Патологическая анатомия

1) в печени: «медный цирроз», некроз гепатоцитов, основной характер морфологических нарушений – ангиоцитотоксический

2) в головном мозге: хроническое прогрессирующее перерождение подкорковых образований (status spongiosus), сморщивание ткани мозга, подобные изменения меньше в коре, зрительном бугре, мозжечке, стволе мозга

Клиника

Периоды:

1) преневрологический: преклиническая стадия переходит в висцеральную стадию

2) неврологический: характеризуется прогрессирующими экстрапирамидными и интеллектуально-эмоциональными нарушениями

Классификация неврологических форм ГЛД (Н.В. Коновалов, 1960 г.) с указанием возраста манифестации заболевания

1) ригидно-аритмогиперкинетическая (=ранняя, с быстрым течением, начинается в детсвом возрасте) – 6-7лет

2) дрожательно-ригидная (в юношеском возрасте, с медленным течением) – 15-20 лет

3) дрожательная ( с медленным течением) - начинается в 20-30 лет

4) экстрапирамидно-корковая (редкая форма, длится 6-8 лет, заканчивается летально)

Клиника церебрального симптомокомплекса:

1) дезорганизация моторики: акинез, мышечная ригидность, осцилляторное дрожание, гиперкинезы

2) аффективные расстройства: эйфоричность, эмоциональная лабильность (появляются на ранних стадиях)

3) поведенческие нарушения: истериоформные, инфантилизм, импульсивность, в последующем интеллектуальная деградация

Патогномоничный симптом – кольцо Кайзера – Флейшера (темные кольца из меди по краю радужки)

Диагностика ГЛД (подробнее пороговые значения есть в лк «ЭПС и ее заболевания»)

1) снижение медьсодержащего белка ЦЕРУЛОПЛАЗМИНА в сыворотке крови – гипоцерулоплазминемия

2) гипокупремия (снижение общей меди в сыворотке крови)

3) повышение содержания свободной (нецерулоплазминовой) меди в сыворотке

4) повышение количества меди в ткани печени

5) гиперкуприрурия

6) снижение количества меди в желчи и кале

7) УЗИ печени, радиоизотопная сцинтиграфия печени : гепатоспленомегалия

8) наличие колец (мб только ФРАГМЕНТЫ) Кайзера-Флейшера

9) КТ – умеренная диффузная атрофия головного мозга

10) МРТ – повышение интенсивности сигнала в Т2 режиме в проекции базальных ганглий

11) молекулярно-генетическое исследование: прямая и непрямая ДНК-диагностика (мутация в гене медь-транспортной АТФазы)

Лечение ГЛД

1) медегонная терапия: D-пенициламин, купренил (до 1,5-2 г в сутки) + повторные курсы витамина В6 (для устранения антипиридоксинового эффекта)

2) при програссировании побочных эффектов медьэлиминирующая терапия – курсы кортикостероидной терапии

3) медьконкурирующая терапия: цинктерал

4) диета: исключение продуктов с высоким содержанием меди (шоколад, орехи, сухофрукты, морепродукты, печень, пшеница)

5) симптоматическая терапия: при акинетико-ригидных нарушениях – препараты L-дофы, агонисты дофаминовых рецепторов (устранение эффекта «ложной трансмиссии»), при дрожании – акинетон, миорелаксанты, ботулинотерапия