67. Рассеянный склероз. Эпидемиология, социальная значимость.Этиология, патогенез, патологическая анатомия, клиника.

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ (далее – «РС») – хроническое прогрессирующее иммуноопосредованное заболевание НС, кот. характеризуется воспалением, демиелинизацией и аксональной дегенерацией с образованием множественных рассеянных очагов демиелинизации (бляшек) в белом веществе головного и спинного мозга.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ü Распространенное заболевание

ü Поражает лиц молодого возраста (наиб. часто возникает в возрасте 20–40 лет, однако описаны случаи начала заболевания в возрасте с 10 до 55 лет)

ü В 2 раза чаще встречается у женщин по сравнению с мужчинами.

ü Наиболее. В России заболевание встречается с частотой 20–70 случаев на 100 000 населения (в мире на 2013 год – 33 случая на 100 000 нас.).

ü Во всем мире - нарастание числа случаев РС, что связано как с улучшением диагностики и повышением возможностей патогенетической и симптоматической терапии, так и с истинным увеличением заболеваемости по неясным пока причинам.

ü Продолжительность жизни сокращается на 7–14 лет. В 50 % случаев причиной становятся инфекционные осложнения. За последние десять лет с введением болезнь-модифицирующей терапии продолжительность жизни возросла на 50 %.

ü Высокий процент инвалидизации: при отсутствии адекватного современного лечения в среднем через 10 лет до 50% пациентов имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет более 50% имеют трудности в самостоятельном передвижении, а при длительности РС более 20 лет – проблемы в самообслуживании.

ü Географическая широта проживания: достоверно чаще встречается при удалении от экватора.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Причина РС окончательно не установлена, доминир. теория полиэтиологичности.

Предрасполагающие факторы:

1. Наследственность (более 200 генетических факторов). Реализация наследственной предрасположенности происходит при участии внешних факторов (см. пункты 2-7)

2. Вирусные инфекции (особенно ретровирусы и вирус Эпштейн - Барр),

3. Травмы головного мозга,

4. Нехватка витамина D,

5. Раннее начало курения,

6. Изменения микробиома кишечника

7. Хронические стрессы.

и др.

Основа – аутоиммунный процесс при наследственной предрасположенности (сниженной супрессорной активности против аутоА/Т!!!

Внешние и внут. факторы → высвобождение ауто-А/Г мозга в периферическую кровь → продукция Т- и В-клетками системно и локально в ткани провоспалительные цитокины → аутосенсибилизация. [ИЗ-ЗА наследственно детерминированной недостаточности клеточных супрессорных механизмов: противовоспалительной, регуляторной систем] → активированные (вот этими вот цитокинами) лимфоциты (в меньшей степени – аутоА/Т) → проникают в ГМ и СМ из периферической крови → атакуют миелиновые оболочки и олигодендроциты (клетки глии, образующие миелин). → Разрушение миелина (демиелинизация) → обратимый (или постоянный) блок проведения импульсов в ЦНС, → колебания выраженности неврологических симптомов в зависимости от параметров внешней и внутренней среды.

Вторично активированные макрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитокины.

При обострении → диффузное ↑ проницаемости ГЭБ → массивное проникновение активированных лимфоцитов в мозг → образование вокруг сосудов зон лимфоцитарной инфильтрации и отека, в которых спустя некоторое время развивается демиелинизация.

Повреждение миелина → сначала обратимое ухудшению проведения нервных импульсов, а в дальнейшем → стойкий блок проведения с развитием необратимых неврологических нарушений.

На начальных стадиях неврологические проявления демиелинизации частично могут быть компенсированы за счет постоянно идущей ремиелинизации.

Часть полностью оголенных аксонов подвергается вторичной дегенерации с ретроградной гибелью нейронов, другая часть аксонов повреждается первично свободно-радикальными и эксайтотоксическими механизмами. В длительно существующих зонах демиелинизации происходит относительное увеличение содержания астроцитов благодаря исчезновению всех других клеток глии и нервных волокон с формированием склеротических бляшек.

(Извините, но это никак не сократить без потери смысла☺)

(*** ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТЬ – пат. процесс, ведущий к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA- и AMPA-рецепторы (L-глутамат и глутаматомиметики). При этом излишнее поступление ионов кальция в клетку активирует ряд ферментов, разрушающих цитозольные структуры и приводит к запуску апоптоза клетки).

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

МАКРО:

→ в ГМ признаки атрофии в виде расширения борозд и внутренней гидроцефалии в результате расширения желудочков.

→ СМ истончен за счет уменьшения объема белого вещества.

→ На разрезах мозга в его полушариях, стволе, спинном мозге, преимущественно в белом веществе и перивентрикулярных областях, определяются бляшки рассеянного склероза округлой или неправильной формы, диаметром 0,1– 2 см, серо-розового или белого цвета с четкими контурами.

https://docs.google.com/document/d/1UPigm7Yd3F_-gpjLdXbPHOdwBufFvIuRD6Bk9ntHi3o/edit?usp=sharing

МИКРО:

a) В пределах «старых» бляшек:

v Почти полное отсутствие олигодендроцитов, микроглиоцитов и нервных волокон при относительной сохранности астроцитов.

v Большое кол-во пустых пространств, заполненных межклеточной жидкостью и окруженных фиброзными волокнами астроцитарной глии.

b) «Молодые» очаги демиелинизации

v Отличаются от хронических расширением просвета сосудов с инфильтрацией окружающего белого вещества мозга лимфоидными элементами, наличием зон с разрушением миелина.

v Аксоны в начальных стадиях обычно сохранены.

Часто бляшки имеют многослойное строение с чередованием «молодых» и «старых» зон.

В большинстве случаев очаги демиелинизации выявляются на разных стадиях их формирования => развитие заболевания идет постоянно.

Наряду с демиелинизацией - относит. слабо выраженные признаки ремиелинизации.

КЛАССИФИКАЦИЯ. Типы РС:

A. Рецидивирующе-ремиттирующий (чередование обострений и ремиссий);

B. Вторично прогрессирующий (развивающийся после предшествующих обострений);

C. Ремиттирующе-прогрессирующий (сочетание ремиттирующего течения и постепенного прогрессирования);

D. Первично прогрессирующий (постепенное прогрессирование без отчетливых ремиссий с самого начала заболевания).

Фазы заболевания:

1. Обострение,

2. Ремиссия (полная и частичная),

3. Хроническое прогрессирование.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Наиб. часто страдают:

ü Белое вещество вокруг желудочков мозга,

ü Мозжечок,

ü Ствол мозга

ü Шейный отдел СМ

Несколько реже и в меньшей степени страдает серое вещество.

Пирамидные, мозжечковые нарушения, расстройства чувствительности, тазовых функций, зрения и психоинтеллектуальным изменения.

Характерные синдромы и симптомы:

· Триада Шарко (нистагм, интенционное дрожание и скандированная речь),

· Пентада Марбурга (спастический нижний парапарез, интенционное дрожание, нистагм, отсутствие брюшных рефлексов, побледнение височных половин дисков зрительных нервов)

· Секстада Д. А. Маркова (зрительные нарушения, вестибулярно-мозжечковые расстройства, преходящая диплопия, поражение пирамидной системы, изолированное снижение вибрационной чувствительности, коллоидно-белковая диссоциация в ликворе).

НО! У каждого пациента имеется индивидуальный набор симптомов.

Клиника (симптомы и их выраженность) может значительно меняться на протяжении месяца, недели и даже суток (из-за периодического возникновения обратимого блока проведения нервных импульсов по частично демиелинизированным волокнам белого вещества мозга в результате естественных, обусловленных биоритмами, суточных колебаний температуры тела и воздействия факторов внешней среды (атмосферное давление, влажность, температура и др.)).

Поэтому положителен (+) тест «горячей ванны»: во время приема горячей ванны - субъективное и объективное ухудшение состояния.

***[Интересный факт] РС называют «органическим хамелеоном» (температурные феномены, множественные клинические диссоциации (может быть так, а может вообще по-другому) заболевания)

Наиболее известные диссоциации (вариации симптомов/синдромов):

1) Битемпоральное побледнение дисков зрительных нервов при нормальной остроте зрения ИЛИ, наоборот, падение остроты зрения при нормальном глазном дне;

2) Отсутствие патологических симптомов при нижнем спастическом парапарезе ИЛИ, напротив, наличие отчетливых патологических симптомов без парезов в конечностях;

3) Диффузная мышечная гипотония (отсутствует «тонический угол» при сгибании конечности) при одновременном выявлении симптома «складного ножа»;

4) Изолированное выпадение вибрационной чувствительности при сохранении всех других ее видов;

5) Нарастание эйфории по мере утяжеления состояния;

6) Коллоидно-белковая диссоциация в ликворе;

7) Клиническая симптоматика не соответствует локализации морфологических изменений в мозге, выявляемых при МРТ.

Нередко встречается симптом «электрического разряда» Лермитта: при сгибании головы возникает ощущение электрического разряда по ходу позвоночника с иррадиацией в руки и ноги.

Манифестация заболевания:

Первые признаки РС обычно возникают после воздействия каких-либо экстремальных факторов (заболевания, инфекции, травмы, операции, перегревания, физические перегрузки, стрессы, роды и т. п.).

Наиб. часто РС дебютирует расстройствами (изолировано или хоть все сразу):

ü Чувствительными (преходящие парестезии конечностей),

ü Зрительными (неврит зрительного нерва),

ü Глазодвигательными (двоение),

ü Вестибулярными (приступы головокружения)

ü Двигательными (преходящие парезы)

*Обычно исчезают так же внезапно, как и появились, без всякого лечения.

В манифестной стадии выявляются синдромы (в порядке убыв. выраженности и частоты):

a) Пирамидный (парезы, спастичность, патологические рефлексы, гиперрефлексия, снижение брюшных рефлексов);

b) Мозжечковый (шаткость, интенционное дрожание, нистагм, скандированная речь, мышечная гипотония, неустойчивость в пробе Ромберга);

c) Чувствительных нарушений (парестезии, боли, снижение глубокой и, особенно, вибрационной чувствительности);

d) Тазовых расстройств (императивные позывы, задержки мочеиспускания и дефекации, импотенция);

e) Поражения черепных, включая зрительный, нервов (снижение зрения, скотомы, полная или частичная атрофия височных половин дисков зрительных нервов, снижение контрастной и цветовой чувствительности, вестибулярные и слуховые нарушения, диплопия);

f) Психоинтеллектуальных расстройств (эмоциональная лабильность, эйфория, депрессия, деменция).

НО! при РС нет НИ одного патогномоничного симптома!!!

При РС крайне редко:

v Эпилептические припадки,

v Хронический болевой синдром,

v Амавроз (абсолютная слепота без видимой органической патологии глаза),

v Очаговые симптомы поражения коры головного мозга,

v Амиостатический синдром.

v Выраженная деменция, гиперкинезы и псевдобульбарный синдром - лишь в поздних стадиях заболевания.

Течение РС индивидуально: у каждого пациента обычно имеется свой «клинический паттерн». Поэтому прогноз затруднителен.

ü Волнообразное течение сейчас реже, чем раньше.

ü В большинстве случаев течение РС становится вторично-прогрессирующим с обострениями или без них.

ПРОГНОЗ

В целом, ч/з 20 лет заболевания почти все пациенты имеют ту или иную группу инвалидности.

Продолжительность РС колеблется от 3 мес. (злокачественный вариант – болезнь Марбурга) до 40–50 лет (доброкачественное течение).

При постепенно нарастающей инвалидизации пациенты теряют способность к самостоятельному передвижению

Летальность:

ü От пневмонии или уросепсиса;

ü Крайне редко, в острых случаях – от поражения дыхательного или сосудодвигательного центра демиелинизирующим процессом.

68. Рассеянный склероз. Диагностика, тактика ведения пациента (догоспитальный, госпитальный, амбулаторный этапы), профилактика, прогноз.

Рассеянный склероз – хроническое, прогрессирующее, аутоиммунное, демиелинизирующее (воспалительное) заболевание головного и спинного мозга, характеризующееся множественными очагами в ЦНС, полиэтиологическое, развивающееся при участии эндогенных факторов (в первую очередь – генетических) и экзогенных факторов – триггеров, включая инфекции.

· Характеристика:

1) Длительный латентный период (до 15-20 лет)

2) Только прогрессирующее течение, заканчивается тяжелыми расстройствами (смертью)

3) Поражение одних и тех же органов и систем (исключительно ЦНС)

4) Поражения одного и того же вида

Механизмы вирус-индуцированной демиелинизации при РС:

· Прямая инфекция и апоптоз олигодендроглии

· Клеточно-опосредованная цитотоксичность с лизисом инфицированной олигодендроглии

· Иммунный ответ на вирусы с сопутствующей демиелинизацией

· Молекулярная мимикрия с перекрестной реактивностью иммунного ответа на белки миелина, которые гомологичны нуклеотидным последовательностям самого вируса (Ат реагируют с миелином, вызывая активацию Т-клеток)

· Стимуляция аутореактивных Т-клеток вирусными суперантигенами (вирус-ассоциированные белки)

· Активация миелин-специфических Т-клеток с высвобождением сначала провоспалительных, затем противовоспалительных цитокинов.

При РС увеличивается число дендритных (антиген-представляющих) клеток, нагруженных антигенами, которые активируют Т-аутореактивные клетки, превращаясь при этом в аутоагрессивные.

Мишенью является олигодендроцит, который контролирует работу миелина. Он повреждается, происходит деструкция миелина, оголяется аксон, нарушается проведение нервного импульса → гибель клетки.

Показатели, подтверждающие наличие иммуннопатологического процесса в организме:

· Увеличение иммуноглобулина, в том числе олигоклонального IgG в крови и ЦСЖ

· Увеличение титра противомозговых Ат

· Наличие ЦИК – процесс антителообразования (неспецифический показатель)

· Изменение активности протеолитических ферментов ЛАП (лейцинаминопептидаза)

· Повышение свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа и лямбда (показатель интратектальной продукции)

Клиника:

КИС (клинический изолированный синдром) – появляется симптоматика в виде отдельного клинического эпизода: ретробульбарный неврит, невралгия тройничного нерва, поперечный миелит, нарушения чувствительности и др.

РИС (радиологически изолированный синдром) – клинических проявлений нет, но имеются радиологические признаки в виде очагов демиелинизации при нейровизуализационном исследовании.

В постановке диагноза РС имеет значение наличие атак и очагов:

· 2 и более атаки, 2 атаки и 1 очаг

· 1 атака и более 2 очагов

· МРТ критерии в режиме Т2 – наличие гиперинтенсивных очагов перивентрикулярно

· МРТ в режиме Т1 – «черные дыры» - очаги пониженной плотности, отражают потерю аксонов

Цель патогенетической терапии – остановить воспалительный процесс в ЦНС → предотвратить нейродегенерацию

Лечение РС:

1. Лечение обострений

2. Предупреждение и снижение частоты обострений, продлить период ремиссии

3. Симптоматическая терапия в период обострения и ремиссии

Патогенетическая терапия:

· Коррекция иммунного ответа

· Стимуляция восстановления разрушенного миелина (кортикостероиды, сорбционная детоксикация: гемодиализ, плазмаферез, гемосорбция, плазмосорбция, энтеросорбция)

Стандарты лечения:

1) Противовоспалительная терапия

2) Иммуномодулирующая терапия

3) Иммуносупрессивная терапия

4) Симптоматическая терапия

5) Нейропротективная терапия

6) Репаративная терапия

Лечение обострений:

· Метилпреднизолон пульс-терапия (снижение проницаемости ГЭБ, стабилизация клеточных мембран, уменьшение активации аутоагрессивных Т-лимфоцитов)

· Иммуноглобулины в/в

· Трансплантация стволовых клеток

Профилактика включает 2 типа мероприятий:

· Первичные: ЗОЖ, умеренность в нагрузках и отдыхе, отказ от курения и алкоголя.

· Вторичные: превентивная терапия заключается в приеме иммуномодуляторов – данные вещества предупреждают развитие заболевания.

Прогноз:

Почти в 25 % случаев болезнь развивается в доброкачественной форме. При своевременно начатом квалифицированном лечении люди длительное время сохраняют свою работоспособность и способны себя обслуживать. Только 10 % пациентов через пять лет после постановки диагноза становятся инвалидами.

Длительные стадии ремиссии позволяют вести нормальный образ жизни, учиться и работать. Хорошие прогнозы и у пациентов, у которых первым симптомом было нарушение зрения. В таком случае есть высокая вероятность легкого протекания заболевания.

69. Эпилепсия. Классификация. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение.

Эпилепсия ‐ хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными (12 и более) эпилептическими припадками, а также рядом других клинических и параклинических проявлений.

Классификация в след вопросе.

Этиопатогенез.

1)развивается на основе генетической предрасположенности;

2)необходимо воздействие экзогенных факторов, определяющих переход в клиническую форму:

• Психоэмоциональные переживания;

• Алкоголь и психотропные препараты;

• Депривация сна;

Патогенез - Эпилептический припадок развивается спонтанно в результате увелечения активности нескольких тысяч нейронов эпилептического очага (небольшой участок мозговой ткани с патологически измененными мембранами), имеющих повышенную проницаемость для Na+ и Ca++ и способных к спонтанной деполяризации под влиянием повышенной концентрации возбуждающих нейромедиаторов (глутамат, аспартат) и/или пониженной концентрации тормозных нейромедиаторов (ГАМК). Возникает нестабильность мембранных потенциалов, спонтанные потенциалы перерастают в гиперсинхронный импульс, который возбуждает нейроны здоровых участков мозга – развивается Э припадок – внезапное появление клинических симптомов заболевания.

В клинической картине эпилепсии выделяют три периода:

1) иктальный (период приступа)

2) постиктальный (постприступный): возможно полное отсутствие неврологической симптоматики (кроме симптомов заболевания, обусловливающего эпилепсию)

3) интериктальный

К наиболее частым симптомам эпилепсии относятся:

• тошнота, слабость, головокружение,

• ощущение сдавления в области горла,

• чувство онемения языка и губ, боли в груди,

• сонливость, звон и/или шум в ушах, обонятельные пароксизмы,

Приступ начинается, как правило, внезапно. После нескольких секунд, которые длится аура (у каждого пациента течение ауры уникально), пациент теряет сознание и падает. Падение сопровождается своеобразным криком, который обусловлен спазмом голосовой щели и судорожным сокращением мышц грудной клетки.

После этого – судороги: А) тоническая фаза - туловище и конечности вытягиваются в состоянии сильнейшего напряжения, голова запрокидывается и/или поворачивается в сторону, контралатеральную очагу поражения, дыхание задерживается, набухают вены на шее, лицо становится бледным с медленно нарастающим цианозом, челюсти плотно сжаты. От 15 до 20 с

Б) клоническая фаза - Клоническая фаза продолжается от 2 до 3 минут. Частота судорог постепенно снижается, после чего наступает полное мышечное расслабление, когда пациент не реагирует на раздражители, зрачки расширены, реакция их на свет отсутствует, защитные и сухожильные рефлексы не вызываются.

Диагностирование эпилепсии должно основываться:

• на данных анамнеза,

• физикальном обследовании пациента,

• данных ЭЭГ – основной метод. Чаще других наблюдаются такие варианты эпилептической активности, как острые волны, спайки (пики), комплексы «пик — медленная волна», «острая волна — медленная волна». В сочетании с функциональными пробами (фотостимуляция, гипервентиляция) изменения выявляют в большинстве случаев. Отсутствие эпилептической активности на ЭЭГ (с применением функциональных проб или без них) не исключает наличие эпилепсии. В таких случаях проводят повторное обследование

• нейровизуализации (МРТ и КТ головного мозга). МРТ позволяет выявить заболевания, повлиявшие на провоцированный характер приступов (аневризма, опухоль) либо этиологические факторы эпилепсии (мезиальный темпоральный склероз).

+лабораторные методы диагностики (КАК, БАК, ОАМ, ЦСЖ, определение уровня АТ к рецепторам глутамата non‐ NMDA типа; определение уровня ГАМК в ЦСЖ)

Необходимо дифференцировать с другими пароксизмальными состояниями неэпилептической природы (психогенные приступы, вегетативные кризы, синкопальные состояния).

Лечение. Принципы антиэпилептической терапии:

• раннее назначение антиэпилептических препаратов (АЭП) – 2--‐й пароксизм;

• монотерапия, при отсутствии эффекта – политерапия;

• выбор АЭП в соответствии с типом эпилептического припадка; назначение АЭП в адекватных дозах, обеспечивающих терапевтический эффект;

• длительный бесперерывный прием препаратов;

• недопустимость одномоментной отмены или замены АЭП; постепенная (несколько месяцев) отмена АЭП при достижении стойкой ремиссии (в течение 5--‐7 лет);

Тип припадка	Препарат выбора
1. Парциальные (простые, сенсорные, с нарушением психических функций, комплексные с вторичной генерализацией)	1. Карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, левитирацетам, вальпроаты, ламотриджин
2. Абсансы	2. Вальпроаты, ламотриджин, топирамат, этосуксимид
3. Тонико-клонические, тонические, клонические	3. Вальпроаты, карбамазепин, топирамат, ламотриджин, окскарбазепин, левитирацетам
4. Миоклонические	4.Вальпроаты, левитирацетам, топирамат, клоназепам
5. Атонические	5.Вальпроаты, топирамат, ламотриджин, клоназепам
6. Вегетативно-висцеральные	6.Клоназепам, карбамазепин, Вальпроаты, топирамат,

70. Эпилепсия. Классификация. Первая помощь и лечение при эпилептическом припадке. Эпилептический статус. Эпилепсия - хроническое, полиэтиологическое заболевание головного мозга, характеризующееся наличием эпилептического очага, повторными припадками, возникающими в результате гиперсинхронизации нейронов, с различными клиническими проявлениеми и течением (ВОЗ, 1975)

Эпилепсия - это хроническое заболевание головного мозга различной этиологии, проявляющееся повторными непровоцированными эпилептическими припадками и сопровождающееся другими клиническими и параклиническими проявлениями (двигательными, чувствительными, вегетативными, мыслительными или психическими), возникающими вследствие чрезмерных нейронных разрядов.

Классификация эпилептических синдромов.